江睿 王文吉

·專家筆談·

白血病與視網(wǎng)膜病變

江睿 王文吉

白血病本身或其治療方法均可能會導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變。本文根據(jù)臨床經(jīng)驗及文獻就白血病相關(guān)因素引起的視網(wǎng)膜病變做一綜述：白血病視網(wǎng)膜病變；白血病治療及治療后因免疫功能下降導(dǎo)致的感染性視網(wǎng)膜炎；化療對視網(wǎng)膜、視神經(jīng)的毒性，放療導(dǎo)致的視網(wǎng)膜及視神經(jīng)病變以及異體骨髓移植后移植物抗宿主病在視網(wǎng)膜的表現(xiàn)等。此外，白血病患者可能因視力癥狀首診于眼科，眼病也可能是白血病復(fù)發(fā)的最早表現(xiàn)，凡此等等。眼科醫(yī)師如能更多地了解白血病的診治知識并與血液科醫(yī)師密切合作，對不同因素所致的視網(wǎng)膜病變做出及時、正確的診斷并施以合適的治療，可保護患者視力及生命。(中國眼耳鼻喉科雜志，2017，17：384-387)

白血病視網(wǎng)膜病變；感染性視網(wǎng)膜炎；化療毒性；輻射性視網(wǎng)膜病變； 移植物抗宿主病

白血病是指骨髓內(nèi)造血細胞的異常增生，按細胞分化程度，可分為急性與慢性；又因細胞源頭的不同，可分為髓細胞性與淋巴細胞性2大類。有眼部并發(fā)癥的白血病類型，以急性與髓細胞性白血病多見，成人比兒童好發(fā)。骨髓內(nèi)異常增殖細胞進入血流后分布到全身器官及組織，眼部也不例外，眼球、眼眶及附屬器均可受累，其中以視網(wǎng)膜最多見。首先，視網(wǎng)膜病變不僅可由白血病本身造成，亦可由白血病的支柱治療——化療引起。化療使機體免疫功能降低，視網(wǎng)膜易受感染而發(fā)生炎癥。其次，有些化療藥物對視網(wǎng)膜或視神經(jīng)具有毒性；放療處理腫瘤直接浸潤的病變，如前房積膿、視神經(jīng)浸潤，可產(chǎn)生輻射性視網(wǎng)膜病變或視神經(jīng)病變。最后，異體骨髓移植術(shù)后發(fā)生的移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)也可在視網(wǎng)膜上有所表現(xiàn)。此外還應(yīng)看到，雖然大多數(shù)患者是在診斷白血病后才出現(xiàn)眼部癥狀，但是亦有少數(shù)患者因視力減退為首發(fā)癥狀而先就診于眼科。我們曾遇到一年輕女性因一眼視力突然下降就診，檢查發(fā)現(xiàn)黃斑前出血，血液檢查確診為白血病。另一男性青年也因一眼視力急劇下降，臨床診斷為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞并經(jīng)熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA) 證實，探查病因過程中發(fā)現(xiàn)系由白血病引起。白血病的復(fù)發(fā)可能最先表現(xiàn)在眼部，成為全身復(fù)發(fā)的先兆。

綜上所述，眼科醫(yī)師如能掌握更多白血病與視網(wǎng)膜病變的知識，及早對視網(wǎng)膜病變做出正確診斷并施以有效措施，可對保護患者視力甚至生命起到積極作用。本文結(jié)合自身經(jīng)驗與文獻，對白血病的視網(wǎng)膜并發(fā)癥作一敘述。

1 白血病視網(wǎng)膜病變

白血病視網(wǎng)膜病變是白血病最多見的眼部并發(fā)癥,由2種情況導(dǎo)致。①腫瘤細胞直接浸潤視網(wǎng)膜。小范圍的白細胞浸潤可表現(xiàn)為含白心的視網(wǎng)膜出血(羅思斑)(圖1)或血管外白鞘，大片浸潤則出現(xiàn)視網(wǎng)膜白色增厚或浸潤視盤(圖2)并導(dǎo)致視盤水腫、隆起。②由于貧血、血小板減少，以及因白細胞數(shù)量增加血液黏度增高產(chǎn)生的高血黏度視網(wǎng)膜病變，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜靜脈擴張、扭曲；視網(wǎng)膜下、內(nèi)及視網(wǎng)膜前甚至玻璃體可見出血。此外，還可見棉毛斑、硬性滲出及水腫[1-4]。脈絡(luò)膜因腫瘤細胞浸潤，致色素上皮功能受損而有滲出性視網(wǎng)膜脫離[5]。周邊視網(wǎng)膜因毛細血管瘤栓也可出現(xiàn)微血管瘤、無灌注區(qū)、新生血管及其并發(fā)癥如玻璃體出血和牽拉性視網(wǎng)膜脫離，這種情況雖少見，但在慢性髓細胞性白血病中有過相關(guān)報道[6-7]。帶白心的出血過去認為是白血病的特征，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)也見于其他眼底病，如亞急性細菌性心內(nèi)膜炎、貧血以及視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞等。

圖1. 白血病視網(wǎng)膜病變，圖中可見出血及羅思斑(Roths spot)

圖2. 視網(wǎng)膜上白細胞浸潤

2 感染性視網(wǎng)膜炎、眼內(nèi)炎

化療是目前白血病的支柱治療，但化療藥物使患者免疫功能降低，易受細菌、病毒、真菌或寄生蟲感染而發(fā)生視網(wǎng)膜炎。一方面，雖然感染對視網(wǎng)膜組織造成的破壞嚴(yán)重，幾周或數(shù)月內(nèi)就可使視力完全喪失；但另一方面，也應(yīng)看到許多感染還是可用藥物控制的，關(guān)鍵是要在視網(wǎng)膜遭受廣泛破壞前盡早用藥。所以醫(yī)師對白血病患者發(fā)生感染性視網(wǎng)膜炎需有足夠的警惕與認識。我們曾看到一些白血病患者在化療期間或間隙出現(xiàn)視力下降，眼科醫(yī)師會診發(fā)現(xiàn)眼底出血、水腫、滲出及血管炎，診斷為葡萄膜炎并建議大劑量糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)治療，結(jié)果加劇感染，最終難于挽回。這樣的病例已有多起，慘痛的教訓(xùn)值得記取。在各種繼發(fā)感染中，以病毒，尤其是巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎多見[8-9]。因免疫功能受損，這些患者前房及玻璃體炎癥反應(yīng)輕微；后極或中周部沿血管分布著成片的黃白色壞死病灶伴紅色出血，常伴血管炎及血管外白鞘，甚至可出現(xiàn)樹枝掛霜血管炎樣病變；周邊視網(wǎng)膜常有顆粒樣病變(圖3)。

圖3. 白血病患者繼發(fā)巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎

真菌性眼內(nèi)炎以白假絲酵母(又稱白念珠菌)最多見，其次為曲霉、鐮刀菌[10-11]。白念珠菌眼內(nèi)炎的典型表現(xiàn)為后極有單個或多個黃白色邊界較模糊的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病灶，病灶前方玻璃體內(nèi)有團球狀黃白色滲出，以后可擴展至全玻璃體。鑒別感染系由何種病原體引起，除依據(jù)上述各種感染的特征性改變做出初步推斷外，確診還需依靠實驗室檢查。巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎血液中巨細胞病毒載量增加，而真菌感染的血培養(yǎng)中可能有真菌生長。如進一步做前房或玻璃體液的細菌、真菌涂片及培養(yǎng)，尤其是反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptional polymerase chain reaction, RT-PCR)發(fā)現(xiàn)病原體DNA更可確診，特別是對病毒。

感染性視網(wǎng)膜炎的治療，關(guān)鍵在于明確病因后立即靜脈或玻璃體內(nèi)注射抗細菌或真菌藥物。而對于病毒性視網(wǎng)膜炎，當(dāng)視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重，累及黃斑或視神經(jīng)時，玻璃體內(nèi)注射抗病毒藥避開血-眼屏障，可迅速、有效地控制炎癥[12]。此外，還應(yīng)與血液科醫(yī)師密切配合，在病情許可的情況下減少免疫抑制藥的使用，以幫助患者恢復(fù)免疫功能、增強自身抵抗力。當(dāng)玻璃體高度混濁或有視網(wǎng)膜脫離時，須考慮玻璃體手術(shù)以挽救部分視力。

3 化療、放療產(chǎn)生的視網(wǎng)膜并發(fā)癥

白血病的主要治療為化療與放療，兩者均可產(chǎn)生視網(wǎng)膜并發(fā)癥。治療白血病的常用化療藥物，如卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、長春新堿(vincristine)，都可引起視神經(jīng)萎縮或黃斑色素病變[14]。環(huán)孢素A (cyclosporine A)作為預(yù)防及治療GVHD的首要藥物，也具有視神經(jīng)毒性，患者可出現(xiàn)視盤水腫[14-15]。多種化療藥物包括環(huán)孢素A可并發(fā)可逆性后部白質(zhì)腦病變綜合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)，臨床表現(xiàn)為頭痛、血壓增高、抽搐、精神異常及皮質(zhì)盲[16]。放療或局部放療用于治療顱內(nèi)白血病，前房積膿、大片視網(wǎng)膜白細胞浸潤或視神經(jīng)浸潤[17]可引發(fā)輻射性黃斑病變或輻射性視網(wǎng)膜病變。其眼底變化，與糖尿病視網(wǎng)膜病變相同，均為微血管病變，表現(xiàn)為微血管瘤、出血、硬性滲出、水腫與棉毛斑，后期可有增殖性改變。治療亦與糖尿病視網(wǎng)膜病變相同，即抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)治療黃斑水腫或新生血管以及局部或全視網(wǎng)膜光凝。輻射性視神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為視力下降與視野缺損，后期出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮。雖有文獻[18]報道使用激素或高壓氧等方法治療，但療效不確定，故目前還缺乏有效措施。

4 GVHD

白血病復(fù)發(fā)病例的進一步治療，常采用骨髓移植。這一治療，除了術(shù)前的人類白細胞抗原配型外，還需要進行一系列的預(yù)處理，以減少并發(fā)癥并取得較好效果。如全身放療；使用抗排斥藥物，常用的有環(huán)孢素A、他克莫司(tacrolimus)、甲氨蝶呤(methotrexate)、潑尼松等，藥物使用需延續(xù)到術(shù)后一定時期；此外，還需用抗病毒、真菌、細菌藥物預(yù)防感染。骨髓移植后易發(fā)生感染，也以巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎多見，患兒更多見。預(yù)處理措施本身也并非十分安全，可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變，但較少見。GVHD是異體骨髓移植后出現(xiàn)的病變，是移植細胞特別是活性T 淋巴細胞與宿主組織的抗原蛋白發(fā)生反應(yīng)而使多種器官受損的疾病，嚴(yán)重者能危及生命。GVHD分為急性與慢性2種，急性者從移植開始至100 d內(nèi)發(fā)病，侵及皮膚、口腔黏膜、肝、消化道、肺及眼等；慢性者在移植100 d后發(fā)病。以100 d的發(fā)病時間劃分急、慢性完全屬人為。2005年美國國立衛(wèi)生研究院提出的共識認為有急性GVHD特征的應(yīng)屬急性，有慢性特征的為慢性，不以時間來劃分。新發(fā)生的角結(jié)膜干燥癥，Schirmer 試驗 5 min時，長度在6～10 mm；或Schirmer 試驗 5 min時，長度≤5 mm，有癥狀，并伴全身一處其他器官病變者，符合慢性GVHD 的診斷[19-20]。

眼部病變最常見于慢性GVHD，主要表現(xiàn)在眼前節(jié)，角結(jié)膜干燥癥及瘢痕化，角膜點狀上皮病變、上皮缺損、角膜潰瘍、角膜變薄甚至穿孔。眼后節(jié)表現(xiàn)在視網(wǎng)膜上有微血管病變，如棉毛斑、出血、缺血性視網(wǎng)膜病變、視盤水腫；視網(wǎng)膜感染，如巨細胞病毒、真菌感染；漿液性視網(wǎng)膜脫離[21-22]；以及中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變[23-24]等。不過，其他因素如白血病復(fù)發(fā)、化療藥物反應(yīng)、放射性損傷等亦能產(chǎn)生同樣的病癥，因此在診斷時需全面綜合考慮。

5 白血病復(fù)發(fā)可先在眼部

白血病復(fù)發(fā)較為常見。由于血-眼屏障的存在，化療藥物難以進入眼內(nèi)將腫瘤細胞悉數(shù)摧毀，因而成為腫瘤的“避難所”[25]。殘留的腫瘤細胞繼續(xù)增長造成腫瘤在眼部復(fù)發(fā)，此時骨髓或血象可能尚未出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。有文獻[26-28]報道，前房 “假性積膿”是眼部復(fù)發(fā)的常見表現(xiàn)，尤以兒童急性淋巴細胞白血病多見，其次為視盤的腫瘤浸潤[29-30]以及少見的漿液性視網(wǎng)膜脫離等[31-32]。因此，盡管白血病處于全身緩解期，如果見到前房積膿、視盤隆起或視網(wǎng)膜脫離，都要高度懷疑腫瘤復(fù)發(fā)，并進行積極的局部放療，同時轉(zhuǎn)血液科做進一步檢查。多數(shù)患者將在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)全身復(fù)發(fā)癥狀。 有時病情會很復(fù)雜而難以預(yù)料，如一白血病患者，第1次發(fā)病為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變伴一眼視神經(jīng)腫瘤浸潤，放療后完全恢復(fù)；再次發(fā)作時，視盤又出現(xiàn)水腫，考慮為腫瘤復(fù)發(fā)，但此次放療效果不明顯；后經(jīng)PCR檢測發(fā)現(xiàn)巨細胞病毒DNA，經(jīng)抗病毒治療后視盤水腫消退[30]。

6 結(jié)語

綜上所述，白血病因腫瘤細胞的浸潤及高血黏度狀態(tài)可致視網(wǎng)膜病變；由于化療致免疫功能受損，病程中可并發(fā)感染性視網(wǎng)膜炎，以巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎居多；治療白血病的化療藥物與放療也能導(dǎo)致視網(wǎng)膜并發(fā)癥；異體骨髓移植后發(fā)生的GVHD，其眼部表現(xiàn)可為視網(wǎng)膜微血管病變或視網(wǎng)膜感染。此外，白血病患者可能因眼部癥狀而先就診于眼科；眼病也可能是白血病復(fù)發(fā)的最先表現(xiàn)。凡此種種，眼科醫(yī)師只有充分掌握白血病診治的全過程，才能在錯綜復(fù)雜的病變與表現(xiàn)中做出正確判斷。通過多學(xué)科醫(yī)師的共同努力，保護患者視力，提高其生活質(zhì)量及生命。

志謝圖1和2由我院劉衛(wèi)醫(yī)師提供，特此志謝！

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2017-07-07)

(本文編輯 諸靜英)

試題1.答案：D。Coats病多見于男性兒童,單眼多見,典型的眼底表現(xiàn)為局限的富含脂質(zhì)的黃色視網(wǎng)膜下滲出，同時伴有各種血管異常，包括血管白鞘、迂曲、血管瘤樣擴張、新生血管等, 視網(wǎng)膜下滲出主要繼發(fā)于發(fā)育異常的視網(wǎng)膜血管。

試題2.答案：B。眼犬弓蛔蟲病驅(qū)蟲治療目前仍有爭議，既往認為驅(qū)蟲治療可能會加重眼部炎癥反應(yīng)。

Leukemiaandretinopathy

JIANGRui,WANGWen-ji.

DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

WANG Wen-ji, Email: wangwenji@outlook.com

Leukemic retinopathy, secondary infectious retinitis, retinal toxicity caused by chemotherapy or radiation, and retinal manifestation of graft versus host disease following bone morrow transplant in leukemic patients were described in the article, through literatures review as well as combination with the author’s experiences. In addition, leukemic patient may present to the ophthalmologist first and the disease recurrence may present initially in the eye even systemic remission was observed. Therefore, ophthalmologist should know well about leukemia and all its managements during the disease course. Finally, multidisciplinary approaches to better diagnosis and management varieties of retinal complications caused by different factors in order to save visual function and improve patient’s quality of life were necessary.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:384-387)

Leukemic retinopathy; Infectious retinitis; Chemotherapy toxicity; Radiation retinopathy; Graft versus host disease

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

王文吉(Email: wangwenji@outlook.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.06.001