張航 虞敏 冀濤 袁忠祥★

·診治分析·

NSAIDs對(duì)預(yù)防CABG術(shù)后心房顫動(dòng)療效及主要不良事件的Meta分析

張航 虞敏 冀濤 袁忠祥★

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)圍手術(shù)期使用非甾體類(lèi)抗炎藥對(duì)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）術(shù)后心房顫動(dòng)的預(yù)防作用及其他主要不良事件發(fā)生率。方法檢索The Cochrane Library、Medline、EMbase、CBM、CNKI、VIP、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集非甾體類(lèi)抗炎藥治療對(duì)CABG術(shù)后房顫作用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)間截止至2017年4月。由2名研究人員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立的篩選文獻(xiàn)、提取資料并對(duì)納入試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入文獻(xiàn)6篇，2468例患者。Meta分析結(jié)果顯示：圍術(shù)期，非甾體抗炎藥組術(shù)后房顫發(fā)生率14.9%，對(duì)照組術(shù)后房顫發(fā)生率28.6%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。對(duì)納入研究術(shù)后主要不良事件發(fā)生情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：兩組心肌梗死、腦卒中、消化道出血和腎功能不全發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論圍手術(shù)期應(yīng)用NSAIDs能降低CABG術(shù)后AF的發(fā)生率，不增加術(shù)后主要不良事件發(fā)生率。

非甾體抗炎藥 冠狀動(dòng)脈血管移植術(shù) 心房顫動(dòng) Meta分析

心房顫動(dòng)（AF）是冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）后的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生率約30%[1]。術(shù)后新發(fā)房顫可嚴(yán)重影響患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，導(dǎo)致心排量降低，增加心肌梗死、腦卒中等心血管不良事件的發(fā)生及病死率，延長(zhǎng)住院時(shí)間，影響預(yù)后。CABG術(shù)后AF的發(fā)病機(jī)制不明確，相關(guān)研究認(rèn)為其發(fā)生可能與心臟術(shù)后全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激有關(guān)[2]，且抗炎藥可預(yù)防心臟術(shù)后AF發(fā)生。非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過(guò)抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶活性，減少前列腺素的合成，減少緩激肽的形成等發(fā)揮抗炎作用。但對(duì)于NSAIDs預(yù)防CABG術(shù)后AF療效仍存在爭(zhēng)議，且國(guó)內(nèi)尚無(wú)大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），亦無(wú)圍手術(shù)期應(yīng)用NSAIDs是否會(huì)增加住院期間其他不良事件的研究。因此，本文采用Meta分析方法，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，以確定NSAIDs治療對(duì)CABG術(shù)后房顫的預(yù)防作用及藥物安全性，為臨床醫(yī)師提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 臨床資料

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括The Cochrane Library、Medline、EMbase，中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限從建庫(kù)至2017年4月。文種限制為英文和中文。英文檢索詞：non-steroidal anti-inflammatory drugs，coronary artery bypass graft/cardiac surgery，atrial fibrillation，中文檢索詞：非甾體抗炎藥，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)/心臟外科手術(shù)，心房顫動(dòng)，分別進(jìn)行主題詞和關(guān)鍵詞檢索，并輔以追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床RCT。（2）研究對(duì)象：圍術(shù)期使用NSAIDs預(yù)防CABG術(shù)后AF患者，既往無(wú)房顫史或長(zhǎng)期服用NSAIDs史。（3）干預(yù)措施：常規(guī)治療外，試驗(yàn)組術(shù)后給予NSAIDs，對(duì)照組給予安慰劑。（4）結(jié)局指標(biāo)：住院觀察期內(nèi)，比較NSAIDs治療組與安慰劑治療組術(shù)后房顫的發(fā)生率及住院期間心肌梗死、腦卒中、出血、腎功能不全等不良事件發(fā)生情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未設(shè)對(duì)照組的研究。（2）重復(fù)報(bào)道試驗(yàn)或非原始文獻(xiàn)。（3）設(shè)計(jì)不合理的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取 所有引用文獻(xiàn)均由兩位評(píng)價(jià)者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如遇分歧，通過(guò)討論解決或征求第三名研究者的意見(jiàn)協(xié)商后解決。資料提取內(nèi)容包括：（1）一般資料：包括題名、作者署名、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)來(lái)源等。（2）研究特征：研究對(duì)象、基線資料、干預(yù)措施、NSAIDs類(lèi)型、治療時(shí)間、手術(shù)類(lèi)型等。（3）結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后發(fā)生房顫例數(shù)及術(shù)后心肌梗死、腦卒中、消化道出血和腎功能不全發(fā)生情況。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane Handbook 5.1[3]的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：（1）隨機(jī)分配方法，分配方法是否正確。（2）是否進(jìn)行分配隱藏。（3）是否采用盲法。（4）是否有數(shù)據(jù)缺失，對(duì)失訪/退出者的描述。（5）是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果。（6）是否存在其他偏倚來(lái)源；完全滿(mǎn)足以上6條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，則該文獻(xiàn)等級(jí)為A；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿(mǎn)足或不清楚，則該研究存在中等度偏倚的可能性，則該文獻(xiàn)等級(jí)為B；如果其中一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿(mǎn)足，則該研究存在高度偏倚的可能性，則該文獻(xiàn)等級(jí)為C。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件。二分類(lèi)變量采用比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）。首先通過(guò)χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1）。I2≤25%表明異質(zhì)性較小，25%＜I2≤50% 為中等程度異質(zhì)性，I2＞50%表明研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。進(jìn)行Meta分析時(shí)，如I2≤50%時(shí)，認(rèn)為多個(gè)同類(lèi)研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)I2＞50%時(shí)，應(yīng)分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，可進(jìn)行亞組分析或Meta回歸，如經(jīng)處理仍有異質(zhì)性或未找到原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)121篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)閱讀篩選，排除重復(fù)文獻(xiàn)，最終納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究[4-9]（全為英文），共2468例患者。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的6項(xiàng)研究的發(fā)表時(shí)間為2003～2011年入選病例術(shù)前無(wú)持續(xù)性房顫病史及長(zhǎng)期服用NSAIDs治療史，手術(shù)方式為on/off-pump CABG術(shù)。其中一個(gè)試驗(yàn)未進(jìn)行術(shù)后AF研究[9]，將其納入術(shù)后其他不良事件分析，其余五個(gè)試驗(yàn)均評(píng)價(jià)了圍手術(shù)期應(yīng)用NSAIDs對(duì)預(yù)防CABG術(shù)后AF的影響。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2 結(jié)果

本次研究，共納入6個(gè)試驗(yàn)，其中5個(gè)試驗(yàn)評(píng)價(jià)了圍術(shù)期NSAIDs應(yīng)用預(yù)防CABG術(shù)后AF發(fā)生情況，納入研究評(píng)價(jià)了其他住院期間主要不良事件，分別為心肌梗死（5個(gè)）、腦卒中（4個(gè)）、消化道出血（4個(gè)）和腎功能不全（5個(gè)）。Meta分析森林圖示，各研究結(jié)果為無(wú)異質(zhì)性或異質(zhì)性可接受（I2=0或I2≤50%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示：NSAIDs治療組術(shù)后AF發(fā)生率低于對(duì)照組（14.9%vs28.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.53，95%CI 0.40～0.72，P＜0.0001），而術(shù)后兩組心肌梗死（2.0%vs1.3%，OR=1.92，95%CI 0.94～3.91，P=0.07）、腦卒中（2.3%vs2.0%，OR=1.28，95%CI 0.53～3.09，P=0.58）、消化道出血（0.8%vs0.3%，OR=2.25，95%CI 0.64～7.91，P=0.21）和腎功能不全（2.3%vs1.6%，OR=1.49，95%CI 0.77～2.91，P=0.24）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

3 討論

冠狀動(dòng)脈血管旁路移植術(shù)被認(rèn)為是治療冠狀動(dòng)脈多支病變的有效手段，不論是在體外循環(huán)或是不停搏情況下的CABG術(shù)都會(huì)造成心肌缺血和再灌注損傷，影響心肌電生理。心房顫動(dòng)為CABG術(shù)后早期最常見(jiàn)的并發(fā)癥，多發(fā)生于術(shù)后2～3d。房顫患者術(shù)后血清炎癥因子（C反應(yīng)蛋白、白三烯、IL等）明顯升高，故炎癥被認(rèn)為是引起心臟外科術(shù)后房顫的重要因素之一，抗炎藥通過(guò)降低術(shù)后的炎癥因子、控制炎癥反應(yīng)以減少房顫的發(fā)生。非甾體類(lèi)抗炎藥是一類(lèi)不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，其通過(guò)抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）的活性減少體內(nèi)前列腺素合成，減輕炎癥反應(yīng)；通過(guò)抑制磷酸二酯酶活性，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制炎癥反應(yīng)。本次Meta分析納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行術(shù)后AF及圍術(shù)期其他并發(fā)癥的研究，發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期使用NSAIDs可以降低CABG術(shù)后患者的AF發(fā)生率，并且不增加住院期間心肌梗死、腦卒中、消化道出血、腎功能不全等主要不良事件的發(fā)生率。

對(duì)于CABG術(shù)后AF的藥物干預(yù)研究較多，胺碘酮會(huì)引起低血壓、心動(dòng)過(guò)緩等并發(fā)癥，影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[10]，β受體阻滯劑雖安全有效，但不建議術(shù)前停用，低鎂血癥雖可增加術(shù)后房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但CABG術(shù)后患者出現(xiàn)低鎂并不常見(jiàn)，血液鎂離子水平與房顫發(fā)生機(jī)制還需進(jìn)一步研究，他汀類(lèi)藥物曾被多數(shù)學(xué)者研究，不少研究結(jié)果肯定了其作用，而最新的一項(xiàng)研究表明圍手術(shù)期使用他汀類(lèi)藥物不能降低術(shù)后的AF發(fā)生率，反而會(huì)增加腎功能不全的發(fā)生率[11]。因此，臨床上始終在尋找一種安全有效的藥物。NSAIDs降低術(shù)后AF發(fā)生的機(jī)制可能在于：（1）抑制術(shù)后炎癥因子，減輕心房心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激，減少房顫發(fā)生。（2）NSAIDs具有鎮(zhèn)痛作用，可減少手術(shù)嗎啡的使用，降低交感神經(jīng)興奮性。目前，國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于NSAIDs預(yù)防心臟外科術(shù)后房顫方面的研究，國(guó)外所報(bào)道的文獻(xiàn)也甚少，NSAIDs在預(yù)防心臟手術(shù)術(shù)后房顫方面無(wú)指南推薦及證據(jù)分級(jí)，后期可開(kāi)展更多此類(lèi)藥物的 RCT研究。

本研究納入6個(gè)試驗(yàn)，其中5個(gè)試驗(yàn)評(píng)價(jià)了NSAIDs對(duì)房顫的預(yù)防作用，所納入研究無(wú)異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，NSAIDs治療各組房顫發(fā)生率低，總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因NSAIDs對(duì)COX-2的抑制作用，有可能增加心腦血管不良事件發(fā)生率，如心肌梗死、腦血管意外，而同時(shí)也抑制COX-1以減少胃腸道、腎臟部位生理性前列腺素的產(chǎn)生，而對(duì)相應(yīng)器官產(chǎn)生毒副作用。故本次Meta分析同時(shí)還研究了住院期間主要不良事件的發(fā)生情況，包括心肌梗死、腦卒中、消化道出血和腎功能不全，以評(píng)價(jià)藥物的安全性。Horbach等[4]研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在接受萘普生 275mg/（次·12h）的情況下，相比對(duì)照組腎功能不全的發(fā)生機(jī)率更大（P=0.06），不建議使用萘普生預(yù)防CABG術(shù)后AF。而腎功能不全組中，其他試驗(yàn)均未顯示應(yīng)用NSAIDs更易引起腎損害，作者推測(cè)，這可能與NSAIDs藥物種類(lèi)、用藥劑量、給藥頻率和用藥時(shí)間有關(guān)。Meta分析森林圖示，在心肌梗死指標(biāo)上，研究總體水平顯示，圍術(shù)期應(yīng)用NSAIDs心肌梗死發(fā)病率有所提升（P=0.07），差異雖不明顯，但應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視，后期進(jìn)行更多相關(guān)研究。雖然某些高度COX-2抑制劑對(duì)人體血管損害在一些雙盲試驗(yàn)中已被證實(shí)[12-13]，但本次研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期應(yīng)用NSAIDs并不會(huì)顯著增加心腦血管事件、胃腸道及腎臟損害發(fā)生率（P均＞0.05），作者推測(cè)這些嚴(yán)重不良反應(yīng)可能較易發(fā)生在長(zhǎng)期使用NSAIDs的患者中，并且和給藥的途徑、劑量及患者的基礎(chǔ)疾病有關(guān)。本次研究的局限性：（1）納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，難以避免發(fā)表偏倚。（2）部分RCT對(duì)隨機(jī)分組方法、盲法、分配隱藏方案未說(shuō)明，可能存在選擇性和測(cè)量偏倚，影響文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)。（3）NSAIDs的類(lèi)型、劑量、時(shí)間不盡相同，可能影響試驗(yàn)結(jié)果。（4）受文獻(xiàn)數(shù)量及文獻(xiàn)觀察指標(biāo)影響，除上述指標(biāo)外，本資料未進(jìn)行術(shù)后其他并發(fā)癥研究。

綜上所述，圍手術(shù)期應(yīng)用NSAIDs可降低CABG術(shù)后AF的發(fā)生率，且不增加住院期間主要不良事件發(fā)生。而這一結(jié)論仍需更多數(shù)據(jù)分析加以論證，臨床醫(yī)師在今后有必要不斷收集臨床資料，開(kāi)展更多、規(guī)模更大的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的高質(zhì)量研究，密切設(shè)計(jì)并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以期得到更加可信的結(jié)論。

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ObjectiveTo evaluate the efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs）on the prevention of atrial fibrillation（AF）and other complications after coronary artery bypass grafting surgery（CABG）.MethodsThe databases of the Cochrane Library，Medline，EMbase，CBM，CNKI，VIP and WanFang were retrieved for collecting the literature of randomized controlled trials（RCT）on NSAIDs preventing atrial fi brillation after CABG from database establishment time to Apr. 2017. Two reviewers independently identified articles according to the inclusion and exclusion criteria，extracted the data，assessed the quality of the included studies. The data were analyzed by Review Manger 5.3.ResultsThere were 6 articles and 2468 patients. The results of Meta analysis showed that the incidence of atrial fibrillation was 14.9% in the NSAID group and 28.6%in the control group in the perioperative period，and the difference between the two groups was statistically significant（P＜0.0001）. The incidence of major adverse events in the study group was analyzed. The results showed that there was no significant difference in the incidence of myocardial infarction，stroke，gastrointestinal bleeding and renal insufficiency between the two groups（P＞0.05）.ConclusionNSAIDs can significantly reduce the incidence of atrial fibrillation after CABG and not increase the rate of other complications.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs Coronary artery bypass graft Atrial fibrillation Meta-analysis

國(guó)家自然科學(xué)基金（81300094）

200080 南京醫(yī)科大學(xué)附屬上海一院臨床醫(yī)學(xué)院心臟大血管外科（張航 虞敏 袁忠祥）200080 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科（冀濤）

*通信作者