付燕　王國威

摘 要 考慮噪聲理論對非線性系統(tǒng)的影響，以基因轉錄調控系統(tǒng)為出發(fā)點，分析噪聲理論對該系統(tǒng)影響的發(fā)展歷程。重點提出一種基于隨機共振理論下基因轉錄調控系統(tǒng)仿真特性研究方法，并詳細論述該研究方法具體的研究內容、技術路線和研究目標，并對預期研究成果和發(fā)展趨勢進行分析。

關鍵詞 仿真 基因 轉錄 噪聲 隨機共振

中圖分類號：TP391.9 文獻標識碼：A

0引言

1988年Smolen等人提出一個關于轉錄因子促進基因轉錄的調節(jié)網(wǎng)絡的確定論模型，該模型包含著轉錄因子TF-A的二聚合物、TF-A的正反饋作用以及非線性相互作用力。經試驗、理論證明，該模型可以很好地解釋某些實驗現(xiàn)象。Smolen等人提出的這個最具普適性的模型是一個確定論的模型，不包含任何的隨機機制。但是大量的試驗表明在蛋白質的合成率和蛋白質的降解率是存在隨機漲落的。因此，在這兩項考慮其波動，引入高斯噪聲，可以讓系統(tǒng)更加接近真實細胞中的調節(jié)過程。大多數(shù)學者研究的問題是基因轉錄過程中基因開關到底是處于“開”還是“關”的狀態(tài)，由于基因的狀態(tài)是不能直接測量或者計算的，所以理論和試驗往往根據(jù)細胞中該基因轉錄合成蛋白質的水平來研究該問題。如果細胞中蛋白質的水平很高，則意味著基因處于“開”的狀態(tài)；如果蛋白質的水平很低，則認為基因處于“關”的狀態(tài)。

在此基礎之上，根據(jù)隨機共振相關理論，通過研究系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)概率分布函數(shù)和系統(tǒng)平均首次通過時間，則可以討論基因轉錄過程中基因狀態(tài)是否會發(fā)生“雙開關”現(xiàn)象、系統(tǒng)相變以及噪聲的漲落如何誘導基因狀態(tài)的開關轉換。同時，為更清晰地弄清基因轉錄系統(tǒng)基因開關的轉換機制，提出一種致力于構建基于隨機共振理論下的可視化研究模型的研究方法，以期為今后基因治療提供一種新的研究手段。

1國內外研究現(xiàn)狀

噪聲理論對非線性系統(tǒng)的影響已經吸引很多學者的注意，其理論應用到生物系統(tǒng)、雙穩(wěn)系統(tǒng)、激光系統(tǒng)、生態(tài)系統(tǒng)等各個領域。噪聲能夠產生很多奇異的現(xiàn)象，如在基因選擇過程中，出現(xiàn)重入現(xiàn)象；關聯(lián)噪聲強度能夠破壞對稱雙穩(wěn)系統(tǒng)的對稱性，導致從單峰變?yōu)殡p峰；噪聲也可以引起隨機共振現(xiàn)象出現(xiàn)等。研究這些效應的產生條件、機理及其應用，已成為生命科學發(fā)展的一個重要前沿領域，其研究成果正推動著許多學科的發(fā)展和相互交叉。

1994年，胡崗出版《隨機力與非線性系統(tǒng)》一書，隨后對非線性系統(tǒng)的研究者大大增加?；蜣D錄調節(jié)系統(tǒng)是關于轉錄因子促進基因轉錄的調節(jié)網(wǎng)絡的模型模擬，于1998年由Smolen等人提出，國內研究者迅速對該模型展開多方面的研究。在不受噪聲干擾條件下，這個模型的研究已經很多。然而，由于自然界總是存在著波動漲落，因此研究噪聲作用下基因轉錄調節(jié)系統(tǒng)的動力學性質是十分必要的。

劉泉等人在2004年考慮到在蛋白質的合成率和蛋白質的降解率上存在著隨機漲落，引入高斯白噪聲，研究噪聲源獨立和白關聯(lián)的情況下，蛋白質濃度的穩(wěn)態(tài)和瞬態(tài)性質，得到很有意義的結論：噪聲源獨立時，隨著乘性噪聲強度的增長，蛋白質濃度經歷一次轉化；關聯(lián)時，蛋白質濃度經歷兩次轉化。

然而，在他們的工作中認為噪聲源之間的關聯(lián)時間為零現(xiàn)實中，真正噪聲的關聯(lián)時間雖然很小，但是并不嚴格等于零。對關聯(lián)時間為零的噪聲，它的功率譜由相應關聯(lián)函數(shù)的傅里葉變換給出，與頻率無關，功率趨于無窮。然而，實際功率不可能是無窮。也就是說，只有當系統(tǒng)的弛豫時間遠遠大于關聯(lián)時間時，才認為關聯(lián)時間為零，以理想模型來處理。因此考慮有限關聯(lián)時間對系統(tǒng)的影響是合理、更接近實際過程。2009年，劉雪梅等人研究加性和乘性噪聲對基因轉錄調控的影響，并指出噪聲不僅可以改變系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)分布，而且還可以使基因轉錄在兩個穩(wěn)態(tài)之間轉換。2012年，王參軍研究基因轉錄調控系統(tǒng)中的色噪聲誘導蛋白質濃度轉換現(xiàn)象，并得到分解率噪聲的自關聯(lián)時間引起蛋白質濃度經歷“關”到“開”的轉換。2015年，馮天荃等人研究加性幅度調制信號和關聯(lián)噪聲驅動下基因轉錄調控系統(tǒng)中的隨機共振現(xiàn)象，并觀察到多重隨機共振現(xiàn)象。

一般說來，只有分析系統(tǒng)隨時間的演化，才能更全面地反映噪聲對系統(tǒng)動力學行為的影響。平均首通時間是描述逃逸問題的基本量之一，是系統(tǒng)從一個穩(wěn)態(tài)出發(fā)穿越勢壘進入另一勢阱所用時間的平均值，用來描述非線性系統(tǒng)的瞬態(tài)性質，也是刻畫該系統(tǒng)動力學動態(tài)性質的一個重要方面，所以研究色交叉關聯(lián)噪聲驅動的基因轉錄調節(jié)系統(tǒng)，考察其瞬態(tài)性質對真正的轉錄過程有一定的探索意義。

鑒于上述研究背景，根據(jù)隨機共振的相關理論，則可以通過研究系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)概率分布函數(shù)和系統(tǒng)的平均首次通過時間，然后對基因轉錄過程中基因的狀態(tài)是否會發(fā)生“雙開關”現(xiàn)象、系統(tǒng)相變以及噪聲的漲落如何誘導基因狀態(tài)的開關轉換進行討論。同時，為更清晰地弄清基因轉錄系統(tǒng)的基因開關的轉換機制，文章提出一種基于隨機共振理論下的可視化研究模型的研究方法，以期為今后的基因治療提供一個新的研究手段。

2研究方法和研究內容

大量研究者的工作是研究基因轉錄調節(jié)網(wǎng)絡中的隨機效應，這些研究工作主要分為兩大部分：內噪聲和外噪聲的研究。Thattia和lAexander使用一個解析模型來研究內噪聲，他們發(fā)現(xiàn)對于單個基因而言，噪聲主要是在翻譯階段產生，蛋白質濃度和偏差可以獨立控制而調節(jié)蛋白質濃度的波動可以通過基因轉錄這個環(huán)節(jié)得到傳播。同時他們還發(fā)現(xiàn)如果系統(tǒng)同時存在正負反饋，那么內噪聲的作用將會削弱。Kepler和lEsotn則是通過隨機模擬和理論計算兩種方法來研究內噪聲，其研究表明簡單的噪聲起源會造成基因開關有豐富的分岔性質。

綜上所述，研究隨機噪聲對基因轉錄調控系統(tǒng)的影響及其可視化模型的建立，具有一定的現(xiàn)實指導意義，且該方法主要研究內容如下：

（1）根據(jù)Smolen等人提出的關于轉錄因子促進基因轉錄調節(jié)網(wǎng)絡的確定論模型，考慮蛋白質合成率和蛋白質降解率存在漲落，構建基因轉錄調節(jié)系統(tǒng)對應的朗之萬方程。endprint

（2）根據(jù)隨機共振理論，分析系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)概率分布函數(shù)、平均首次通過時間等可以作為觀察“窗口”的重要函數(shù)，討論系統(tǒng)中蛋白質濃度“高”、“低”狀態(tài)，以此為出發(fā)點研究噪聲對基因開關的控制問題。

（3）根據(jù)系統(tǒng)是否出現(xiàn)“雙開關”現(xiàn)象、是否經歷相變和重入等現(xiàn)象，對能夠誘導基因狀態(tài)轉換的控制參量進行討論，明確其具體影響。

（4）基于MatlabSumilink軟件，對數(shù)值計算結果進行仿真模擬，構建基因轉錄調節(jié)系統(tǒng)可視化仿真研究系統(tǒng)。

在此思路指導下，預期目標分別為：①基于隨機共振理論，討論噪聲對基因轉錄調節(jié)系統(tǒng)中蛋白質濃度的影響，分析系統(tǒng)的“雙開關”現(xiàn)象、系統(tǒng)相變和重入現(xiàn)象，并以此為抓手研究噪聲等隨機變量對基因開關的控制作用。②研究內部噪聲和外部噪聲對基因轉錄調節(jié)系統(tǒng)的影響，確定可作為誘導基因狀態(tài)轉換的控制參量及其具體調控影響。③構建基于隨機共振理論下基因轉錄調節(jié)網(wǎng)絡的可視化仿真研究系統(tǒng)。

要達到上述研究目標，需要解決如下幾個關鍵的科學問題，就是建立基因轉錄調節(jié)網(wǎng)絡對應的隨機動力學機制下的朗之萬方程，給出基于隨機共振理論下非線性隨機基因轉錄調節(jié)網(wǎng)絡的穩(wěn)態(tài)概率分布函數(shù)和平均首次通過時間，得到隨機噪聲對基因開關的具體控制情況，構建基因轉錄調節(jié)網(wǎng)絡的可視化研究系統(tǒng)，最終實現(xiàn)為基因治療提供一種新的研究手段的目的。

3研究特色

目前，大多數(shù)研究均局限于確定論的基因轉錄調節(jié)網(wǎng)絡，但是現(xiàn)實情況并不是這樣，大量試驗表明在蛋白質合成率和蛋白質降解率是存在著隨機漲落。因此，在這兩項考慮其波動，引入高斯噪聲，可以讓系統(tǒng)更加接近真實細胞的調節(jié)過程。另外，很多研究只對模型做簡單的理論分析，對實際應用價值研究較少。文中研究方法并不局限于單純的理論研究，而是基于理論研究的基礎，考慮基因轉錄過程中蛋白質濃度的不可測量問題，并會輔以Matlab軟件進行數(shù)值模擬進行驗證，研究結果比目前較多見的單純理論計算更具科學性。

另外，本研究方法會借助MatlabSimulink軟件對基因轉錄調控網(wǎng)絡進行仿真，構建可視化仿真研究系統(tǒng)。此前大多數(shù)研究局限于單純理論分析或者是簡單對圖像進行分析，缺少深層次直觀研究。因此，研究噪聲作用下基因轉錄調節(jié)網(wǎng)絡可視化仿真系統(tǒng)，這是此前很少有人研究過的問題。

此前大多研究處理問題的方法過于單一，文章提出的研究方法在數(shù)值計算過程中結合線性化近似和?？恕绽士朔匠虄煞N方法，方法靈活多變，更具科學性。

4展望

對于非線性系統(tǒng)特別是基因轉錄調控網(wǎng)絡領域的相關研究，在今后的研究當中，有以下幾個方面值得關注：

（1）高斯噪聲作用下含有時滯項的基因轉錄調控網(wǎng)絡系統(tǒng)的隨機共振問題研究很少，國內外大多數(shù)的研究局限于不含有時滯項的基因轉錄調控網(wǎng)絡系統(tǒng)隨機共振。

（2）色關聯(lián)非高斯噪聲與高斯噪聲共同驅動下基因轉錄調控網(wǎng)絡系統(tǒng)的隨機共振問題研究較少，目前大多數(shù)學者也僅僅局限于討論0相關或者是白相關噪聲作用下的問題。

（3）目前絕大多數(shù)研究均與基因實驗聯(lián)系較少，后續(xù)研究可以增加試驗和理論之間的聯(lián)系，這方面的研究也將是一個重點問題，而且對基因治療技術的提高有著重要意義。

（4）考慮到實際基因轉錄調控網(wǎng)絡的不可觀測性，對于該系統(tǒng)的可視化仿真研究也將是大步提高基因治療技術的一個新的研究方向。

基金項目：江西省教育廳科學技術研究項目（No.GJJ161227）和南昌工學院科技計劃課題（No.GJKJ-16-01）資助的項目。

參考文獻

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