張曉艷，張海濤，楊立新，孟娟，龔春燕

（1.唐山市傳染病醫(yī)院肝病科，河北 唐山 063020；2.唐山市第二醫(yī)院醫(yī)?？疲颖?唐山 063000；3.唐山市鐵路中心醫(yī)院內(nèi)科，河北 唐山 063003）

·臨床經(jīng)驗·

恩替卡韋治療慢性乙型肝炎纖維化的有效性和安全性觀察

張曉艷1，張海濤1，楊立新1，孟娟2，龔春燕3

（1.唐山市傳染病醫(yī)院肝病科，河北 唐山 063020；2.唐山市第二醫(yī)院醫(yī)保科，河北 唐山 063000；3.唐山市鐵路中心醫(yī)院內(nèi)科，河北 唐山 063003）

目的 分析恩替卡韋治療慢性乙型肝炎(CHB)對患者細(xì)胞因子和肝纖維化的影響，探究恩替卡韋對CHB的治療價值。方法 選取我院2013年2月至2015年10月診治的180例CHB患者根據(jù)抗病毒治療方案分為恩替卡韋組(使用恩替卡韋，n=90)和對照組(使用聚乙二醇干擾素，n=90)，檢測用藥前后兩組患者血清細(xì)胞因子、肝纖維化、病毒動力學(xué)以及藥物不良反應(yīng)情況，對比兩種藥物的治療價值。結(jié)果 ①用藥后12周恩替卡韋組IL-4(55.34±8.87)pg/mL、IL-6(30.91±8.03)pg/mL、TNF-α(39.93±5.81)pg/mL、TGF-β(11.42±3.05)pg/mL、hs-CRP(10.76±4.01)pg/mL、HA(142.79±28.64)ng/mL、LN(172.85±30.26)ng/mL、ⅣC(269.67±48.15)ng/mL、PCⅢ (166.77±40.46)ng/mL明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；用藥后24周、恩替卡韋組IL-4(41.63±7.19)pg/mL、IL-6(22.57±7.21)pg/mL、TNF-α(36.54±5.63)pg/mL、TGF-β(9.25±2.61)pg/mL、hs-CRP(7.19±3.67)pg/mL、HA(130.16±24.08)ng/mL、LN(144.64±28.72)ng/mL、ⅣC(218.67±34.85)ng/mL、PCⅢ(140.54±31.52)ng/mL明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；用藥后48周恩替卡韋組IL-4(35.37±6.24)pg/mL、IL-6(19.63±6.65)pg/mL、TNF-α(29.67±4.85)pg/mL、TGF-β(7.44±2.16)pg/mL、hs-CRP(6.14±3.15)pg/mL、HA(95.37±16.69)ng/mL、LN(130.14±23.26)ng/mL、ⅣC(164.28±32.06)ng/mL、PCⅢ (130.98±26.84)ng/mL明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；②用藥后24周，恩替卡韋組病毒學(xué)應(yīng)答率(88.89%)、完全應(yīng)答率(88.89%)明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，用藥后48周，恩替卡韋組病毒學(xué)應(yīng)答率(92.22%)、完全應(yīng)答率(94.44%)明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；③恩替卡韋組不良反應(yīng)率(14.44%)顯著低于對照組(28.89%)，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 恩替卡韋治療CHB能夠明顯降低血清炎性因子表達(dá)水平，改善肝纖維化和病毒應(yīng)答情況，且藥物副作用少，建議臨床加以重視。

慢性乙型肝炎；恩替卡韋；炎癥因子；肝纖維化；病毒應(yīng)答

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是導(dǎo)致慢性乙型肝炎(chronic hepatits B，CHB)的主要原因[1-4]，CHB的發(fā)生機(jī)理為HBV誘導(dǎo)的免疫損傷，其具有傳染性。HBV能夠?qū)C(jī)體免疫功能造成攻擊，最終的結(jié)局是發(fā)生肝硬化、肝癌等嚴(yán)重威脅生命安全的疾病，因此，積極防治CHB極為重要?？共《局委熌軌蛲ㄟ^阻斷病毒復(fù)制過程而清除HBV，并減輕HBV誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，是可以延緩或部分逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)生的，因此，合理選擇抗病毒方案對治療效果極為重要。恩替卡韋作為CHB治療新藥，已經(jīng)被證實對CHB具有確切療效[5-7]。本文從細(xì)胞學(xué)、病毒動力學(xué)層次上觀察恩替卡韋對CHB患者的干預(yù)效果，旨在探究恩替卡韋治療CHB的可能機(jī)制，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 資料來源 本組病例全部來自于河北省唐山市傳染病醫(yī)院，為我院于2013年2月至2015年10月間遵守規(guī)范治療的初治CHB患者180例，根據(jù)抗病毒治療方案分為恩替卡韋組(使用恩替卡韋，n=90)和對照組(使用聚乙二醇干擾素，n=90)。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)過乙肝五項等全面檢查，證實達(dá)到《慢性乙型肝炎防治指南》(由中華醫(yī)學(xué)會研究并制定)中CHB診斷條件[8]，明確診斷為CHB，且HBV無耐藥位點(diǎn)變異；②患者年齡在18～60歲之間；③肝臟組織學(xué)評分不低于S2；④Fibro Scan測定相應(yīng)肝臟硬度值不低于7.2 kPa；⑤肝組織出現(xiàn)明顯肝纖維化改變，肝纖維化指標(biāo)高出正常范圍；⑥能夠配合治療和隨訪，用藥規(guī)范且隨訪資料完整；⑦患者具有正常智力和理解能力，知情同意自愿參加。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并肝衰竭、意識不清等重癥疾病者；②其他類型肝炎；③存在肝硬化、心臟病、惡性腫瘤、腎功能損傷等其他病種；④6個月內(nèi)進(jìn)行過肝炎相關(guān)治療，或使用過抗病毒類、影響免疫功能的藥物；⑤存在相關(guān)藥物禁忌；⑥妊娠、高齡、哺乳等特殊群體。

1.2 治療方法 患者在入院后均接受西醫(yī)常規(guī)護(hù)肝、抗病毒治療；對照組同時用干擾素(Schweiz Roche Pharma Ltd，國藥準(zhǔn)字 J20120075，生產(chǎn)批號120821、150122)治療，給藥方法和劑量為：每次皮下注射180 μg，每周1次，連用48周；恩替卡韋組同時用恩替卡韋(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20120038，生產(chǎn)批號1210223、1502142)，給藥方法和劑量為：每次口服0.5 mg，1次/d，連用48周。

1.3 觀察指標(biāo) 在用藥前后不同時間監(jiān)測血清細(xì)胞因子、肝纖維化指標(biāo)以及病毒動力學(xué)指標(biāo)，同時準(zhǔn)確記錄用藥期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.3.1 血清細(xì)胞因子監(jiān)測 在用藥前、用藥后12周、24周以及48周時分別抽取外周血，對血清白細(xì)胞介素-4(Interleukin-4，IL-4)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)以ELISA法進(jìn)行定量分析，對超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C reactive protein，hs-CRP)以透射比濁法進(jìn)行定量分析，實驗所有試劑盒均由深圳匹基生物工程公司提供。

1.3.2 肝纖維化指標(biāo)檢測 在用藥前、用藥后12周、24周、48周時采集外周靜脈采血，以放射免疫法檢測透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、層黏蛋白(laminin，LN)、Ⅳ型膠原(Type IV collagen，ⅣC)、Ⅲ型前膠原肽(type III collagen peptide，PCⅢ)等肝纖維化評價指標(biāo)，實驗試劑盒由上海恒遠(yuǎn)公司提供。

1.3.3 病毒動力學(xué)評價 在用藥前、用藥后24周和48周時利用PCR儀器分別對HBVDNA進(jìn)行定量分析，參照文獻(xiàn)報道，根據(jù)HBVDNA變化進(jìn)行病毒動力應(yīng)答情況評價，其中完全應(yīng)答指HBV DNA低于1 000 co/mL，且肝功能正常；病毒學(xué)應(yīng)答值HBV DNA減少幅度在10 000 co/mL以上[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 實驗結(jié)果以雙錄入成立電子集且核查準(zhǔn)確后，以SPSS.17.0程序作為統(tǒng)計分析工具，計量資料組間對比采用獨(dú)立t檢驗，組內(nèi)重復(fù)測量對比采用重復(fù)測量方差分析，組間計數(shù)資料采用χ2檢驗；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較 經(jīng)過對患者年齡和性別、病程、基線HBVDNA等基線相關(guān)情況進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(-±s)

表1 兩組患者一般資料比較(-±s)

組別 例數(shù) 性別[例（%）]男女年齡(歲)病程(年)HBV DNA(log10 copies/mL)恩替卡韋組對照組統(tǒng)計值P值90 90 60(66.67)30(33.33)59(65.56)31(34.44)1.063＞0.05 36.59±2.84 34.06±2.91 0.269＞0.05 5.69±1.24 5.21±1.23 0.285＞0.05 8.79±1.58 8.35±1.59 0.152＞0.05

2.2 兩組患者血清細(xì)胞因子動態(tài)監(jiān)測結(jié)果比較 用藥前，兩組血清IL-4、IL-6、TNF-α、TGF-β以及hs-CRP均為顯著高表達(dá)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，與用藥前比較，在用藥后兩組患者的血清IL-4、IL-6、TNF-α、TGF-β以及hs-CRP明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且隨著治療時間的延長，IL-4、IL-6、TNF-α、TGF-β以及hs-CRP不斷向正常范圍下降，其中在治療后相同檢測點(diǎn)，恩替卡韋組下降效果明顯優(yōu)于對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)動態(tài)監(jiān)測結(jié)果比較 用藥前，所有患者的肝纖維化指標(biāo)均為高表達(dá)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，用藥后，兩組肝纖維化指標(biāo)表達(dá)水平顯著降低差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，且隨著用藥時間的推移，肝纖維化指標(biāo)不斷趨于好轉(zhuǎn)，而且在治療后相同時間，恩替卡韋組纖維化四項指標(biāo)的改善效果優(yōu)于對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組患者病毒動力學(xué)比較 在治療后，各組中大部分患者出現(xiàn)病毒應(yīng)答，在治療后相同檢測點(diǎn)，恩替卡韋組病毒應(yīng)答結(jié)果明顯高于對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 兩組患者藥物副反應(yīng)比較 恩替卡韋組和對照組全部出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，兩組均以流感樣綜合征、消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等為主要副反應(yīng)，恩替卡韋組中并發(fā)癥出現(xiàn)了13例(14.44%)，對照組中并發(fā)癥出現(xiàn)了26例(28.89%)，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.263，P＜0.05)。

表2 兩組患者間血清細(xì)胞因子動態(tài)監(jiān)測結(jié)果比較(±s)

表2 兩組患者間血清細(xì)胞因子動態(tài)監(jiān)測結(jié)果比較(±s)

指標(biāo) 時間 恩替卡韋組(n=90)對照組(n=90)t值P值IL-4(pg/mL)IL-6(pg/mL)TNF-α(pg/mL)TGF-β(μmol/L)hs-CRP(mg/L)用藥前用藥后12周用藥后24周用藥后48周F值P值用藥前用藥后12周用藥后24周用藥后48周F值P值用藥前用藥后12周用藥后24周用藥后48周F值P值用藥前用藥后12周用藥后24周用藥后48周F值P值用藥前用藥后12周用藥后24周用藥后48周F值P值70.68±9.13 55.34±8.87 41.63±7.19 35.37±6.24 36.027＜0.05 41.62±8.54 30.91±8.03 22.57±7.21 19.63±6.65 31.586＜0.05 48.53±6.03 39.93±5.81 36.54±5.63 29.67±4.85 31.853＜0.05 16.83±3.46 11.42±3.05 9.25±2.61 7.44±2.16 26.021＜0.05 15.56±4.24 10.76±4.01 7.19±3.67 6.14±3.15 26.571＜0.05 70.81±9.22 62.19±9.06 51.58±8.03 40.24±6.75 30.058＜0.05 41.71±8.55 36.13±8.16 30.25±7.49 23.05±7.14 25.652＜0.05 48.59±6.04 43.63±5.98 40.52±5.82 37.27±5.47 21.553＜0.05 16.89±3.47 14.07±3.19 12.24±2.89 10.35±2.45 15.904＜0.05 15.57±4.29 12.43±4.12 10.25±3.91 8.91±3.64 19.526＜0.05 0.068 35.697 36.945 35.682 0.838 26.817 28.795 27.574 0.962 30.628 31.218 30.506 0.073 22.361 24.597 25.037 0.165 10.657 19.634 13.528＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表3 兩組患者間肝纖維化指標(biāo)動態(tài)監(jiān)測結(jié)果比較(±s)

表3 兩組患者間肝纖維化指標(biāo)動態(tài)監(jiān)測結(jié)果比較(±s)

指標(biāo)HA(ng/mL)LN(ng/mL)ⅣC(ng/mL)PCⅢ(ng/mL)時間用藥前用藥后12周用藥后24周用藥后48周F值P值用藥前用藥后12周用藥后24周用藥后48周F值P值用藥前用藥后12周用藥后24周用藥后48周F值P值用藥前用藥后12周用藥后24周用藥后48周F值P值恩替卡韋組(n=90)199.53±35.72 142.79±28.64 130.16±24.08 95.37±16.69 22.597＜0.05 255.62±36.94 172.85±30.26 144.64±28.72 130.14±23.26 25.492＜0.05 345.65±51.78 269.67±48.15 218.67±34.85 164.28±32.06 23.594＜0.05 276.78±54.18 166.77±40.46 140.54±31.52 130.98±26.84 21.564＜0.05對照組(n=90)199.61±36.81 172.81±29.83 148.62±25.92 126.47±20.84 29.468＜0.05 254.76±36.78 211.87±30.48 175.47±29.17 165.83±26.43 31.845＜0.05 346.81±51.82 307.67±48.95 261.37±41.53 211.13±39.01 26.958＜0.05 276.26±54.21 214.81±45.67 184.67±35.98 169.78±30.61 29.335＜0.05 t值15.975 16.454 21.891 17.598 16.592 18.924 14.569 13.591 12.892 23.841 31.598 42.978 31.598 24.824 26.569 17.564 P值＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表4 兩組間病毒動力學(xué)變化[例（%）]

3 討 論

我國屬于病毒性肝炎易感國家之一，據(jù)中國衛(wèi)生部統(tǒng)計，我國的病毒性肝炎發(fā)病總?cè)藬?shù)已經(jīng)超過130萬，其作為甲乙類法定傳染病發(fā)病榜的首位病種，死亡率也處于較高水平。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)不僅病毒復(fù)制能夠?qū)е翪HB疾病進(jìn)展，而且炎癥反應(yīng)在CHB病變過程中具有重要影響[10-11]。炎癥反應(yīng)引發(fā)體內(nèi)炎癥因子呈瀑布樣釋放，降低機(jī)體免疫耐受能力和清除病毒的能力，是肝炎持續(xù)惡化的關(guān)鍵性因素。因此，抑制炎癥反應(yīng)被認(rèn)為對CHB恢復(fù)具有促進(jìn)作用。在本實驗中，在治療前，兩組患者的血清炎性因子表達(dá)顯著高于正常，也證明了目前多數(shù)CHB患者多存在著明顯的炎癥反應(yīng)。

CHB疾病進(jìn)展最重要、危害性最大的就是肝纖維化，由于HBV復(fù)制不間斷進(jìn)行，且不具有自控性。因此，該病毒能夠?qū)е麓罅空８渭?xì)胞遭受侵襲而使肝臟病變程度不斷加重。本研究中，治療前兩組患者肝纖維化指標(biāo)明顯異常，也證明了CHB患者多存在著肝纖維化病理改變，因此，在抗病毒治療的同時，逆轉(zhuǎn)肝纖維化、減輕炎癥對于CHB預(yù)后極為重要。

恩替卡韋作為現(xiàn)已批準(zhǔn)上市的核苷類似物類生物制劑，能夠通過阻斷病毒啟動、轉(zhuǎn)錄過程而阻斷病毒復(fù)制，從而不斷清除HBV、發(fā)揮抗CHB效應(yīng)，而且由于其具有高度耐藥性屏障，多數(shù)CHB患者對恩替卡韋具有較高的敏感性。目前國外研究均發(fā)現(xiàn)恩替卡韋能夠改善CHB的預(yù)后，可將其作為CHB首選治療藥物[12-15]。但是目前國內(nèi)關(guān)于CHB血清炎性因子、肝纖維化、病毒動力學(xué)的研究并不多見，基于此，本文通過對比干擾素、恩替卡韋對于CHB患者血清炎性因子、肝纖維化、病毒動力學(xué)作用成果進(jìn)行對比，旨在為臨床防治CHB作出貢獻(xiàn)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)干擾素治療比較，恩替卡韋組的IL-4、IL-6、TNF-α、TGF-β、hs-CRP、HA、LN、ⅣC、PCⅢ改善效果更為顯著，而且恩替卡韋組病毒學(xué)應(yīng)答、完全應(yīng)答情況顯著高于對照組，藥物不良反應(yīng)明顯低于對照組，說明雖然恩替卡韋與干擾素均能夠產(chǎn)生抑制炎癥效應(yīng)、拮抗肝纖維化、病毒免疫應(yīng)答的效果，但是恩替卡韋的作用效果明顯更勝一籌，且其藥物安全性更為可靠，考慮上述結(jié)果與恩替卡韋特殊的生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)。而干擾素雖然能夠拮抗乙肝病毒，但是其不良反應(yīng)，對機(jī)體副作用較大。除此之外，本實驗發(fā)現(xiàn)，乙肝患者用藥48周的效果明顯優(yōu)于用藥12周和24周時，說明CHB作為慢性疾病，其治療療程較長，為了保障臨床療效，建議療程不低于48周。由于實驗中諸多條件限制，未能對高齡患者療效進(jìn)行分析，且未涉及免疫功能、肝功能指標(biāo)檢測，仍有不完全之處。

綜上所述，恩替卡韋能夠有效提升應(yīng)答效果，對于CHB具有良好治療作用，考慮作用途徑可能與調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)、調(diào)節(jié)病毒動力、逆轉(zhuǎn)肝纖維化有關(guān)。

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B

1003—6350（2017）21—3540—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.031

河北省唐山市科技計劃項目(編號：2014B156)

張海濤。E-mail：zouxiaocq@163.com

2017-03-04)