姚秀鐸

大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合環(huán)孢素A對急性百草枯中毒患者血清SOD MDA水平的影響

姚秀鐸

目的探討大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合環(huán)孢素A對急性百草枯中毒患者血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平的影響。方法選取2015年2月至2017年1月收治的86例急性百草枯中毒患者，采取隨機數(shù)字表將其分成兩組，每組各43例。兩組均給予常規(guī)治療，觀察組聯(lián)合給予大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉及環(huán)孢素A治療，比較兩組治療前后血清SOD、MDA水平及肺纖維化指標變化情況，同時統(tǒng)計兩組胸片好轉(zhuǎn)率、多臟器功能障礙綜合征（MODS）發(fā)生率及病死率。結(jié)果兩組治療后SOD水平均較治療前明顯升高，MDA水平明顯下降（P＜0.05）；治療后觀察組SOD水平明顯高于對照組，MDA水平明顯低于對照組（P＜0.05）。兩組治療后透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、IV型膠原蛋白（CIV）、III型前膠原（PCIII）水平均較治療前顯著升高（P＜0.05），對照組治療后HA、CIV、PCIII水平顯著高于觀察組（P＜0.05）。觀察組胸片好轉(zhuǎn)率為86.05%，顯著高于對照組（P＜0.05），MODS發(fā)生率為30.23%，顯著低于對照組（P＜0.05），兩組死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合環(huán)孢素A治療急性百草枯中毒可有效改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，緩解肺纖維化進程。

甲潑尼龍琥珀酸鈉 環(huán)孢素A 百草枯 氧化應(yīng)激 肺纖維化

百草枯是一種高效能接觸性吡啶類除草劑，因其除草效果好、農(nóng)作物無殘留，故在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中被廣泛使用[1]。但百草枯對人畜毒性極強，經(jīng)口服、皮膚接觸或呼吸道吸入后均可引起急性中毒，且小劑量即可導(dǎo)致各組織器官損傷，其中肺是百草枯中毒受損的主要靶器官，晚期可導(dǎo)致嚴重肺纖維化，死亡率極高[2]。由百草枯中毒引發(fā)的肺損傷與肺纖維化的機制目前仍未明確，但多數(shù)研究認為，氧化應(yīng)激損傷在肺損傷與肺纖維化的發(fā)生及發(fā)展過程中起著重要作用[3]。因此，若能采取有效的措施緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕肺損傷、防治肺纖維化，有利于改善急性百草枯中毒患者的預(yù)后。本研究對本院收治的急性百草枯中毒患者采用大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合環(huán)孢素A治療后取得了滿意效果，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院2015年2月至2017年1月收治的86例急性百草枯中毒患者為觀察對象。納入標準：（1）符合急性百草枯中毒診斷標準[4]，有明確百草枯服毒史，且服毒量＞5ml，中毒時間＜48h。（2）表現(xiàn)為口腔黏膜灼傷、出血、上腹痛及惡心嘔吐等消化道癥狀。（3）血清百草枯藥物濃度顯著升高。（4）年齡18～60歲。（5）既往無心肺肝腎等臟器功能障礙。（6）患者家屬對此次研究知情，自愿簽署同意書。（7）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。排除標準：（1）由皮膚接觸、消化道吸入或誤食百草枯農(nóng)藥噴灑蔬菜等非口服百草枯途徑引起的百草枯中毒。（2）合并心肺肝腎功能障礙。（3）合并高血壓、糖尿病、惡性腫瘤。（4）合并其他農(nóng)藥或藥物中毒。采取隨機數(shù)字表將86例患者隨機分成觀察組（n=43）與對照組（n=43）。觀察組中男27例，女16例；年齡18～59歲，平均年齡（39.5±7.7）歲；服毒量12～77ml，平均（45.4±8.5）ml；中毒時間6～46h，平均（15.6±6.7）h。對照組男24例，女19例；年齡19～58歲，平均（38.2±7.3）歲；服毒量11～80ml，平均（43.9±10.2）ml；中毒時間5～47h，平均（15.2±6.3）h。兩組資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療，包括洗胃、導(dǎo)瀉、抗感染、利尿、大劑量維生素C與維生素E、還原性谷胱甘肽、血液灌流與血液透析等。觀察組聯(lián)合給予大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉（比利時Pfizer SA，規(guī)格40mg）與環(huán)孢素A（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，規(guī)格5ml：250mg）治療，甲潑尼龍琥珀酸鈉1000mg，靜脈滴注，1次/d；環(huán)孢素A 5mg/kg，靜脈滴注，1次/d。其中甲潑尼龍琥珀酸鈉自第4d開始逐漸減量。連續(xù)治療7d。

1.3 觀察指標 （1）超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）：采集5ml靜脈血置于促凝管內(nèi)，室溫下靜置20min，隨后以3000r/min速度離心10min，取上清液置入EP管內(nèi)，放置于-80℃冰箱中保存待測。采用黃嘌呤氧化酶法測定SOD，采用硫代巴比妥酸比色法測定MDA。（2）肺纖維化：采用化學(xué)發(fā)光分析儀檢測兩組患者血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、IV型膠原蛋白（CIV）、III型前膠原（PCIII）。（3）預(yù)后：統(tǒng)計兩組治療后胸片好轉(zhuǎn)率、多臟器功能障礙綜合征（MODS）發(fā)生率及病死率。其中胸片好轉(zhuǎn)指的是雙肺浸潤減輕、無或進展較?。籑ODS是指存在≥2個臟器功能障礙，在未干預(yù)的狀況下無法維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性。（4）不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料采取χ2檢驗，計量資料采取t檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后SOD、MDA水平比較 兩組治療后SOD水平均較治療前明顯升高，MDA水平明顯下降（P＜0.05）；治療后觀察組SOD水平明顯高于對照組，MDA水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后SOD、MDA水平比較[ng/L，（±s）]

表1 兩組治療前后SOD、MDA水平比較[ng/L，（±s）]

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別nSODMDA治療前治療后治療前治療后觀察組4399.84±12.75121.86±16.34*#5.92±0.753.65±0.82*#對照組43101.15±14.10114.07±15.12*6.18±0.824.84±0.69*

2.2 兩組治療前后肺纖維化指標比較 兩組治療后HA、LN、CIV、PCIII水平均較治療前顯著升高（P＜0.05），對照組治療后HA、CIV、PCIII水平顯著高于觀察組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后肺纖維化指標比較[μg/L，（±s）]

表2 兩組治療前后肺纖維化指標比較[μg/L，（±s）]

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別nHALNCIVPCIII治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組4379.45±7.3490.23±8.23*#129.86±12.34143.14±15.54*67.43±6.5671.72±8.24*#104.24±12.34120.14±14.23*#對照組4378.12±6.8296.31±7.75*130.45±14.51147.23±16.02*68.12±7.1280.14±9.18*102.86±14.12135.52±16.37*

2.3 兩組胸片好轉(zhuǎn)率、MODS發(fā)生率及死亡率比較 觀察組胸片好轉(zhuǎn)率為86.05%，顯著高于對照組（P＜0.05），MODS發(fā)生率為30.23%，顯著低于對照組（P＜0.05），兩組死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組胸片好轉(zhuǎn)率及死亡率比較[n（%）]

2.4 不良反應(yīng) 兩組治療過程中均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討論

目前對于百草枯中毒尚缺乏特異性解毒藥，但研究證實，在常規(guī)洗胃及導(dǎo)瀉清除毒物、保肝、利尿及大劑量使用維生素的基礎(chǔ)上，聯(lián)合給予大劑量皮質(zhì)激素治療可有效降低病死率，且皮質(zhì)激素使用后可穩(wěn)定溶酶體膜，使膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)減輕，進而有效抗肺纖維化。皮質(zhì)激素的抗炎、抗?jié)B出作用明顯，且能誘導(dǎo)p-糖蛋白，減少肺中百草枯含量。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉能對溶酶體膜起到穩(wěn)定作用，保護肺II型細胞分泌表面活性物質(zhì)，抑制肺纖維化進程。環(huán)孢素A是一種免疫抑制劑，低毒高效，能對肺組織纖維連接蛋白與血小板衍化生長因子起到抑制作用，進而有效治療肺纖維化。劉開翔等[5]研究還顯示，環(huán)孢素A能通過干預(yù)PINK1/Parkin途徑從而減輕由百草枯農(nóng)藥中毒誘發(fā)的線粒體自噬，使肺纖維化的發(fā)生及進展被抑制。本研究中，兩組治療后HA、LN、CIV、PCIII水平均較治療前顯著升高，但對照組治療后HA、CIV、PCIII水平顯著高于觀察組。提示聯(lián)合使用大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉與環(huán)孢素A后，盡管肺纖維化仍有進展，但與常規(guī)治療組比較，進展程度顯著好轉(zhuǎn)。

百草枯中毒的機制主要有過度炎癥反應(yīng)、氧自由基損傷、酶失衡、鈣超載、細胞凋亡、基因表達異常、DNA損傷等，但目前普遍認為以百草枯中毒引起的氧自由基以及全身炎癥反應(yīng)為主。SOD是一種常見的含金屬元素的抗氧化酶，能對體內(nèi)超氧陰離子自由基起到清除作用，其血清水平的高低可間接反映出機體內(nèi)氧自由基程度。有報道顯示，SOD能減輕由百草枯農(nóng)藥中毒后引起的氧化損傷，因此，百草枯中毒患者急性氧化損傷期，可消耗大量的SOD，導(dǎo)致血清SOD水平顯著降低。MDA是由自由基和腦組織細胞膜內(nèi)不飽和脂肪酸之間脂質(zhì)過氧化反應(yīng)后生成的代謝產(chǎn)物，其血清水平的高低可反映機體內(nèi)自由基水平的變化情況以及氧化損傷程度。本研究中，兩組治療后SOD活力均有明顯升高，MDA水平顯著下降，提示常規(guī)治療與在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉與環(huán)孢素A均能有效抑制機體內(nèi)過氧化損傷程度，但觀察組治療后SOD水平顯著高于對照組，MDA水平顯著低于對照組。提示大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合環(huán)孢素A治療急性百草枯中毒能進一步緩解機體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷。此外，觀察組胸片好轉(zhuǎn)率為86.05%，顯著高于對照組，MODS發(fā)生率為30.23%，顯著低于對照組。提示大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合環(huán)孢素A治療急性百草枯中毒能有效改善預(yù)后。

綜上所述，大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合環(huán)孢素A治療急性百草枯中毒可有效緩解肺纖維化進程，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，患者預(yù)后好，且無明顯不良反應(yīng)，安全性高。

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[2] Toygar M,Aydin I,Agilli M,et al．The relation between oxidative stress,inflammation,and neopterin in the paraquat-induced lung toxicity．Hum Exp Toxieol,2015,34 (4): 329-335．

[3] Selva TMG,William RDA．Non-invasive salivary electrochemical quantification of paraquat poisoning using boron doped diamond electrode．Electroanalysis,2015,27 (7): 1642-1648．

[4] 中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會．急性百草枯中毒診治專家共識:2013．中國急救醫(yī)學(xué),2013,33(6):484．

[5] 劉開翔,占志朋,謝席勝,等．環(huán)孢素A對百草枯中毒大鼠線粒體自噬導(dǎo)致的肺纖維化作用研究．西部醫(yī)學(xué),2017,29(2):179-182,186．

ObjectiveTo investigate the effect of large dose of methylprednisolone sodium combined with cyclosporine A on levels of serum superoxide dismutase（SOD）and malonaldehyde（MDA）in patients caused by acute paraquat poisoning.MethodsThe subjects of this study were selected from 86 cases of paraquat poisoning admitted in our hospital from February 2015 to January 2017. They were classi fi ed into two groups on the basis of random number table，each with 43 cases. The control group was given conventional therapy，while the observation group was treated with combination of conventional therapy and methylprednisolone sodium and cyclosporine A. Levels of SOD and MDA as well as change in pulmonary fi brosis indicators before and after the treatment between the two groups were compared. Meanwhile，x-ray improvement rates，the morbidity and mortality of multiple organ dysfunction syndrome（MODS）were recorded.ResultsThe level of SOD after treatment of the two groups rose markedly while the level of MDA declined（P＜0.05）. After treatment，the SOD level of the observation group was significantly higher than that of the control group，but the MDA level was in contrary（P＜0.05）. Levels of HA，LN，CIV and PCIII after treatment of both groups increased significantly（P＜0.05）compared with those before treatment，but the increase in the control group was more obvious（P＜0.05）. The x-ray improvement rate of the observation group was 86.05%，much higher than that of the control group（P＜0.05）. The incidence rate of MODS of the observation group was 30.23 which was significantly lower than that of the control group（P＜0.05）. There was no difference in mortality between the two groups（P＞0.05）.ConclusionCombination of methylprednisolone sodium and cyclosporine A in treatment of acute paraquat poison can effectively reduce oxidative stress and slow the progression of fibrosis.

Methylprednisolone sodium Cyclosporine A Paraquat Oxidative stress Fibrosis

325200 浙江省瑞安人民醫(yī)院（萬松院區(qū)）