涂厲標(biāo) 計(jì)建軍 王長(zhǎng)江 陳俊國(guó) 趙利平 費(fèi)愛(ài)麗

免疫球蛋白靜脈注射輔助治療新生兒膿毒癥的臨床療效

涂厲標(biāo) 計(jì)建軍 王長(zhǎng)江 陳俊國(guó) 趙利平 費(fèi)愛(ài)麗

目的觀察靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）輔助治療新生兒膿毒癥的臨床療效，同時(shí)探討IVIG是否能縮短抗菌藥物使用療程、強(qiáng)度及患者住院天數(shù)。方法選擇2014年11月至2015年11月收治的100例新生兒膿毒癥患兒，按照隨機(jī)數(shù)表平均分為IVIG治療組和對(duì)照組。IVIG治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上配合IVIG進(jìn)行治療，對(duì)照組采用常規(guī)方法治療，比較兩組患兒的臨床療效。結(jié)果IVIG治療組患兒的平均住院天數(shù)為（7.17±3.87）d，抗菌藥物的使用療程為（6.18±3.02）d，均較對(duì)照組短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療效果方面，IVIG治療組患兒治愈32例（64.0%），好轉(zhuǎn)18例（36.0%），而對(duì)照組治愈以及好轉(zhuǎn)例數(shù)相當(dāng)（P＞0.05），且治愈例數(shù)較IVIG治療組少。結(jié)論IVIG輔助治療新生兒膿毒癥能夠縮短患者住院時(shí)間，縮短抗菌藥物使用療程，并且能產(chǎn)生良好的臨床療效。

靜脈注射人免疫球蛋白 新生兒膿毒癥 抗菌藥物 臨床療效

新生兒膿毒癥是指新生兒期發(fā)生的、各種病原菌感染導(dǎo)致的、伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）表現(xiàn)的臨床綜合征，其中，細(xì)菌或真菌血行感染導(dǎo)致的新生兒膿毒癥稱為新生兒敗血癥。感染是威脅新生兒生命的主要原因之一，除了接受抗菌藥物的治療外，新生兒膿毒癥仍需接受有效的輔助治療。新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）體內(nèi)由母體轉(zhuǎn)運(yùn)的免疫球蛋白（IgG）較少，所以需要通過(guò)補(bǔ)充外源性的IgG來(lái)提高患兒的抗感染能力，因此靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）輔助治療新生兒膿毒癥被臨床普遍釆用。IVIG治療新生兒膿毒癥的有效性尚存爭(zhēng)議，其確切效果仍未被驗(yàn)證。近年來(lái)，本院兒科為提高新生兒膿毒癥治療水平，對(duì)收治的患兒進(jìn)行了分組研究，評(píng)價(jià)分析了IVIG輔助治療新生兒膿毒癥的臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年11月至2015年11月在本院兒科住院的新生兒膿毒癥患兒100例，年齡均為出生后1～28d，新生兒膿毒癥診斷依據(jù)參照 2002年國(guó)際小兒膿毒癥聯(lián)席會(huì)議關(guān)于膿毒癥診斷的新標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者經(jīng)血培養(yǎng)結(jié)果呈陽(yáng)性。（2）患者X射線影像學(xué)檢查顯示有感染表現(xiàn)。（3）患者無(wú)自身免疫性疾病。（4）患者無(wú)惡性腫瘤疾病。（5）患者及其家屬對(duì)本次研究知情并簽署知情同意書(shū)。所有符合以上標(biāo)準(zhǔn)的患者，按照隨機(jī)數(shù)表分為兩組。對(duì)照組（50例）中男30例，女20例，平均年齡（16.26±9.53）d；IVIG治療組（50例）中男31例，女19例，平均年齡（16.77±8.71）d。所有患者主要臨床表現(xiàn)為少哭、少吃、少動(dòng)、發(fā)熱或不哭、不動(dòng)、不吃、體溫不升或體重不增等感染中毒癥狀。兩組資料在年齡、性別等方面無(wú)顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 采用SNAP和新生兒危重病例評(píng)分法對(duì)新生兒的疾病嚴(yán)重性及治療效果進(jìn)行評(píng)判。兩組患者治療期間均使用有效抗生素進(jìn)行抗感染處理，同時(shí)給予保暖、供氧、保持水電解質(zhì)平衡，保證足夠水分和熱卡等綜合治療。IVIG治療組應(yīng)用抗生素同時(shí)加用免疫球蛋白靜脈注射，靜脈滴注或以5%葡萄糖溶液稀釋1～2倍作靜脈滴注，開(kāi)始滴注速度為1.0ml/min（約20滴/min），持續(xù)15min后無(wú)不良反應(yīng)逐漸加快速度，最快滴注速度≤3.0ml/min（約60滴/min）。對(duì)照組使用抗生素及其它輔助治療。兩組患兒在治療前后詳細(xì)記錄癥狀、體征，化驗(yàn)血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等，進(jìn)行血和（或）分泌物培養(yǎng)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 血清測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)：以患兒住院天數(shù)和臨床治愈率為主要觀察指標(biāo)，檢測(cè)治療前后患兒各項(xiàng)指標(biāo)，包括血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）（109/L），正常值4.0～10.0×109/L；血紅蛋白濃度（HGB）（g/L），正常值170～200g/L；血小板計(jì)數(shù)（PLT）（109/L），正常值100～300×109/L。降鈣素原（PCT）：采用免疫發(fā)光測(cè)定法進(jìn)行測(cè)量，正常值＜0.5ug/L。C反應(yīng)蛋白（CRP）：10～50mg/L為輕度炎癥；51～100mg/L為較嚴(yán)重炎癥；＞100mg/L為嚴(yán)重炎癥。療效評(píng)價(jià)：結(jié)合上述指標(biāo)以及抗菌藥物使用療程及特殊抗菌藥物使用率等綜合評(píng)價(jià)IVIG輔助治療新生兒膿毒癥的臨床療效。對(duì)治療后患者治療效果進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，分別為“治愈”、“ 好轉(zhuǎn)”、“未愈”，統(tǒng)計(jì)數(shù)量并計(jì)算所占比例。SNAP具體評(píng)分項(xiàng)目及分值：0分為正常，1分表示生理狀態(tài)異常應(yīng)引起足夠的重視，3分表示生理狀態(tài)異常應(yīng)進(jìn)行治療，5分表示生理狀態(tài)異常已經(jīng)威脅到生命，總分值＞10分或單一的生理狀態(tài)達(dá)到5分均表示極危重。新生兒危重病例評(píng)分：＞90分為非危重，0～90分為危重，＜70分為極危重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前評(píng)分情況 見(jiàn)表1、2。

表1 SNAP評(píng)分方法評(píng)測(cè)兩組患兒危重程度（n）

表2 新生兒危重病例評(píng)分法評(píng)測(cè)兩組患兒危重程度（n）

2.2 兩組患兒細(xì)菌檢出率 血培養(yǎng)和分泌物培養(yǎng)共檢出細(xì)菌29例，檢出率為29%，其中IVIG治療組陽(yáng)性率為38%（19例），對(duì)照組陽(yáng)性率為20%（10例）。

2.3 兩組患兒臨床血液指標(biāo)觀察 見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后臨床療效參數(shù)測(cè)定結(jié)果（±s）

表3 兩組患兒治療前后臨床療效參數(shù)測(cè)定結(jié)果（±s）

炎癥指標(biāo)對(duì)照組IVIG治療組治療前治療后治療前治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)(109/L)12.63±5.8411.12±4.7212.87±8.1010.99±4.45淋巴細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)(LY)(109/L)4.78±1.744.00±2.105.20±2.183.49±3.66中性粒絕對(duì)值計(jì)數(shù)(NE)(109/L)7.35±5.175.02±3.527.57±6.644.28±3.37 CRP(mg/L)15.43±14.024.03±7.4517.12±16.423.03±4.85 PCT(ng/ml)3.05±5.710.25±0.476.04±9.050.24±0.22

2.4 兩組患兒治療前后體內(nèi)球蛋白和總蛋白含量的比較 見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后血清蛋白測(cè)定結(jié)果（±s）

表4 兩組患兒治療前后血清蛋白測(cè)定結(jié)果（±s）

注：與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.01

血清蛋白對(duì)照組IVIG治療組治療前治療后治療前治療后球蛋白（g/L）18.14±3.6817.41±3.9719.44±3.6522.24±5.12 *總蛋白（g/L）54.36±6.1949.24±5.4453.54±5.4953.30±6.06*

2.5 兩組患兒平均住院時(shí)間和治愈率的比較 見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒平均住院時(shí)間和治愈率的比較[n（%）]

2.6 兩組抗菌藥物平均使用療程及特殊使用級(jí)抗菌藥物使用率情況 見(jiàn)表6。

表6 兩組治療方法抗菌藥物使用情況

3 討論

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其過(guò)程是由大量的細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、炎性細(xì)胞相互作用，共同介導(dǎo)細(xì)胞、組織和器官的損傷而出現(xiàn)功能失常，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控和免疫紊亂。患者存在有免疫功能紊亂，研究發(fā)現(xiàn)[1]膿毒癥存在原發(fā)性低免疫反應(yīng)，其主要表現(xiàn)在免疫細(xì)胞凋亡和免疫球蛋白降低。由此引起迅速的難以控制的繼發(fā)性感染，這是引起膿毒癥患者死亡的原因之一。IVIG是從大量健康人群混合血漿中分離得到的濃縮免疫球蛋白（主要成分為IgG）制劑，用于治療原發(fā)性免疫球蛋白缺陷癥、繼發(fā)性免疫球蛋白缺陷病以及自身免疫性疾病[2]。IVIG防治感染的機(jī)制：（l）含有天然保護(hù)性抗體，通過(guò)調(diào)理抗體抵抗侵入新生兒的病原體，提高中性粒細(xì)胞吞噬和殺菌能力。（2）中和毒性作用，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞免疫功能，提高B淋巴細(xì)胞功能。（3）提高血清、呼吸道IgG水平，對(duì)抗細(xì)菌的粘附性，有助于消除細(xì)菌。（4）對(duì)病毒和細(xì)菌感染引起的免疫缺陷狀態(tài)有調(diào)節(jié)作用。（5）激活補(bǔ)體系統(tǒng)的活性。PCT水平反映了新生兒膿毒癥的嚴(yán)重程度，當(dāng)新生兒患上膿毒血癥或被細(xì)菌感染時(shí)，血清 PCT水平會(huì)升高，且不受免疫抑制狀態(tài)的影響，而且隨著感染程度的加重PCT水平也會(huì)不斷升高，兩者呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。有研究[3]結(jié)果也表明，PCT的水平可以在一定程度上預(yù)測(cè)患兒的預(yù)后情況。PCT水平越高，預(yù)后越差。CRP是一種急性時(shí)相蛋白，正常時(shí)處于較低水平，應(yīng)激或感染時(shí)，CRP水平會(huì)立即升高。反應(yīng)比體溫和外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)更靈敏。感染被控制后，CRP水平也會(huì)迅速恢復(fù)正常。本資料中兩組患兒血常規(guī)、PCT、CRP等指標(biāo)經(jīng)治療后大部分恢復(fù)正常，IVIG組恢復(fù)正常的程度大于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

Nimmerjahn F等[4]的研究結(jié)果顯示，SNAP和新生兒危重病例評(píng)分這兩種評(píng)分方法估計(jì)各器官系統(tǒng)疾病中危重和極危重患兒的比例差異不明顯。本資料中采用這兩種方法對(duì)新生兒的疾病嚴(yán)重性進(jìn)行判斷，結(jié)果兩種評(píng)分方法均顯示治療前兩組患兒病情的危重情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

有研究[5]提示低蛋白血癥與病情嚴(yán)重程度及患兒的預(yù)后呈一定相關(guān)性，血清蛋白水平越低，病情越重，預(yù)后越差。因此，在危重新生兒的治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)其血清蛋白的水平較有臨床價(jià)值。本資料結(jié)果中，IVIG組經(jīng)治療后總蛋白和球蛋白值有所上升較對(duì)照組優(yōu)勢(shì)明顯。另外，碳青霉烯類抗菌藥物和萬(wàn)古霉素的使用率方面，IVIG治療組均少于對(duì)照組，在抗生素的使用療程及使用強(qiáng)度方面IVIG組也明顯少于常規(guī)組。其可能的機(jī)制為IVIG制劑含有廣譜抗病毒、細(xì)菌或其他病原體的IgG抗體，具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用，增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力和免疫調(diào)節(jié)能力。本資料結(jié)果證明，靜脈注射IVIG在膿毒癥的臨床療效方面有一定的輔助作用，并且減少了患兒的住院天數(shù)，減弱了抗菌藥物使用的療程及強(qiáng)度。關(guān)于其確切的療效還需要大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診學(xué)分會(huì)兒科學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)急診學(xué)新生兒學(xué)組．新生兒危重病例評(píng)分法(草案)．中華兒科雜志,2001,39:42-43．

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[3] 張賀,韓子明．大劑量丙種球蛋白對(duì)膿毒癥患兒及免疫功能的影響及臨床療效探討．醫(yī)學(xué)信息內(nèi)外科版,2009,6(22):6．

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[5] 保勇,史夢(mèng),喻華,等．檢測(cè)血清降鈣素原對(duì)感染性疾病及膿毒癥的診斷價(jià)值．實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2012,9(1):94-96．

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of intravenous immunoglobulin human adjuvant treatment of neonatal sepsis，and to investigate whether IVIG can shorten the course of antimicrobial drug use，strength and hospital stay or not.Methods100 children with neonatal sepsis who were treated in our hospital from November 2014 to 2015 November were chosen. According to the random number table，the patients were divided into IVIG treatment group and control group，IVIG treatment group of 50 cases which was on the basis of routine treatment with human immunoglobulin and control group of 50 cases which was treated by conventional methods. Then compare clinical efficacy of the two groups of children.ResultsThe average length of stay in the IVIG treatment group was （7.17±3.87）d，and the course of use of antibacterial drugs（6.18±3.02）days was shorter than that of the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.01）. The treatment effect，IVIG treatment group，32 cases were cured（64%），improved in 18 cases（36%）healed，no children，the effect of treatment was mainly concentrated in the cure，and the control group cure and improvement in a considerable number of cases（P＞0.05），and the number of cured cases less than that of the IVIG group.ConclusionIVIG's adjuvant therapy for neonatal sepsis can shorten the hospitalization time，shorten the course of antimicrobial drug use and strength，and produce good clinical effect.

IVIG Neonatal sepsis Antibacterial drugs Clinical effect

浙江省藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專項(xiàng)（2014ZYY30）

314000 嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科