田國紅

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中毒性與營養(yǎng)不良性視神經(jīng)病變的臨床特征

田國紅

中毒性與營養(yǎng)不良性視神經(jīng)病變是一類與神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)代謝障礙相關(guān)的視神經(jīng)疾病。臨床上除有毒工業(yè)化合物外，尚有很多治療疾病的藥物可引起。長期大量吸煙、飲酒、腫瘤惡病質(zhì)、嘔吐、厭食癥以及縮胃術(shù)后均可引起營養(yǎng)物質(zhì)缺乏、視神經(jīng)功能受累。中毒與營養(yǎng)不良性視神經(jīng)病變的臨床特征為慢性、進(jìn)行性雙眼對(duì)稱性視力下降，色覺減退。視野損害特征為中心暗點(diǎn)或旁中心暗點(diǎn)。治療原則為及時(shí)去除致病因素、停用可疑藥物、補(bǔ)充缺失的營養(yǎng)物質(zhì)、加強(qiáng)營養(yǎng)神經(jīng)治療。(中國眼耳鼻喉科雜志，2017，17：453-457)

中毒性視神經(jīng)病變；營養(yǎng)不良性視神經(jīng)病變；診斷；治療

1 臨床表現(xiàn)

1)人口學(xué)特征。任何年齡、性別、種族人群均可罹患中毒與營養(yǎng)不良性視神經(jīng)病，但一些服用藥物的特殊人群、接觸有毒有害物質(zhì)的職業(yè)群體、長期吸煙、飲酒及孕婦和兒童等為高危人群。目前由戰(zhàn)爭(zhēng)和饑荒導(dǎo)致的營養(yǎng)不良已不常見，但腫瘤患者的慢性消耗、減肥過度、厭食癥、嚴(yán)格素食者及不良生活習(xí)慣同樣可以引起營養(yǎng)障礙與失衡。因此詳細(xì)詢問患者的社會(huì)背景、職業(yè)環(huán)境、藥物服用史、飲食習(xí)慣、煙酒嗜好等均能為診斷提供依據(jù)[2]。

2)發(fā)病情況。患者視力下降多為無痛性且雙眼對(duì)稱。眼球轉(zhuǎn)動(dòng)疼痛及頭痛多提示其他炎性疾病。色覺減退可為首發(fā)或早期唯一癥狀?；颊叱Ｖ髟V紅色物體明亮度降低，隨后中心視力逐漸下降。除一些化學(xué)物質(zhì)如甲醇誤服后導(dǎo)致急性失明外，藥物及營養(yǎng)不良性視神經(jīng)病變的視力損害少有低于光感或完全失明，通常好于0.05。雙眼同時(shí)受累是一般規(guī)律，雖然發(fā)病初期一側(cè)眼癥狀可較明顯，但單眼嚴(yán)重視功能障礙而另眼完全正常則需要進(jìn)行鑒別診斷。

表1 常見能夠?qū)е乱暽窠?jīng)病變的藥物與化學(xué)物質(zhì)

3)眼底表現(xiàn)。初期視盤正?；蜉p度充血、水腫(圖1A)。視盤出血并不常見，但可以出現(xiàn)在一些特殊患者中，如Wernicke腦病(圖2)。亞急性期和慢性期視盤顏色逐漸蒼白、神經(jīng)纖維萎縮(圖1B)。由于雙眼病變程度基本對(duì)稱，故相對(duì)性瞳孔傳入障礙(relative afferent pupillary defect, RAPD)多為陰性。

圖1. 女性，29歲。因肺結(jié)核服用包括乙胺丁醇在內(nèi)的三聯(lián)抗結(jié)核藥物后2個(gè)月，雙眼視力下降。最佳矯正視力(BCVA)：右眼0.15；左眼0.05。A.眼底雙側(cè)視盤邊界清，右眼視盤充血、色紅；左眼顳側(cè)色淡。停用乙胺丁醇，給予營養(yǎng)神經(jīng)治療后6個(gè)月，BCVA：右眼0.5；左眼0.2。B.眼底雙側(cè)視盤邊界清，顳側(cè)色淡

圖2. 女性，18歲，膽囊炎用全胃腸外營養(yǎng)1個(gè)月后出現(xiàn)雙眼視力下降，行走不穩(wěn)。診斷為維生素B1缺乏性Wernicke腦病。發(fā)病后1個(gè)月時(shí)眼底雙側(cè)視盤邊界欠清、色蒼白，視網(wǎng)膜周邊陳舊性出血

4)視野。典型視野損害為中心暗點(diǎn)(central scotomas)、旁中心暗點(diǎn)(centrocecal scotomas)和與生理盲點(diǎn)相連的中心暗點(diǎn)(圖3～5)。周邊視野在發(fā)病初期保留完好。該特征性的視野損害產(chǎn)生機(jī)制可能與產(chǎn)生中心視力損害的神經(jīng)纖維束(乳斑束)對(duì)毒性代謝物質(zhì)敏感有關(guān)。注意Leber遺傳性視神經(jīng)病變的視野損害與中毒代謝性極為相似，需要進(jìn)行鑒別診斷。

圖3. 乙胺丁醇中毒性視神經(jīng)病患者Humphrey視野示雙眼中心暗點(diǎn)

圖4. 乙胺丁醇中毒患者Humphrey示右眼中心暗點(diǎn)；左眼連生理盲點(diǎn)暗點(diǎn)

圖5. 乙胺丁醇中毒患者Goldmann周邊視野示右眼旁中心暗點(diǎn)；左眼連生理盲點(diǎn)的中心暗點(diǎn)

5)光學(xué)相干層析成像。該影像學(xué)技術(shù)已經(jīng)廣泛用于視神經(jīng)、視網(wǎng)膜疾病的診斷及預(yù)后評(píng)估。早期或急性期使用光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography, OCT)可發(fā)現(xiàn)眼底鏡下正常的視盤存在神經(jīng)纖維層增厚，即輕度水腫。晚期使用OCT可見神經(jīng)纖維層及黃斑節(jié)細(xì)胞(GCA)明顯變薄。

6)電生理檢查。視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential, VEP)可用來評(píng)估視神經(jīng)損害程度。大多數(shù)中毒性與營養(yǎng)不良性視神經(jīng)病變患者，P100波的波幅明顯降低，但潛伏期基本正常(圖6)。但惡性貧血患者例外，推測(cè)是葉酸、維生素B12的缺乏導(dǎo)致視神經(jīng)髓鞘功能障礙所致。視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram, ERG)中部分患者錐細(xì)胞功能略降低。

2 特殊中毒性與營養(yǎng)不良性視神經(jīng)病變

1)乙胺丁醇。乙胺丁醇是導(dǎo)致視神經(jīng)病變最常見的藥物，通常作為抗結(jié)核治療的聯(lián)合用藥。其抗結(jié)核的作用機(jī)制為干擾細(xì)菌復(fù)制酶的活性，但同時(shí)也破壞了細(xì)胞線粒體中能量代謝酶的功能，導(dǎo)致視神經(jīng)病變。乙胺丁醇對(duì)視神經(jīng)的毒性為劑量依賴性，每天gt;25 mg/kg劑量時(shí)容易出現(xiàn)，且使用時(shí)間為2個(gè)月以上，平均為7個(gè)月時(shí)出現(xiàn)。在腎功能不全的患者更易出現(xiàn)，可能為藥物排泄障礙產(chǎn)生蓄積毒性有關(guān)。有報(bào)道藍(lán)-黃色覺障礙出現(xiàn)最早[3]。雙眼對(duì)稱性視力下降伴中心視野損害。雖然文獻(xiàn)報(bào)道部分患者停用藥物后視力可恢復(fù)，但臨床大多數(shù)為不可逆轉(zhuǎn)性損害。少數(shù)敏感型患者即使使用小劑量的乙胺丁醇短時(shí)間內(nèi)也可出現(xiàn)急劇的雙眼視力下降。因此，眼科專家建議在使用乙胺丁醇前進(jìn)行視力與視野的基線檢查，使用過程中密切隨訪，發(fā)現(xiàn)色覺及視野損害及時(shí)停藥。

圖6. 甲醇中毒患者VEP示雙眼P100波幅明顯降低，潛伏期延遲

2)甲醇。由于工業(yè)酒精中甲醇含量較高，因此在甲醇蒸汽中工作且缺乏防護(hù)時(shí)可以出現(xiàn)急性的視力下降，并且伴有惡心、嘔吐、頭暈等全身癥狀。我們?cè)罩蔚?例同時(shí)發(fā)病的患者均來自使用工業(yè)酒精蒸汽脫水制作車間，由于抽風(fēng)機(jī)故障而中毒。來診時(shí)雙眼無光感，雙側(cè)瞳孔擴(kuò)大，對(duì)光反射消失。眼底雙側(cè)視乳頭充血、水腫(圖7A)。經(jīng)過治療后雙眼視力無恢復(fù)，眼底視神經(jīng)明顯萎縮(圖7B)。誤服含工業(yè)酒精的假酒也是甲醇中毒的另一個(gè)主要原因?；颊叨嘣诎l(fā)病前晚飲用散裝白酒，第2天醒后發(fā)現(xiàn)失明(圖8)。甲醇對(duì)視神經(jīng)的損害為災(zāi)難性，且不可逆，患者來診時(shí)多為失明、瞳孔散大、對(duì)光反射消失。經(jīng)過洗胃、透析、血漿置換、營養(yǎng)支持等積極救治，視力多難以恢復(fù)，晚期視神經(jīng)嚴(yán)重萎縮[4]。

3) 維生素B12缺乏。盡管維生素B12具體作用機(jī)制尚待明確，但缺乏維生素B12無一例外地導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。單純營養(yǎng)不良引起維生素B12缺乏較少見，僅見于嚴(yán)格的素食者。臨床常見為吸收障礙或胃腸道手術(shù)后內(nèi)因子缺乏的患者。惡性貧血為常見導(dǎo)致維生素B12缺乏的自身免疫疾病，除視神經(jīng)受損外，脊髓白質(zhì)纖維束及周圍神經(jīng)均可累及，稱為亞急性聯(lián)合變性。

4)維生素B1(硫胺素，thiamine)缺乏。為糖代謝過程中重要的輔酶，缺乏后導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙。在持續(xù)嘔吐、胃腸道疾病、妊娠劇吐、幽門梗阻、縮胃術(shù)、厭食癥、全胃腸外營養(yǎng)和酗酒等情況下易出現(xiàn)。典型疾病為Wernicke腦病：眼球震顫、復(fù)視、眼肌麻痹、視神經(jīng)病變(圖9)。

圖7. 甲醇中毒患者 A.急性期雙側(cè)視盤邊界欠清、輕度水腫、充血；B.半年后雙側(cè)視盤蒼白萎縮

圖8. 飲用含甲醇超標(biāo)的白酒后雙眼失明患者眼底示雙側(cè)視盤邊欠清，界清，顏色淡，血管變細(xì)

圖9. Wernicke腦病患者顱腦MRI示雙側(cè)對(duì)稱性病變(白箭頭)，A、B.中腦平面；C.視束對(duì)稱性病變；D.腦橋病灶；E.延髓病變；F.彌散序列顯示的下丘腦病灶

5)煙酒中毒。煙酒對(duì)視神經(jīng)的毒性作用尚存爭(zhēng)議，一度曾有“煙酒弱視(tobaco-alcohol amblyopia)”的診斷名稱[5]。但吸煙導(dǎo)致視神經(jīng)病變的直接證據(jù)缺乏，推測(cè)與過度吸煙、飲酒引起維生素B12等營養(yǎng)因子缺乏有關(guān)。煙草中含有的氰化物對(duì)視神經(jīng)的蓄積毒性也是假說之一。

3 鑒別診斷

1)急性視神經(jīng)炎。雙側(cè)急性視神經(jīng)炎患者眼底表現(xiàn)可為輕度充血、水腫。但90%的患者有轉(zhuǎn)眼痛等伴隨癥狀，激素治療后視力迅速提高。視神經(jīng)炎的視野損害可出現(xiàn)中心受損，但很少出現(xiàn)連生理盲點(diǎn)的暗點(diǎn)。磁共振影像見急性期視神經(jīng)強(qiáng)化、信號(hào)異常，可供鑒別。

2) Leber遺傳性視神經(jīng)病變。急性期視盤充血、水腫、視野檢查發(fā)現(xiàn)中心暗點(diǎn)或旁中心暗點(diǎn)。OCT視盤顳側(cè)乳斑束明顯變薄。該組臨床特征與中毒代謝性視神經(jīng)病變不易鑒別。線粒體mtDNA檢查可確診。我們臨床病例中尚有11696位點(diǎn)突變患者使用乙胺丁醇后出現(xiàn)的視力下降及視野缺損，推測(cè)與線粒體基因突變?cè)谕饨缢幬镎T發(fā)下發(fā)病相關(guān)(圖10)。

圖10. 男性，30歲，服用乙胺丁醇治療肺結(jié)核6個(gè)月后出現(xiàn)雙眼視力下降。A.眼底示雙側(cè)視盤輕度充血、色紅。B. Goldmann視野示雙眼中心暗點(diǎn)?；颊適tDNA 11696位點(diǎn)突變

3)顯性視神經(jīng)萎縮。也稱為Kjer視神經(jīng)病變，為常染色體顯性遺傳，突變基因?yàn)镺PA1。通常10歲之內(nèi)隱襲起病。絕大多數(shù)患者無法提供確切發(fā)病時(shí)間。雙眼可同時(shí)、先后或僅單眼受累。眼底視盤顳側(cè)楔形蒼白、萎縮。視野為中心視野缺損。家族中顯性遺傳的病史及基因檢測(cè)有助于確診。我們臨床病例中有OPA1基因突變患者接受乙胺丁醇抗結(jié)核治療后出現(xiàn)視力下降(圖11)。

4)心因性視力下降。也稱為非器質(zhì)性視力下降，為心理精神疾病轉(zhuǎn)換障礙的一種類型?；颊哐鄣讬z查及電生理均無明顯異常，僅主觀視力檢查無法矯正至正常。視野檢查表現(xiàn)為周邊視野缺損、向心性縮小而非中心視野缺損。

5)隱匿性黃斑病變。亦可表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性視力下降，視野為中心視野損害。ERG及多焦ERG可用于鑒別診斷。

圖11. 男性，47歲。服用包括乙胺丁醇在內(nèi)的抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)雙眼視力下降。A.眼底示雙側(cè)視盤邊界清晰，顳側(cè)略淡；B. Humphrey 視野示右眼連生理盲點(diǎn)暗點(diǎn)，左眼鼻上中心暗點(diǎn)。外周血基因捕獲測(cè)序：OPA1基因雜合突變

4 治療

首先去除毒性物質(zhì)對(duì)視神經(jīng)的急性損害。如停用乙胺丁醇、胺碘酮及其他可疑的能導(dǎo)致視神經(jīng)病變的藥物。遠(yuǎn)離有毒物質(zhì)及氣體環(huán)境、盡快降低有毒物質(zhì)的濃度，減少進(jìn)一步損害。飲用假酒導(dǎo)致的甲醇中毒更加需要積極救治：早期洗胃、血液透析嗎，糾正昏迷，酸中毒、呼吸衰竭。糾正原發(fā)病如惡性貧血，治療胃腸道疾患及改變飲食習(xí)慣等。對(duì)懷疑煙酒過度導(dǎo)致的視力下降患者建議戒煙、戒酒。

肌內(nèi)注射或口服腺苷鈷胺補(bǔ)充內(nèi)源性維生素B12可以針對(duì)維生素B12缺乏、貧血、營養(yǎng)不良導(dǎo)致的視神經(jīng)病變。針對(duì)維生素B1缺乏患者如嚴(yán)重的Wernicke腦病可使用靜脈注射維生素B1。

其他神經(jīng)營養(yǎng)藥物胞磷膽堿、輔酶Q10及線粒體保護(hù)性藥物艾地苯醌等均可供選擇。

5 結(jié)語

中毒性視神經(jīng)病變發(fā)生于一類較特殊的人群：有明確使用能夠?qū)е乱暽窠?jīng)損害藥物的病史，且劑量蓄積性。藥物使用與癥狀發(fā)生具有時(shí)間上的先后順序。營養(yǎng)不良性視神經(jīng)病變患者多有全身疾病或?qū)е聽I養(yǎng)因素?cái)z入不足的病史。兩者的臨床表現(xiàn)相似，為雙眼同時(shí)發(fā)生的視力下降、色覺障礙、中心視野缺損。確診的關(guān)鍵為既往病史及用藥史。治療應(yīng)盡早去除導(dǎo)致視神經(jīng)損害的因素，治療原發(fā)病及營養(yǎng)神經(jīng)。

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2017-09-04)

(本文編輯 諸靜英)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

田國紅(Email: valentian99@hotmail.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.06.020

中毒性視神經(jīng)病變的診斷有賴于患者是否暴露于能明確導(dǎo)致視神經(jīng)損傷的有害環(huán)境或因素之中。視力下降可以是急性或慢性，并與毒性物質(zhì)及接觸方式有關(guān)。群體發(fā)病患者應(yīng)有相似的癥狀，且致病因素存在于癥狀出現(xiàn)之前。某些化學(xué)毒性物質(zhì)可以通過實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)；全身其他系統(tǒng)損害也有助于明確診斷。營養(yǎng)不良性視神經(jīng)病變的診斷需要患者具有導(dǎo)致營養(yǎng)因素缺乏的原因及逐漸耗竭的過程，往往需要經(jīng)過數(shù)月的時(shí)間。這類患者通常伴有體重減輕、惡病質(zhì)及周圍神經(jīng)病變；但惡性貧血、維生素B12缺乏患者可以表現(xiàn)為正常營養(yǎng)狀態(tài)。常見能夠?qū)е乱暽窠?jīng)病變的物質(zhì)詳見表1[1]。

中毒性與營養(yǎng)不良性視神經(jīng)病變的臨床特征相似，本文在總結(jié)眼部特征的同時(shí)列舉了臨床中的典型病例供參考。