張亞萌 王泓力 白瑩瑩 賀文頡 尤陽(yáng) 張紅菊 張杰文

·神經(jīng)影像學(xué)·

特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙紋狀體微結(jié)構(gòu)磁共振成像研究

張亞萌 王泓力 白瑩瑩 賀文頡 尤陽(yáng) 張紅菊 張杰文

目的 探討帕金森?。≒D）和特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（iRBD）患者紋狀體結(jié)構(gòu)和白質(zhì)纖維束完整性。方法 聯(lián)合應(yīng)用基于體素的形態(tài)學(xué)分析和擴(kuò)散張量成像對(duì)12例特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者、12例帕金森病患者及10例性別、年齡和受教育程度相匹配的正常對(duì)照者進(jìn)行頭部MRI檢查，觀察紋狀體結(jié)構(gòu)（灰質(zhì)體積）和白質(zhì)纖維束完整性［部分各向異性（FA）值］變化。結(jié)果 與對(duì)照組相比，iRBD組左側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積縮?。≒＜0.005），以及左側(cè)（P＜0.005）和右側(cè)（P＜0.001）尾狀核、右側(cè)殼核（P＜0.05）FA值降低；PD組僅右側(cè)殼核FA值降低（P＜0.05）。與PD組相比，iRBD組左側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積縮?。≒＜0.001），以及左側(cè)（P＜0.01）和右側(cè)（P＜0.005）尾狀核FA值降低。結(jié)論 特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者存在紋狀體灰質(zhì)體積縮小和白質(zhì)纖維束完整性損害，其白質(zhì)纖維束完整性損害與帕金森病具有一致性，為特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙是帕金森病的臨床前期提供解剖學(xué)依據(jù)。

REM睡眠行為障礙； 帕金森?。?紋狀體； 磁共振成像

特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（iRBD）表現(xiàn)為快速眼動(dòng)睡眠期（REM）骨骼肌生理性張力失遲緩伴夢(mèng)境演繹行為。特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙可能是神經(jīng)變性病的臨床前期，進(jìn)展為α?突觸核蛋白（α?Syn）病，如帕金森病（PD）、路易體癡呆（DLB）和多系統(tǒng)萎縮（MSA）［1］，其中，該病與帕金森病的臨床伴發(fā)率為15%～46%，多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測(cè)其伴發(fā)率為46%～58%［2］；且有文獻(xiàn)報(bào)道，特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙存在于帕金森病Braak分期中［3］。帕金森病和特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙缺乏特征性常規(guī)MRI表現(xiàn)，而多模態(tài)MRI為神經(jīng)變性病的研究提供技術(shù)手段。帕金森病主要病理改變位于紋狀體，本研究采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析（VBM）和擴(kuò)散張量成像（DTI）對(duì)特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者紋狀體進(jìn)行微結(jié)構(gòu)研究，以探討帕金森病與特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙之間的聯(lián)系。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙組（iRBD組） 選擇2015年3月-2016年2月以夜間行為異常為主訴就診于鄭州大學(xué)人民醫(yī)院睡眠障礙門診的患者共12例，均為右利手，采用快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙問(wèn)卷香港版（RBDQ?HK）篩查特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙，并經(jīng)視頻多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)證實(shí)，同時(shí)符合2014年睡眠障礙國(guó)際分類第3版（ICSD?3）［4］診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的發(fā)聲和（或）復(fù)雜異常行為。（2）經(jīng)音頻和視頻多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)證實(shí)異常行為發(fā)生于快速眼動(dòng)睡眠期，或者基于病史，異常行為是對(duì)夢(mèng)境的演繹，推測(cè)其發(fā)生于快速眼動(dòng)睡眠期。（3）多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)到快速眼動(dòng)睡眠期骨骼肌失弛緩。（4）異常行為不能用其他睡眠障礙、精神病、藥物濫用等原因解釋。排除其他中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如缺血性卒中、癲等；精神病、抑郁和（或）焦慮；文盲；失聰；嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙；植入假牙或牙齒金屬填充物、心臟起搏器、神經(jīng)刺激器、金屬動(dòng)脈夾等MRI檢查禁忌癥。男性10例，女性2例；年齡43～87歲，平均（63.08±10.33）歲；受教育程度 5～15年，平均（10.28±3.29）年；病程 1～15年，中位病程 3.50（2.00，5.75）年；統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表第三部分（UPDRSⅢ）評(píng)分 0～60分，中位評(píng)分 0.00（0.00，7.25）分；Hoehn?Yahr分級(jí) 0～2級(jí)，中位分級(jí) 0.00（0.00，0.75）級(jí)。

2.原發(fā)性帕金森病組（PD組） 共選擇2015年3月-2016年4月在我院門診或住院治療的帕金森病患者12例，均為右利手，符合英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)（UKPDS）腦庫(kù)帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征，經(jīng)RBDQ?HK問(wèn)卷和視頻多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)證實(shí)不伴快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙；排除標(biāo)準(zhǔn)同iRBD組。男性9例，女性3例；年齡42～76歲，平均為（56.33±9.65）歲；受教育程度4～15年，平均為（8.58±2.97）年；病程1～11年，中位病程 3.00（1.25，7.00）年；UPDRSⅢ評(píng)分為16 ～56分，中位評(píng)分 30.50（18.75，33.00）分；Hoehn?Yahr分級(jí)1～3級(jí)，中位分級(jí)1.96（1.50，2.50）級(jí)。

3.正常對(duì)照組（對(duì)照組） 選擇來(lái)自社區(qū)的同期在我院進(jìn)行體格檢查的健康志愿者共10例，均為右利手，排除標(biāo)準(zhǔn)同iRBD組。男性8例，女性2例；年齡45～78歲，平均（61.62±9.98）歲；受教育程度8～13年，平均（10.89±2.03）年。

3組受試者性別、年齡和受教育程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；而iRBD組患者UPDRSⅢ評(píng)分（P=0.001）和Hoehn?Yahr分級(jí)（P=0.003）均低于PD組（表1）。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)人民醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

二、研究方法

1.頭部MRI檢查 采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Discovery MR750 3.0T超導(dǎo)型MRI掃描儀，梯度場(chǎng)強(qiáng)50mT/m，8通道頭部線圈，掃描序列包括T1?三維快速擾相梯度回波序列（3D?FSPGR）和DTI序列。（1）T1?3D?FSPGR：重復(fù)時(shí)間（TR）8.20 ms、回波時(shí)間距［M（P25，P75）］表示，采用 Kruskal?Wallis秩和檢驗(yàn)（H檢驗(yàn)）。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 3組受試者一般資料的比較Table 1. Comparison of general data among 3 groups

結(jié) 果

一、灰質(zhì)體積的比較

iRBD組患者左側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積較對(duì)照組和PD組縮小且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005或0.001），而PD組與對(duì)照組左側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表2，圖1）。

二、白質(zhì)纖維束完整性的比較

與對(duì)照組相比，PD組患者僅右側(cè)殼核FA值降低（P＜0.05），而左側(cè)和右側(cè)尾狀核FA值未見明顯降低（P＞0.05）；iRBD組患者左側(cè)（P＜0.005）和右側(cè)（P＜0.001）尾狀核、右側(cè)殼核（P＜0.05）FA值均降低。與PD組相比，iRBD組患者左側(cè)（P＜0.01）和右側(cè)（P＜0.005）尾狀核FA值降低，而右側(cè)殼核FA值未見明顯降低（P＞0.05；表3，圖2～4）。

討 論

帕金森病發(fā)病率較高，除典型靜止性震顫、肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀外，還可以引起情緒障礙、睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙和自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS），嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀時(shí)，黑質(zhì)紋狀體細(xì)胞變性程度已達(dá)70%以上［5］。根據(jù)Braak分期，特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙被認(rèn)為是帕金森病較為特異的臨床前期［3］。本研究采用MRI對(duì)特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者、帕金森病患者和正常對(duì)照者紋狀體微結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，以探討帕金森病與特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙之間的病理生理學(xué)聯(lián)系。

多模態(tài)MRI已應(yīng)用于帕金森病和特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙的研究，其中，基于體素的形態(tài)學(xué)分析通過(guò)測(cè)量灰質(zhì)和白質(zhì)體積和密度，定量評(píng)價(jià)腦組織結(jié)構(gòu)變化；DTI序列用于評(píng)價(jià)白質(zhì)纖維束完整性，其核心參數(shù)FA值可以量化白質(zhì)纖維束，是值得關(guān)注的指標(biāo)［6］。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，iRBD組和PD組患者右側(cè)殼核FA值均降低，提示白質(zhì)纖維束完整性損害；而iRBD組與PD組無(wú)明顯差異。既往認(rèn)為，帕金森病患者早期即可出現(xiàn)黑質(zhì)?紋狀體通路白質(zhì)纖維束損害［7?8］。Zhan 等［9］的研（TE）3.20 ms、翻轉(zhuǎn)時(shí)間（TI）450 ms，掃描視野（FOV）24 cm×24 cm，矩陣256×256，激勵(lì)次數(shù)（NEX）1次，掃描層厚1 mm、層間距0 mm，掃描時(shí)間287 s、層數(shù)156層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。（2）DTI序列：重復(fù)時(shí)間8000 ms、回波時(shí)間3.20 ms，掃描視野25.60 cm×25.60 cm，矩陣128×128，層厚2.50 mm、層間距0 mm，掃描時(shí)間520 s、層數(shù)63層，掃描范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。

2.數(shù)據(jù)處理 （1）基于體素的形態(tài)學(xué)分析：采用SPM8統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖軟件（www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）中基于體素的形態(tài)學(xué)分析對(duì)所獲得的原始灰質(zhì)和白質(zhì)圖像進(jìn)行組織分割和標(biāo)準(zhǔn)化，并以1 mm×1 mm×1 mm大小體素將圖像歸一至加拿大蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（MNI）標(biāo)準(zhǔn)空間，再進(jìn)行8 mm半高全寬（FWHM）的高斯平滑處理。（2）DTI序列：采用美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)大腦解剖磁共振成像實(shí)驗(yàn)室和影像科學(xué)中心研發(fā)的DTI成像軟件DTI Studio對(duì)所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行頭動(dòng)和渦流校正，計(jì)算部分各向異性（FA）值，再采用SPM8統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖軟件進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化和6 mm半高全寬的高斯平滑處理。處理后的灰質(zhì)和白質(zhì)圖像以及FA圖像采用SPM統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖軟件中兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素方差分析；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間究顯示，帕金森病患者中央前回、黑質(zhì)、殼核、紋狀體后部、額葉和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）FA值均降低，與本研究結(jié)果相符。Unger等［10］對(duì)12例特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者進(jìn)行MRI研究，發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)FA值降低，提示黑質(zhì)投射纖維束完整性損害，可能發(fā)生神經(jīng)退行性變。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，iRBD組患者左側(cè)和右側(cè)尾狀核、右側(cè)殼核FA值均降低，提示特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙有進(jìn)展為帕金森病的可能。由于以帕金森綜合征為主要表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮（MSA?P）患者常表現(xiàn)為殼核體積縮?。?1］，故不能排除特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙進(jìn)展為MSA?P型的可能，尚待結(jié)合帕金森病腦組織代謝模式和血流灌注綜合判斷［12］。Reetz等［13］對(duì)23例帕金森病患者進(jìn)行基于體素的形態(tài)學(xué)分析，結(jié)果顯示，右側(cè)殼核和左側(cè)尾狀核體積明顯縮小，其萎縮部位與本研究白質(zhì)損害部位相符。上述研究結(jié)果的不同考慮可能與本研究樣本量較小有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，iRBD組患者左側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積縮小，而PD組與對(duì)照組無(wú)明顯差異。Menke等［14］研究顯示，早期帕金森病患者右側(cè)蒼白球和殼核體積縮小，但并未發(fā)現(xiàn)尾狀核和黑質(zhì)體積變化。聶坤［15］對(duì)46例帕金森病患者進(jìn)行MRI研究，發(fā)現(xiàn)尾狀核和殼核體積均縮小。目前關(guān)于帕金森病患者尾狀核體積改變尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。本研究結(jié)果顯示，與PD組相比，iRBD組左側(cè)和右側(cè)尾狀核體積均縮小，推測(cè)可能與應(yīng)用抗帕金森病藥有關(guān)，如左旋多巴等。Eggers等［16］發(fā)現(xiàn)，左旋多巴可以使帕金森病患者紋狀體區(qū)（包括殼核和蒼白球等）葡萄糖代謝降低。亦有研究顯示，除殼核外，尾狀核也可以出現(xiàn)葡萄糖代謝降低［17?18］。Cerasa 等［19］發(fā)現(xiàn)，左旋多巴可以使帕金森病患者前額葉灰質(zhì)體積增加。但目前尚無(wú)左旋多巴導(dǎo)致尾狀核體積變化的證據(jù)。Ellmore等［20］研究顯示，快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者雙側(cè)尾狀核和殼核體積均縮小，但仍大于早期帕金森病患者，認(rèn)為可能與早期帕金森病患者灰質(zhì)體積代償性增大有關(guān)，與本研究結(jié)果相符。而iRBD組患者左側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積較PD組縮小的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

表2 3組受試者左側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積的比較Table 2. Comparison of gray matter volume of left caudate nucleus among 3 groups

圖1 3組受試者左側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積的兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)：與對(duì)照組和PD組相比，iRBD組左側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積縮?。ㄋ{(lán)色區(qū)域所示）；而PD組與對(duì)照組左側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積無(wú)明顯差異Figure 1 Two?independent?sample t test of gray matter volume of left caudate nucleus among 3 groups:compared with control and PD group,gray matter volume of left caudate nucleus of iRBD group was significantly reduced(blue areas indicate);there was no significant difference between PD and control group in gray matter volume of left caudate nucleus.

表3 3組受試者左側(cè)和右側(cè)尾狀核及右側(cè)殼核FA值的比較Table 3. Comparison of FA values of left and right caudate nucleus and right putamen among 3 groups

圖2 3組受試者左側(cè)尾狀核FA值的兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)：與對(duì)照組和PD組相比，iRBD組左側(cè)尾狀核FA值降低（藍(lán)色區(qū)域所示）；而PD組與對(duì)照組左側(cè)尾狀核FA值無(wú)明顯差異Figure 2 Two?independent?sample t test of FA values of left caudate nucleus among 3 groups:compared with control group and PD group,FA value of left caudate nucleus of iRBD group was significantly reduced(blue areas indicate);there was no significant difference between PD group and control group in FA values of left caudate nucleus.

圖3 3組受試者右側(cè)尾狀核FA值的兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)：與對(duì)照組和PD組相比，iRBD組右側(cè)尾狀核FA值降低（藍(lán)色區(qū)域所示）；而PD組與對(duì)照組右側(cè)尾狀核FA值無(wú)明顯差異Figure 3 Two?independent?sample t test of FA values of right caudate nucleus among 3 groups:compared with control group and PD group,FA value of right caudate nucleus of iRBD group was significantly reduced(blue areas indicate);there was no significant difference between PD group and control group in FA values of right caudate nucleus.

圖4 3組受試者右側(cè)殼核FA值的兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)：與對(duì)照組相比，PD組和iRBD組右側(cè)殼核FA值均降低（藍(lán)色區(qū)域所示）；而iRBD組與PD組右側(cè)殼核FA值無(wú)明顯差異Figure 4 Two?independent?sample t test of FA values of right putamen among 3 groups:compared with control group,FA values of right putamen of PD group and iRBD group were significantly reduced(blue areas indicate);there was no significant difference between iRBD group and PD group in FA values of right putamen.

在本研究中，iRBD組患者UPDRSⅢ評(píng)分低于PD組，且影像學(xué)異常更顯著，提示由特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙進(jìn)展的帕金森病患者較不合并特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙的帕金森病患者可能存在更嚴(yán)重的腦組織損害，與既往研究結(jié)果相一致［21?22］。

帕金森病早期主要病理改變是多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，這些神經(jīng)元自中腦黑質(zhì)致密部投射至前腦紋狀體。特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者可以出現(xiàn)廣泛紋狀體體積和白質(zhì)纖維束異常改變，且與帕金森病病程相同，強(qiáng)烈提示其發(fā)生神經(jīng)退行性變，尤其是進(jìn)展為帕金森病的可能。目前僅一項(xiàng)研究聯(lián)合應(yīng)用基于體素的形態(tài)學(xué)分析和DTI序列，共納入34例特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者，均未見紋狀體結(jié)構(gòu)和白質(zhì)纖維束損害［23］，與本研究結(jié)果不一致。尚待大樣本臨床試驗(yàn)和長(zhǎng)期隨訪研究以得出更有力的證據(jù)，為帕金森病早期干預(yù)提供依據(jù)。

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Study on microstructure of corpus striatum in patients with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder using magnetic resonance imaging

ZHANG Ya?meng1,WANG Hong?li1,BAI Ying?ying1,HE Wen?jie2,YOU Yang3,ZHANG Hong?ju1,ZHANG Jie?wen11DepartmentofNeurology,3DepartmentofNuclearMedicine,Zhengzhou University People'sHospital,Zhengzhou 450003,He'nan,China
2Information System Engineering College,PLA Information Engineering University,Zhengzhou 450001,He'nan,China

Objective To investigate the structure of corpus striatum and the integrity of white matter fiber in patients with Parkinson's disease(PD)and idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder(iRBD).Methods Twelve patients with iRBD,12 patients with PD and 10 healthy subjects that were well matched in gender,age and education were enrolled in this study.Head MRI examination was performed to all subjects to observe the changes of corpus striatum structure(the gray matter volume)and the integrity of white matter fiber[fractional anisotropy(FA)]by combining voxel?based morphometry(VBM)and diffusion tensor imaging(DTI).Results Compared with healthy subjects,the gray matter volume of left caudate nucleus was significantly decreased(P＜0.005),and FA values of left caudate nucleus(P＜0.005),right caudate nucleus(P＜0.001)and right putamen(P＜0.05)were all significantly reduced in iRBD patients;FA value of right putamen was significantly decreased in PD patients(P＜0.05).Compared with PD patients,the gray matter volume of left caudate nucleus of iRBD patients was significantly reduced(P＜0.001),FA values of left caudate nucleus(P＜0.01)and right caudate nucleus(P＜0.005)of iRBD patients were significantly reduced.Conclusions There is atrophy of gray matter volume and extensive white matter fiber impairment in corpus striatum of patients with iRBD,and the white matter fiber impairment was similar to PD,which provides an anatomical evidence for iRBD being presymptom of PD.

REM sleep behavior disorder; Parkinson disease; Corpus striatum; Magnetic resonance imaging

s:ZHANG Jie?wen(Email:zhangjiewen9900@126.com);ZHANG Hong?ju(Email:hongjuz@sina.com)

This study was supported by Medical Science and Technology Key Plan Project of He'nan Province,China(No.201601022).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.05.008

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：201601022）

450003 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（張亞萌、王泓力、白瑩瑩、張紅菊、張杰文），核醫(yī)學(xué)科（尤陽(yáng)）；450001鄭州，解放軍信息工程大學(xué)信息系統(tǒng)工程學(xué)院（賀文頡）

張杰文（Email：zhangjiewen9900@126.com）；張紅菊（Email：hongjuz@sina.com）

2017?05?05）