程素丹 祝軍峰★ 吳建青

抗生素骨水泥治療慢性骨髓炎臨床治療效果分析

程素丹 祝軍峰★ 吳建青

目的為合理選擇抗生素與骨水泥治療慢性骨髓炎提供參考。方法根據(jù)慢性骨髓炎的病原學(xué)特點(diǎn)，臨床藥師有針對性的干預(yù)臨床醫(yī)師在骨水泥中合理添加抗生素，并對抗生素骨水泥使用的療效、抗生素局部釋放的安全性進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果抗生素骨水泥廣泛用于慢性骨髓炎的治療，療效顯著?？股氐尼尫排c骨水泥的品種、制備、孔隙以及抗生素的種類、含量有關(guān)。結(jié)論合理選擇抗生素、骨水泥有利于慢性骨髓炎的治療，但在臨床使用中需關(guān)注其局部的細(xì)胞毒性、細(xì)菌耐藥性及不良反應(yīng)等問題。

骨水泥 抗生素 慢性骨髓炎 細(xì)菌耐藥性

慢性骨髓炎（Chronic osteomyelitis）是由化膿性細(xì)菌經(jīng)血液循環(huán)或者外傷侵入骨組織引起的骨膜、骨質(zhì)和骨髓的慢性炎癥，主要臨床特點(diǎn)是骨組織增生、硬化、壞死，形成竇道、無效腔或死骨。由于病灶內(nèi)瘢痕組織和壞死組織的殘留、局部血液循環(huán)較差以及藥物難以達(dá)到有效濃度等條件的制約，該病的治療較為困難，常遷延不愈。臨床多采取抗生素骨水泥治療慢性骨髓炎，臨床藥師對抗生素、骨水泥的選擇予以干預(yù)，觀察其療效，并予以歸納和總結(jié)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組共收治慢性骨髓炎患者36例，其中男25例，女l1例；年齡18～65歲，平均年齡（33±8）歲；病程3～34個(gè)月?；疾〔课话ü晒?例，脛腓骨20例，跟骨4例，肱骨干3例，橈骨1例。均有竇道形成，間有溢液或流膿，經(jīng)久不愈，且創(chuàng)面逐漸擴(kuò)大。細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果：金黃色葡萄球菌17例，大腸埃希氏菌6例，銅綠假單胞菌3例，糞腸球菌2例，陰溝腸桿菌1例，混合感染3例，無細(xì)菌生長4例。

1.2 治療方法 對竇道的分泌物行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。全身使用抗生素，待膿液明顯減少行抗生素骨水泥（制作方法：取固相硫酸鈣加入相應(yīng)敏感抗生素，充分?jǐn)嚢韬蠹尤胍合?，制作成直?.1～0.6cm的藥珠若干）充填。取病灶區(qū)縱行梭形切口，切除竇道，徹底清除病灶，去除壞死及感染的骨組織及軟組織，術(shù)中用刮匙刮除所有硬化骨及死骨，可待血液滲出，上下打通骨髓腔，用雙氧水、生理鹽水反復(fù)沖洗，三型安爾碘浸泡4min[1]、再次生理鹽水反復(fù)沖洗后單臂外固定支架固定維持肢體的穩(wěn)定，根據(jù)骨缺損面積充填抗生素骨水泥，再根據(jù)創(chuàng)面大小給予縫合術(shù)或者用?。ㄆぃ┌晷幸莆恍迯?fù)創(chuàng)面；清創(chuàng)前后分別多部位取組織行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)，以便指導(dǎo)后期應(yīng)用抗生素。術(shù)后全身應(yīng)用敏感抗生素4～6周。

1.3 臨床藥師干預(yù)方法 （1）抗生素的選擇：慢性骨髓炎感染致病菌具有復(fù)雜的特點(diǎn)，即混合性、多重性、交叉性，需氧菌、厭氧茵同時(shí)存在，甚至有真菌感染的存在。目前治療骨髓炎常用的藥物主要包括[2]：①β內(nèi)酰胺類（青霉素類和頭孢菌素類）；②喹諾酮類和氨基糖甙類；③糖苷類（主要是萬古霉素）；④其他：新藥如利奈唑胺、達(dá)托霉素等；但由于β內(nèi)酰胺類具有耐藥性及過敏性，不能用于過敏人群，而新藥利奈唑胺等價(jià)格昂貴，均限制了其廣泛使用。骨水泥中抗生素的加入需綜合考慮致病菌及骨水泥對抗生素穩(wěn)定性、釋放及藥效的影響。原則上應(yīng)選擇相對廣譜、療效肯定、安全及價(jià)格相對低廉的抗菌藥物。由于局部用藥的濃度高，以及部分骨水泥在聚合反應(yīng)中產(chǎn)熱等特殊性，加入骨水泥中的抗生素要求：①抗菌譜廣；②產(chǎn)生抗菌作用的藥物濃度相對較低；③較少的天然耐藥菌株；④細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性；⑤與蛋白結(jié)合較少；⑥低過敏性；⑦對骨水泥的機(jī)械性能影響不明顯；⑧熱穩(wěn)定性及化學(xué)穩(wěn)定性好；⑨水溶性；⑩能從骨水泥中較好地釋放[3]。目前，尚無一種抗生素能同時(shí)滿足以上要求，因此，臨床藥師建議：根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，有針對性的選擇抗生素；對于無法取樣培養(yǎng)或培養(yǎng)結(jié)果陰性的，將兩種具有互補(bǔ)作用的抗菌藥物同時(shí)混入骨水泥中。據(jù)研究，慢性骨髓炎多為革蘭陽性菌感染，金黃色葡萄球菌（金葡菌）可在50%～70%的慢性骨髓炎患者中檢測到，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄菌感染[4]，由于萬古霉素對多數(shù)革蘭氏陽性桿菌和球菌均有殺滅效果，對耐藥金葡菌尤為有效，故萬古霉素作為首選抗生素之一。一般認(rèn)為，每40g骨水泥粉中加入1～2g萬古霉素，對其色澤、粘度、起效時(shí)間、耐壓力、徑向抗張力均無明顯影響。針對于革蘭陰性菌，臨床藥師推薦氨基糖苷類抗生素，比如：慶大霉素、妥布霉素等。慶大霉素是水溶性抗生素，硫酸鈣作為慶大霉素載體，具備抗生素釋放的條件。慶大霉素與萬古霉素有協(xié)同作用；每40g骨水泥加入2g萬古霉素+0.5g慶大霉素可以有效治療耐甲氧西林金葡萄菌感染。另外，慶大霉素骨水泥中分別加入夫西地酸、克林霉素，也可以顯著提高其抗菌性能，而且夫西地酸可以抵抗耐慶大霉素菌株。（2）骨水泥的選擇：早期應(yīng)用載抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）珠鏈植入感染部位，取得一定療效，但由于混合使用的抗生素種類僅限氨基糖甙類以及少數(shù)頭孢菌素可以使用，且骨水泥內(nèi)抗生素的釋放能力差，尤其是PMMA無法吸收，需要二次手術(shù)取出植入材料，近年來逐漸被以硫酸鈣（Osteoset RBK）為代表的含鈣可吸收緩釋系統(tǒng)替代。硫酸鈣與PMMA比較，其硬化過程中產(chǎn)熱少，局部溫度≤30℃，對組織損傷小，對藥物活性無影響。硫酸鈣的生物相容性及骨傳導(dǎo)特性極佳，加入的抗生素用量較低及較短用藥周期。植入機(jī)體組織僅見輕微組織反應(yīng)，無炎癥反應(yīng)及異物反應(yīng)。硫酸鈣逐步被降解吸收，在局部形成高鈣環(huán)境為新生骨組織提供鈣源的同時(shí)，還不同程度的促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，抑制破骨細(xì)胞的形成，即刺激骨的形成、抑制骨的吸收。根據(jù)骨水泥的特性，臨床藥師建議骨水泥選用最有應(yīng)用前景的骨修復(fù)替代材料：硫酸鈣。

2 結(jié)果

本組36例患者中1例股骨骨髓炎患者因肌瓣栓塞壞死，予以2次清創(chuàng)后治愈。其余患者經(jīng)過手術(shù)治療后，癥狀迅速得以控制，腫痛消失，術(shù)后2周ESR、CRP等相關(guān)指標(biāo)正?；蚪咏?，骨質(zhì)未出現(xiàn)溶解，骨膜未出現(xiàn)增厚的現(xiàn)象，創(chuàng)面愈合時(shí)間14～42d、平均29d。術(shù)后36例全部得到隨訪，隨訪時(shí)間9～32個(gè)月、平均18.4個(gè)月。X線片示骨痂生長良好，植骨部分已融合，未再發(fā)現(xiàn)死骨及空洞。典型病例見圖1～8。

圖1 跟骨骨髓炎，Ward三角區(qū)骨質(zhì)硬化，死骨形成

圖2 術(shù)后2個(gè)月，骨痂生長，仍有部分硫酸鈣影

圖3 脛骨創(chuàng)傷性骨髓炎，骨不愈合

圖4 病灶清除抗生素硫酸鈣植入術(shù)后

圖5 股骨骨髓炎，骨質(zhì)破壞，硬化，死骨形成

圖6 病灶清除抗生素硫酸鈣植入術(shù)后

圖7 肱骨創(chuàng)傷性骨髓炎，骨不愈合

圖8 抗生素硫酸鈣植入術(shù)后2個(gè)月，骨折愈合

3 討論

3.1 骨水泥中抗生素的釋放 骨水泥中抗生素持續(xù)地釋放，并在局部形成較高的藥物濃度是抗生素骨水泥有效控制感染的前提[5]。術(shù)后早期抗生素釋放量較高，幾天后開始明顯下降，而低水平的抗生素釋放可持續(xù)時(shí)間較長，骨水泥中抗生素的釋放可能是通過濃度梯度的彌散作用，釋放濃度隨時(shí)間推移逐漸降低，故抗生素的含量越高，抗生素越容易釋放；另外，抗生素的釋放與骨水泥的孔隙率密切相關(guān)，在抗生素骨水泥中加入增加孔隙的添加劑，可以達(dá)到增加抗生素釋放的作用，比如：在骨水泥中加入乳糖，可以大幅度增加慶大霉素的釋放濃度，小顆粒的木糖醇有利于萬古霉素的釋放等[6]。影響抗生素釋放的因素主要有：抗生素的種類、含量，骨水泥的品種、制備、表面性質(zhì)，以及抗生素骨水泥的孔隙率，載體表面積，載體表面的光滑程度，抗生素載體的降解性能等。

3.2 抗生素骨水泥的不良反應(yīng) 抗生素硫酸鈣最大的優(yōu)點(diǎn)在于硫酸鈣本身在人體內(nèi)能夠降解吸收并有利于新骨的形成，其降解吸收率接近于骨缺損區(qū)內(nèi)新骨的形成率。關(guān)于抗生素硫酸鈣引起的過敏反應(yīng)鮮有報(bào)道，許多研究都認(rèn)為硫酸鈣材料對生物組織與細(xì)胞無毒性作用，不引起溶血、過敏、腫瘤和畸形反應(yīng)等。但材料制備中加入的各種促凝劑、分散劑、固化液和混入的雜質(zhì)；則可能引起以上不良反應(yīng)，需加注意。

總之，慢性骨髓炎由于死骨或死腔存在、骨質(zhì)硬化、周圍瘢痕形成或血管損傷、局部血運(yùn)不佳，導(dǎo)致血液循環(huán)障礙，抗生素的全身應(yīng)用難以在病灶組織達(dá)到有效殺菌濃度，治療困難、易復(fù)發(fā)?？垢腥镜闹委煴仨氄莆章怨撬柩椎牟≡瓕W(xué)特點(diǎn)和細(xì)菌耐藥性。全身給藥局部不能達(dá)到有效的抗生素濃度，起不到有效的治療作用，還可能導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生，給治療增加難度，因此，局部給藥是一種行之有效的方法。前提是正確選擇局部藥物及其載體，臨床藥師在用藥上給予臨床醫(yī)師合理的干預(yù)，使抗生素骨水泥不僅可以填充感染灶內(nèi)的死腔，使膿液無處聚集，還可以維持局部的抗生素治療濃度，達(dá)到有效的殺菌效果，改善全身的抗菌療效，最終有利于對手術(shù)部位感染進(jìn)行清除。保證抗生素骨水泥的使用更加安全、合理、有效。各項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究已證實(shí)了以上觀點(diǎn)，但在肯定其療效的同時(shí)，應(yīng)該關(guān)注其引發(fā)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在使用抗生素骨水泥前，應(yīng)仔細(xì)詢問患者藥物過敏史，術(shù)后定期檢測患者主要臟器功能；抗生素在局部釋放的時(shí)間可以達(dá)數(shù)月之久，尤其是置入初期的高濃度釋放，是否會(huì)引發(fā)局部和全身的毒副作用，以及抗生素后期長時(shí)間低劑量的無效釋放是否會(huì)加速誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，引發(fā)更多的潛在的不良反應(yīng)，需要更多的循證醫(yī)學(xué)和循證藥學(xué)的證據(jù)來解答。

[1] 趙勇,周大鵬,田競,等．抗生素骨水泥占位器在治療慢性骨髓炎中的應(yīng)用．臨床軍醫(yī)雜志,2014,42(5):469-471．

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[4] H Erdem G,Salazar R,Kimata C,et al．Staphylococcus aureus osteomy-elitis in Hawaii．Clin Pediatr(Phila),2010,49(5):477-484．

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[6] 田志敏,韓樹峰,趙福平．含不同大小木糖醇添加劑抗生素骨水泥洗提特性的研究．山西醫(yī)藥雜志,2010,39(3):226-227．

ObjectTo provide a reference for the rational choice of antibiotic cement for chronic osteomyelitis.MethodsAccording to the etiology characteristics of chronic osteomyelitis,clinical pharmacists have targeted interventions for clinicians to add antibiotics reasonably in the bone cement,and summarized the efficacy of antibiotic cement and the safety of local release of antibiotics.ResultsAnd conclusion:Antibiotic cement was widely used in treatment of chronic osteomyelitis.The release of antibiotics was related to the variety,preparation,porosity,and the type and content of antibiotics.ConclusionsRational choice of antibiotics and bone cement is beneficial to the treatment of osteomyelitis,but the local cell toxicity,bacterial resistance and adverse reaction should be paid attention to clinical use.

Bone cement Antibiotic Chronic osteomyelitis Bacterial resistance

324000 浙江省衢州市中醫(yī)醫(yī)院

*通信作者