馬碧蔓 溫瓊娜 蘇偉強(qiáng) 龐土富 陳虹 林輝斌 許志成

·論著·

貝前列素聯(lián)合西地那非對(duì)COPD合并肺動(dòng)脈高壓的臨床研究

馬碧蔓 溫瓊娜 蘇偉強(qiáng) 龐土富 陳虹 林輝斌 許志成

目的探究患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺動(dòng)脈高壓的患者使用貝前列素與西地那非聯(lián)合治療方案的臨床效果。方法選取2014年6月至2015年12月收集住院的COPD合并肺動(dòng)脈高壓的患者80例，采用隨機(jī)分組法分為對(duì)照組、貝前列素組、西地那非組、貝前列素與西地那非聯(lián)合用藥組，每組20例；對(duì)比分析4組患者接受治療后1、3、6個(gè)月的治療效果。結(jié)果貝前列素組、西地那非組與聯(lián)合治療組患者經(jīng)過治療運(yùn)動(dòng)耐力顯著提高，患者的血?dú)夥治?、血液流變性指?biāo)、心肌酶指標(biāo)、血漿腦鈉素(BNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、右心房壓、左右心室大小、PAP、6 min步行距離、肺功能檢查均有明顯改善。結(jié)論通過使用兩種聯(lián)合藥物作用的療效的評(píng)估，可以一定程度降低COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者的發(fā)病次數(shù)，降低其病死率，提高生活質(zhì)量，具有較好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。

貝前列素；西地那非；COPD；肺動(dòng)脈高壓；腦鈉素

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種十分常見的呼吸系統(tǒng)疾病，慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓在臨床上仍是一個(gè)難題。本文選取2014年6月至2015年12月收集我院住院的COPD合并肺動(dòng)脈高壓的患者80例使用貝前列素與西地那非聯(lián)合聯(lián)合治療方案的臨床效果。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2015年12月收集我院住院的COPD合并肺動(dòng)脈高壓的患者80例，本研究所有研究對(duì)象均簽署知情同意書，后經(jīng)院倫理委員會(huì)審核檢查后批準(zhǔn)同意。采用隨機(jī)分組法分為對(duì)照組、貝前列素組、西地那非組、貝前列素與西地那非聯(lián)合用藥組，每組20例。對(duì)照組男14例，女6例；平均年齡(67.6±5.1)歲；體重指數(shù)(23.1±1.9)kg/m2；貝前列素組男13例，女7例；平均年齡(68.1±3.2)歲；體重指數(shù)(24.0±1.9)kg/m2；西地那非組男13例，女7例；平均年齡(68.1±3.2)歲；體重指數(shù)(23.8±3.1)kg/m2；4組一般資料進(jìn)行對(duì)比分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究所有研究對(duì)象均經(jīng)?？漆t(yī)師確診，且符合《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》以及《肺動(dòng)脈高壓篩查診斷與治療專家共識(shí)》，即肺動(dòng)脈壓超過30 mm Hg，所有研究對(duì)象保證在半年之內(nèi)無他汀類藥物和內(nèi)皮素相關(guān)藥物的用藥史[3]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并腫瘤，過敏性鼻炎，支氣管哮喘，肺動(dòng)脈栓塞以及高血壓性心臟??；同時(shí)排除內(nèi)分泌疾病，自身免疫性疾病，合并腦梗死的患者均在本研究對(duì)象的排除范圍之內(nèi)[4]。

1.4 觀察指標(biāo) 患者用藥前測定各自的血?dú)夥治?PO2、PaCO2、SaO2)、血液流變性指標(biāo)(紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原、D-二聚體)、心肌酶指標(biāo)、血漿腦鈉素(BNP)等，分別用藥治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后再復(fù)查上訴指標(biāo)；入院后采用心臟超聲檢查方法測定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、右心房壓、左右心室大小，根據(jù)收縮期三尖瓣反流壓力階差估測PAP，治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后再重復(fù)檢查上述指標(biāo)。患者用藥前測定各自的基線6 min步行距離、肺功能檢查(FEV1、FEV1/FVC、FVC)；用藥1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后復(fù)查。

1.5 方法 所有研究對(duì)象在接受治療之前采用心臟超聲檢查方法測定LVEF、右心房壓、左右心室大小，根據(jù)收縮期三尖瓣反流壓力階差估測PAP。

1.5.1 對(duì)照組：對(duì)照組患者使用傳統(tǒng)治療方法治療COPD合并肺動(dòng)脈高壓，具體方法主要針對(duì)原發(fā)病的治療及針對(duì)患者不同不良表現(xiàn)的對(duì)癥治療。

1.5.2 貝前列素組：貝前列腺組采用常規(guī)治療方法，吸氧或機(jī)械通氣，抗炎，強(qiáng)心藥，利尿藥，平喘藥以及針對(duì)患者不同不良表現(xiàn)的對(duì)癥治療加用貝前列腺素(吉林東寶制藥)20 μg。

1.5.3 西地那非組：西地那非組在常規(guī)治療方法基礎(chǔ)上吸氧或機(jī)械通氣，抗炎，強(qiáng)心藥，利尿藥，平喘藥以及針對(duì)患者不同不良表現(xiàn)的對(duì)癥治療加用西地那非100 mg(敖東生物制藥企業(yè))。

1.5.4 貝前列腺與西地那非聯(lián)合用藥組：本組在常規(guī)治療方法基礎(chǔ)上加貝前列素(吉林東寶制藥)10 μg與西地那非(敖東生物制藥企業(yè))100 mg聯(lián)合用藥[5]。

2 結(jié)果

2.1 4組患者血?dú)夥治銮闆r比較 治療前，4組患者血?dú)庵笜?biāo)(PaO2、PaCO2及SaO2)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；治療后1、3、6個(gè)月，4組患者PaO2、PaCO2及SaO2等血?dú)庵笜?biāo)均有改善，且聯(lián)合治療組改善情況更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表1。

組別PaO2(kPa)治療前1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月PaCO2(kPa)治療前1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月對(duì)照組 8.10±8.958.98±0.989.23±0.239.35±0.237.42±0.896.23±0.995.99±0.455.98±0.21貝前列素組8.03±0.328.99±0.22*9.21±0.25*9.98±0.24*7.56±0.726.23±0.27*5.85±0.215.23±3.79*西地那非組8.28±0.119.08±0.21*9.23±0.22*10.2±0.21*7.11±0.386.12±0.565.42±0.35*5.25±0.11*聯(lián)合治療組8.48±0.020.21±0.89*9.45±0.34*10.4±0.22*7.57±0.216.23±3.41*5.99±0.23*5.06±0.37*t值5.2335.3566.2145.28712.4617.2314.2313.51組別SaO2(%)治療前1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月對(duì)照組 0.81±0.060.85±0.510.89±0.100.90±0.32貝前列素組0.81±0.060.86±0.31*0.95±0.28*0.96±0.42西地那非組0.81±0.050.86±0.42*0.92±0.23*0.93±0.13聯(lián)合治療組0.81±0.040.87±0.31*0.95±0.52*0.98±0.13*t值0.4230.4660.5210.572

注：與對(duì)照組比較，*Plt;0.05

2.2 4組血液流變性指標(biāo)情況比較 治療前，4組患者紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原以及D-二聚體等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；治療后1、3、6個(gè)月，4組患者紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原及D-二聚體等指標(biāo)均有改善，且聯(lián)合治療組改善情況更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表2。

組別紅細(xì)胞壓積(L/L)治療前1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月纖維蛋白原(g/L)治療前1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月對(duì)照組 0.378±0.0490.363±0.0410.352±0.0320.341±0.0436.83±1.475.02±1.234.51±2.013.55±0.97貝前列素組0.374±0.0510.348±0.042*0.341±0.025*0.339±0.031*6.79±1.524.53±1.32*3.76±1.21*2.45±0.42*西地那非組0.374±0.0480.351±0.045*0.342±0.052*0.332±0.0416.69±1.425.04±1.21*3.99±1.28*2.93±0.42*聯(lián)合治療組0.379±0.0390.346±0.032*0.341±0.014*0.331±0.043*6.91±1.234.48±1.87*3.29±0.35*2.19±0.56*t值0.4320.2420.3250.2434.3523.6784.6785.122組別D-二聚體(×102,μg/L)治療前1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月對(duì)照組 15.38±0.3710.01±0.426.52±0.315.29±0.25貝前列素組16.37±0.4510.92±0.52*8.47±0.42*5.61±0.12*西地那非組15.38±0.318.04±0.46*6.52±0.24*3.28±0.11聯(lián)合治療組16.36±0.428.88±0.42*6.46±0.32*2.23±0.14*t值1.4532.4231.4341.824

注：與對(duì)照組比較，*Plt;0.05

2.3 4組心肌酶與BNP情況比較 治療前，4組患者在心肌酶(CTNI)及BNP等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；治療后1、3、6個(gè)月，4組患者CTNI、BNP指標(biāo)均有改善，且聯(lián)合治療組改善情況更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表3。

組別心肌酶(μg/L)治療前1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月BNP(pmol/L)治療前1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月對(duì)照組 0.02±0.0190.01±0.0070.01±0.0050.01±0.009281±44274±52243±41230±31貝前列素組0.03±0.0210.02±0.0130.02±0.0110.02±0.015278±35242±29*201±39*182±47*西地那非組0.03±0.0240.03±0.0210.02±0.0110.02±0.016277±40251±29*213±45*189±51*聯(lián)合治療組0.01±0.0090.01±0.0010.01±0.0040.01±0.001274±42235±33*191±28*170±27*t值0.3420.5630.3470.133136.34135.42164.23134.32

注：與對(duì)照組比較，*Plt;0.05

2.4 4組心肌酶與BNP情況比較 治療前，4組患者在LEVF、左心室舒張末內(nèi)徑及PAP等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；治療后1、3、6個(gè)月，4組患者LEVF、左心室舒張末內(nèi)徑及PAP指標(biāo)均有改善，且聯(lián)合治療組改善情況更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表4。

組別LEVF(%)治療前1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月左心室舒張末內(nèi)徑(mm)治療前1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月對(duì)照組 0.50±0.050.51±0.15*0.53±0.04*0.55±0.36*70.23±8.4269.87±9.1169.79±8.9968.99±7.92貝前列素組0.50±0.050.52±0.25*0.59±0.06*0.60±0.25*71.34±9.1170.19±8.2370.02±6,3269.33±5.31西地那非組0.51±0.250.52±0.15*0.58±0.42*0.59±0.4169.23±8.9268..99±9.2278.98±8.9268.96±7.87聯(lián)合治療組0.50±0.150.54±0.33*0.60±0.42*0.61±0.35*70.92±7.3270.52±7.3569.99±8.0269.23±9.23t值0.3410.4230.3980.42250.3463.2361.4567.32組別PAP(mmHg)治療前1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月對(duì)照組 63.22±1.5762.13±1.1360.59±6.3558.25±1.03貝前列素組63.35±1.4762.03±1.82*57.22±2.78*56.73±1.14*西地那非組63.30±1.2358.55±1.45*56.23±1.39*54.45±1.16*聯(lián)合治療組63.26±1.3357.63±1.98*55.34±1.37*53.04±2.94*t值34.225.628.345.2

注：與對(duì)照組比較，*Plt;0.05

2.5 4組心肺功能情況比較 治療前，4組患者在心肺功能(6-MWD、FEV1%及FEV1/FVC)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；治療后1、3、6個(gè)月，4組患者6-MWD、FEV1%及FEV1/FVC指標(biāo)均有明顯改善，且聯(lián)合治療組改善情況更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表5。

表5 4組患者心肺功能情況 n=20

注：與對(duì)照組比較，*Plt;0.05

2.6 不良反應(yīng) 患者2周均耐受相應(yīng)不良反應(yīng)。4組患者不良反應(yīng)出現(xiàn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。見表6。

3 討論

在過去數(shù)十年調(diào)查發(fā)現(xiàn)，COPD的發(fā)病率逐年提升，COPD導(dǎo)致死亡，殘疾的人數(shù)不斷增多[6]。肺動(dòng)脈高壓是COPD最常見的并發(fā)癥,肺動(dòng)脈高壓的病變程度與COPD的嚴(yán)重程度相關(guān)，因此患者的肺動(dòng)脈壓力可以作為COPD預(yù)后的重要預(yù)測因素。目前最新關(guān)于研究肺動(dòng)脈高壓藥物治療理念，從單純降低肺動(dòng)脈壓力轉(zhuǎn)換為根據(jù)COPD的不同發(fā)病機(jī)制發(fā)現(xiàn)其重要靶位進(jìn)行針對(duì)性治療，臨床上抑制血管損傷的內(nèi)皮細(xì)胞無序增生和受損血管的重建以及化學(xué)手法誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等治療，這一系列臨床上獲得顯著的治療效果。

表6 4組患者不良反應(yīng)出現(xiàn)情況 n=20，例

貝前列素是一種前列環(huán)素類似物的口服藥物，研究表明，貝前列素治療的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的1、2、3年的存活率分別為96%、86%、76%，相對(duì)于傳統(tǒng)治療方案效果十分明顯，且已有研究表面口服貝前列素鈉可在用藥后6個(gè)月內(nèi)將肺動(dòng)脈高壓患者(NYHA Ⅱ～Ⅲ級(jí))的6 min步行距離提高22～31 m，但其作用持續(xù)時(shí)間短，小于6個(gè)月[7]。貝前列腺素具有結(jié)果穩(wěn)定半衰期長的特點(diǎn)，前列腺素能夠與血小板和血管平滑肌上的前列腺素受體特異相結(jié)合，激活其腺苷酸環(huán)化酶，從而抑制血栓素A2的生成，使血管擴(kuò)張和發(fā)揮其抗血小板作用。有研究證實(shí)貝前列腺素能夠改善肺動(dòng)脈中血細(xì)胞與氧氣的結(jié)合能力，進(jìn)而改善患者肺動(dòng)脈高壓的癥狀。有研究表明單用貝前列素肺動(dòng)脈高壓的效果明顯好于傳統(tǒng)治療效果[8]。

西地那非是選擇性磷酸二酯酶-5抑制劑，最早應(yīng)用于勃起功能障礙的治療，后發(fā)現(xiàn)其具有選擇性肺血管擴(kuò)張作用，抑制環(huán)磷酸鳥苷的降解，提高細(xì)胞內(nèi)cGMP、cAMP的濃度，刺激一氧化氮的釋放，表現(xiàn)出擴(kuò)血管作用，可增加心排血量同時(shí)不影響氧合和血壓。Galiè等[9]通過觀察278名服用不同劑量的西地那非的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究后發(fā)現(xiàn)，用藥后1年內(nèi)可將患者的6 min步行距離提高90～100 m，且未出現(xiàn)明顯的全身不良反應(yīng)。

國外小樣本研究發(fā)現(xiàn)，前列環(huán)素類似物與磷酸二酯酶-5抑制劑聯(lián)合治療，能過利用不同的藥理作用機(jī)制，將治療效果提升[10]。但是在我國尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)聯(lián)合用藥的治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高效的相關(guān)研究文獻(xiàn)[11,12]。本研究通過選取2014年6月至2015年12月收集我院住院的COPD合并肺動(dòng)脈高壓的患者80例，采用隨機(jī)分組法分為對(duì)照組、貝前列素組、西地那非組、貝前列素與西地那非聯(lián)合用藥組。發(fā)現(xiàn)貝前列素組、西地那非組與聯(lián)合治療組患者經(jīng)過治療運(yùn)動(dòng)耐力顯著提高患者的血?dú)夥治觥⒀毫髯冃灾笜?biāo)、心肌酶指標(biāo)、BNP、LVEF、右心房壓、左右心室大小、PAP、6-MWD、肺功能檢查均有明顯改善。

綜上通過使用兩種聯(lián)合藥物作用的療效的評(píng)估，可以一定程度降低COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者的發(fā)病次數(shù)，降低其病死率，提高生活質(zhì)量，具有較好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。

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StudyonthetherapeuticeffectsofberaprostcombinedwithsildenafilonCOPDcomplicatedbypulmonaryhypertension

MABiman,WENQiongna,SUWeiqiang,etal.

DepartmentofRespiratoryMedicine,People’sCentralHospitalofZhanjiangCity,Guangdong,Zhanjiang524037,China

ObjectiveTo investigate the therapeutic effects of beraprost combined with sildenafil on chronic obstructive lung disease (COPD) complicated by pulmonary hypertension.MethodsEighty patients with COPD complicated by pulmonary hypertension who were treated in our hospital from June 2014 to December 2015 were randomly divided into control group,beraprost group,sildenafil group,combination medication group (beraprost+sildenafil),with 20 patients in each group.The therapeutic effects on 1,3,6 months after treatment were observed and compared among the four groups.ResultsAfter treatment, the exercise tolerance of patients in beraprost group,sildenafil group,combination medication group was significantly improved,moreover,the blood gas analysis parameters,hemorheology indexes,myocardial enzyme indexes,plasma brain natriuretic peptide (BNP),left ventricular ejection fraction (LVEF),right atrial pressure,left ventricular size,PAP, 6-min walking distance and lung function were significantly improved in the three groups (Plt;0.05).ConclusionThe beraprost combined with sildenafil can decrease disease attack frequency,reduce death rate and improve life quality of patients with COPD complicated by pulmonary hypertension,thus,which has better social and economic effects.

beraprost;sildenafil;COPD;pulmonary hypertension;brain natriuretic peptide

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.007

項(xiàng)目來源：湛江市非資助科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2014B01141)

524037 廣東省湛江中心人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

R 563,R 544.16

A

1002-7386(2017)22-3392-04

2017-02-22)