李衛(wèi)萍 張冰 趙輝 尹震宇 劉任遠(yuǎn) 陸加明 吳思楚 武文博 朱斌 徐運(yùn)

·臨床研究·

輕度認(rèn)知損害患者空間導(dǎo)航能力相關(guān)皮質(zhì)下核團(tuán)體積研究

李衛(wèi)萍 張冰 趙輝 尹震宇 劉任遠(yuǎn) 陸加明 吳思楚 武文博 朱斌 徐運(yùn)

目的 探討輕度認(rèn)知損害患者皮質(zhì)下核團(tuán)體積與空間導(dǎo)航能力之間的關(guān)系。方法 采用計(jì)算機(jī)空間導(dǎo)航障礙測試系統(tǒng)測試30例輕度認(rèn)知損害患者和性別、年齡、受教育程度相匹配的28例正常對照者空間導(dǎo)航能力，F(xiàn)reeSurfer 5.3.0軟件對三維T1WI圖像進(jìn)行結(jié)構(gòu)分割，計(jì)算皮質(zhì)下核團(tuán)（雙側(cè)丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、杏仁體和伏隔核）體積以及全腦體積。Pearson相關(guān)分析分析空間導(dǎo)航能力與皮質(zhì)下核團(tuán)體積的相關(guān)性。結(jié)果 輕度認(rèn)知損害患者混合（環(huán)境參照和自我參照）導(dǎo)航（P=0.034）、自我參照導(dǎo)航（P=0.004）、環(huán)境參照導(dǎo)航（P=0.011）誤差距離均大于正常對照者，而雙側(cè)丘腦（P=0.953，0.250）、尾狀核（P=0.938，0.672）、殼核（P=0.421，0.912）、蒼白球（P=0.446，0.360）、海馬（P=0.545，0.647）、杏仁體（P=0.565，0.993）、伏隔核（P=0.271，0.796）和全腦（P=0.567）體積組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pearson相關(guān)分析顯示，輕度認(rèn)知損害患者混合（環(huán)境參照和自我參照）導(dǎo)航誤差距離與左側(cè)蒼白球（r=?0.284，P=0.034）和左側(cè)海馬（r=?0.265，P=0.048）體積呈負(fù)相關(guān)，環(huán)境參照導(dǎo)航誤差距離與左側(cè)殼核體積呈負(fù)相關(guān)（r=?0.305，P=0.022）。結(jié)論 輕度認(rèn)知損害患者空間導(dǎo)航能力與皮質(zhì)下核團(tuán)體積相關(guān)，對進(jìn)一步研究空間導(dǎo)航障礙的發(fā)生機(jī)制具有重要意義。

認(rèn)知障礙； 神經(jīng)導(dǎo)航； 基底神經(jīng)節(jié)； 磁共振成像

空間導(dǎo)航能力是基于自身和環(huán)境線索判斷路徑的神經(jīng)功能，包括執(zhí)行功能、計(jì)劃能力、注意力、空間記憶力、路徑學(xué)習(xí)能力、方向感等［1］，根據(jù)神經(jīng)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和參考系的不同可以分為自我參照導(dǎo)航能力、環(huán)境參照導(dǎo)航能力、線索導(dǎo)航能力和路徑整合導(dǎo)航能力，其中尤以自我參照導(dǎo)航能力和環(huán)境參照導(dǎo)航能力最為重要［2］。輕度認(rèn)知損害（MCI）和阿爾茨海默病（AD）患者空間導(dǎo)航能力較正常老齡化有不同程度損害。有50%～89%的阿爾茨海默病患者在熟悉的環(huán)境中迷路，甚至在輕度認(rèn)知損害階段即有25%患者在陌生環(huán)境中失去方向感［3］。阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)退行性變可以出現(xiàn)海馬結(jié)構(gòu)和功能改變，既往研究顯示，尾狀核和楔前葉體積與路徑整合導(dǎo)航能力和空間記憶力有關(guān)［4?6］。然而關(guān)于輕度認(rèn)知損害患者其他皮質(zhì)下核團(tuán)與自我參照導(dǎo)航能力和環(huán)境參照導(dǎo)航能力的關(guān)系較少見諸報(bào)道。本研究對30例輕度認(rèn)知損害患者皮質(zhì)下核團(tuán)體積進(jìn)行分割，聯(lián)合空間導(dǎo)航能力測驗(yàn)，以探討輕度認(rèn)知損害患者皮質(zhì)下核團(tuán)體積與空間導(dǎo)航能力之間的關(guān)系。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）輕度認(rèn)知損害的診斷參照Petersen標(biāo)準(zhǔn)［7］：①主訴記憶障礙且有知情者證實(shí)。②有記憶損害的客觀證據(jù)。③總體認(rèn)知功能輕度異常：簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分為25～26分，蒙特利爾認(rèn)知評價(jià)量表（MoCA）評分為19～25分。④日常生活活動(dòng)能力（ADL）正常。（2）本研究經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

3.一般資料 （1）輕度認(rèn)知損害組（MCI組）：選擇2015年5月-2016年5月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶障礙門診就診的輕度認(rèn)知損害患者共30例，男性15例，女性15例；年齡45～82歲，平均（65.91±11.33）歲；受教育程度8～17年，平均（13.88±2.89）年；MMSE評分23～28分，平均為（25.97±2.25）分；MoCA評分 20～25分，平均為（21.81±2.13）分。（2）正常對照組（對照組）：選擇同期在我院進(jìn)行體格檢查的無認(rèn)知功能障礙的健康志愿者共28例，均無癡呆家族史。男性19例，女性9例；年齡49～81歲，平均（69.68±10.79）歲；受教育程度7～18年，平均為（13.36±2.31）年；MMSE評分27～30分，平均為（28.93±0.97）分；MoCA評分21～30分，平均（27.43±2.36）分。兩組患者性別（χ2=1.927，P=0.196）、年齡（t=1.315，P=0.194）和受教育程度（t=?0.758，P=0.451）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而 MCI組 MMSE評分（t=6.442，P=0.000）和 MoCA評分（t=9.677，P=0.000）低于對照組。

二、研究方法

1.空間導(dǎo)航能力測驗(yàn) 采用計(jì)算機(jī)空間導(dǎo)航障礙測試系統(tǒng)（AMUNET，奧地利NeuroScios公司）進(jìn)行空間導(dǎo)航能力測驗(yàn)。該測試系統(tǒng)基于人類水迷宮試驗(yàn)，通過計(jì)算機(jī)模擬空間導(dǎo)航評價(jià)空間導(dǎo)航能力。測試方法為隱藏目標(biāo)測驗(yàn)，參照文獻(xiàn)［8］方法，要求受試者在計(jì)算機(jī)虛擬環(huán)境中尋找到隱藏的目標(biāo)（通過鼠標(biāo)在計(jì)算機(jī)屏幕上定位），分為3項(xiàng)子任務(wù)，即混合（環(huán)境參照和自我參照）導(dǎo)航、自我參照導(dǎo)航和環(huán)境參照導(dǎo)航，每項(xiàng)子任務(wù)包括8項(xiàng)測試以評價(jià)受試者學(xué)習(xí)能力，計(jì)算機(jī)自動(dòng)生成學(xué)習(xí)曲線，記錄每項(xiàng)測試中鼠標(biāo)停留位置與真實(shí)目標(biāo)位置之間的誤差距離，取8次測試的平均值作為空間導(dǎo)航能力評分。誤差距離越大、受試者偏離真實(shí)目標(biāo)位置越遠(yuǎn)、空間導(dǎo)航能力越差。

2.頭部MRI檢查 采用荷蘭Philips公司生產(chǎn)的Achieva 3.0T TXMRI系統(tǒng)，8通道頭部相控陣線圈。通過三維快速場回波（3D?TFE）獲得矢狀位 T1WI圖像，選取胼胝體最清晰層面，定位框中線平行于胼

胝體體部，覆蓋全部腦組織。掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（TR）為 9.80 ms、回波時(shí)間（TE）為4.60 ms，翻轉(zhuǎn)角（FA）為8°，體素1 mm ×1 mm×1 mm，掃描視野（FOV）256 mm×256 mm，矩陣 256×256，激勵(lì)次數(shù)（NEX）為1次，掃描層厚1 mm、層間距0 mm，掃描時(shí)間403 s，共掃描192層。

3.圖像處理 采用FreeSurfer 5.3.0軟件（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/FreeSurferWiki）對 3D?T1WI圖像進(jìn)行結(jié)構(gòu)分割和體積計(jì)算。（1）數(shù)據(jù)預(yù)處理：①將原始DICOM格式的3D?T1WI數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為NIFIT格式。②剔除每例受試者的非腦組織。③進(jìn)行渦流校正。（2）根據(jù)FreeSurferColor LUT模板對灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分割。（3）由同一位具有豐富圖像處理經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師對分割結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制，如果得出的皮質(zhì)下核團(tuán)分割數(shù)據(jù)異常，則手工修正。（4）最終通過FreeSurferColor LUT模板獲得皮質(zhì)下核團(tuán)（雙側(cè)丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、杏仁體和伏隔核）體積以及全腦體積。

三、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)?？臻g導(dǎo)航能力與皮質(zhì)下核團(tuán)體積的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、空間導(dǎo)航能力和皮質(zhì)下核團(tuán)體積的比較

MCI組患者混合（環(huán)境參照和自我參照）導(dǎo)航（P=0.034）、自我參照導(dǎo)航（P=0.004）、環(huán)境參照導(dǎo)航（P=0.011）誤差距離均大于對照組，表明輕度認(rèn)知損害患者存在空間導(dǎo)航能力障礙（表1）。兩組患者雙側(cè)丘腦（P=0.953，0.250）、尾狀核（P=0.938，0.672）、殼核（P=0.421，0.912）、蒼白球（P=0.446，0.360）、海馬（P=0.545，0.647）、杏仁體（P=0.565，0.993）和伏隔核（P=0.271，0.796）體積以及全腦體積（P=0.567）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明輕度認(rèn)知損害患者皮質(zhì)下核團(tuán)（雙側(cè)丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、杏仁體和伏隔核）體積以及全腦體積無明顯變化（表1）。

表1 兩組受試者空間導(dǎo)航能力和皮質(zhì)下核團(tuán)體積的比較（x±s）Table 1. Comparison of subcortical nuclei volume and spatial navigation performance between 2 group(x±s)

二、空間導(dǎo)航能力與皮質(zhì)下核團(tuán)體積的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知損害患者混合（環(huán)境參照和自我參照）導(dǎo)航誤差距離與左側(cè)蒼白球體積（r=?0.284，P=0.034）和左側(cè)海馬體積（r=?0.265，P=0.048）呈負(fù)相關(guān)，而與其他皮質(zhì)下核團(tuán)體積無關(guān)聯(lián)性（均P＞0.05）；環(huán)境參照導(dǎo)航誤差距離與左側(cè)殼核體積呈負(fù)相關(guān)（r=?0.305，P=0.022），而與其他皮質(zhì)下核團(tuán)體積無關(guān)聯(lián)性（均P＞0.05）；自我參照導(dǎo)航誤差距離與皮質(zhì)下核團(tuán)體積均無關(guān)聯(lián)性（P＞0.05），表明輕度認(rèn)知損害患者左側(cè)蒼白球和海馬體積越小、混合導(dǎo)航能力越差，左側(cè)殼核體積越小、環(huán)境參照導(dǎo)航能力越差（表2）。

表2 空間導(dǎo)航能力與皮質(zhì)下核團(tuán)體積的相關(guān)性分析Table2. The correlation analysis between subcortical nuclei volume and spatial navigation performance

討 論

自我參照導(dǎo)航以自身位置信息解碼空間信息以確保受試者移動(dòng)時(shí)的方向感，其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)主要位于頂下小葉和尾狀核等部位［9］。環(huán)境參照導(dǎo)航則依賴認(rèn)知地圖，要求受試者以探索性視角記憶并分析整個(gè)環(huán)境信息，包括地標(biāo)位置、起點(diǎn)與目標(biāo)位置距離與方向等，主要由海馬、海馬旁回和內(nèi)嗅皮質(zhì)（EC）等負(fù)責(zé)［10?13］。導(dǎo)航過程中神經(jīng)環(huán)路之間相互協(xié)調(diào)，各種導(dǎo)航策略密不可分，受試者可以利用不同空間信息在自我參照和環(huán)境參照之間轉(zhuǎn)換，更傾向于混合導(dǎo)航。業(yè)已證實(shí)計(jì)算機(jī)空間導(dǎo)航障礙測試系統(tǒng)可以合理模擬真實(shí)空間中的導(dǎo)航，提供一種實(shí)用、廉價(jià)、可靠的工具［2］。

本研究結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知損害患者左側(cè)蒼白球體積與混合導(dǎo)航能力具有相關(guān)性，左側(cè)蒼白球體積越小、混合（環(huán)境參照和自我參照）導(dǎo)航誤差距離越大、混合導(dǎo)航能力越差。紋狀體包括尾狀核、殼核和蒼白球等神經(jīng)核團(tuán)，可以分為以下功能區(qū)：背內(nèi)側(cè)區(qū)域（主要是尾狀核），背外側(cè)區(qū)域（主要是殼核）和腹側(cè)區(qū)［14］，其中，背外側(cè)區(qū)域接受感覺和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)信息，可以預(yù)測特定的執(zhí)行功能和運(yùn)動(dòng)功能；背內(nèi)側(cè)區(qū)域接受前扣帶回信息且與認(rèn)知功能相關(guān)；腹側(cè)區(qū)接受來自海馬的投射［15］。紋狀體與所有皮質(zhì)區(qū)域存在結(jié)構(gòu)和功能聯(lián)系，相當(dāng)于中心點(diǎn)，因此，該結(jié)構(gòu)對神經(jīng)退行性變的病理改變十分敏感［16］。相關(guān)研究顯示，認(rèn)知功能正常的老年人群紋狀體即有β?淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，輕度認(rèn)知損害和阿爾茨海默病患者紋狀體與多個(gè)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能連接改變［17?18］。皮質(zhì)?基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路對刺激反應(yīng)和程序性記憶具有重要作用，是路徑學(xué)習(xí)和地標(biāo)導(dǎo)航的生理學(xué)基礎(chǔ)。該環(huán)路連接特定皮質(zhì)與紋狀體亞區(qū)，如蒼白球。Ren等［19］發(fā)現(xiàn)，與認(rèn)知功能正常者相比，輕度認(rèn)知損害患者殼核低頻振幅（ALFF）降低與Aβ沉積有關(guān)；Alexopoulos等［20］認(rèn)為，此時(shí)殼核表現(xiàn)為高灌注，而尾狀核無明顯變化。de Jong等［21］研究顯示，阿爾茨海默病患者殼核萎縮與認(rèn)知功能障礙顯著相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知損害患者殼核體積與環(huán)境參照導(dǎo)航能力具有相關(guān)性，左側(cè)殼核體積越小、環(huán)境參照導(dǎo)航誤差距離越大、環(huán)境參照導(dǎo)航能力越差。既往研究顯示，在工作記憶和學(xué)習(xí)任務(wù)中，輕度認(rèn)知損害患者殼核激活［22］。因此，殼核體積縮小可能從結(jié)構(gòu)和功能方面共同影響空間導(dǎo)航能力。

fMRI研究顯示，受試者進(jìn)行迷宮內(nèi)地標(biāo)相關(guān)目標(biāo)點(diǎn)定位時(shí)，可見紋狀體激活，表明海馬激活與辨認(rèn)迷宮邊界周圍地標(biāo)位置有關(guān)［23］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，大鼠海馬和背外側(cè)紋狀體在空間導(dǎo)航學(xué)習(xí)和記憶中協(xié)同發(fā)揮作用［24］。在重復(fù)性導(dǎo)航任務(wù)中，目標(biāo)性導(dǎo)航和習(xí)慣性導(dǎo)航可以相互轉(zhuǎn)換，海馬主要參與初始階段的學(xué)習(xí)，背側(cè)紋狀體主要與自我習(xí)慣有關(guān)，背外側(cè)和背內(nèi)側(cè)紋狀體在目標(biāo)性導(dǎo)航和習(xí)慣性導(dǎo)航的交互使用中發(fā)揮重要作用［23］。本研究結(jié)果顯示，左側(cè)海馬體積越小、混合（環(huán)境參照和自我參照）導(dǎo)航誤差距離越大、混合導(dǎo)航能力越差。

本研究輕度認(rèn)知損害與正常對照者皮質(zhì)下核團(tuán)體積和全腦體積無明顯差異，究其原因可能是：（1）所納入的輕度認(rèn)知損害患者均處于疾病早期，病程較短，僅存在輕度記憶障礙，尚未累及神經(jīng)核團(tuán)。（2）未對輕度認(rèn)知損害進(jìn)行亞型分析，輕度認(rèn)知損害具有顯著異質(zhì)性，部分患者進(jìn)展為阿爾茨海默病，即進(jìn)展型輕度認(rèn)知損害；部分患者不進(jìn)展為癡呆，即穩(wěn)定型輕度認(rèn)知損害。根據(jù)輕度認(rèn)知損害是否累及記憶功能，又分為遺忘型輕度認(rèn)知損害（aMCI）和非遺忘型輕度認(rèn)知損害（naMCI），其中遺忘型輕度認(rèn)知損害根據(jù)是否伴海馬萎縮進(jìn)一步分為海馬型和非海馬型。不同亞型輕度認(rèn)知損害潛在病因不同，其向阿爾茨海默病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)不同，累及的神經(jīng)核團(tuán)亦不同，例如，約80%的遺忘型輕度認(rèn)知損害患者5年內(nèi)進(jìn)展為阿爾茨海默病，主要累及記憶認(rèn)知域。

綜上所述，本研究探討輕度認(rèn)知損害患者空間導(dǎo)航能力與皮質(zhì)下核團(tuán)體積的相關(guān)性，左側(cè)蒼白球和海馬體積越小、混合導(dǎo)航能力越差，左側(cè)殼核體積越小、環(huán)境參照導(dǎo)航能力越差。然而本研究樣本量較小，且未對輕度認(rèn)知損害進(jìn)行亞型分析，尚待進(jìn)一步深入研究。

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Study on relationship between subcortical nuclei volume and spatial navigation performance in patients with mild cognitive impairment

LI Wei?ping1,ZHANG Bing1,ZHAO Hui2,YIN Zhen?yu3,LIU Ren?yuan2,LU Jia?ming1,WU Si?chu1,WU Wen?bo1,ZHU Bin1,XU Yun21Department of Radiology,2Department of Neurology,3Department of Geriatrics,Nanjing Drum Tower the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008,Jiangsu,China

Objective To evaluate the correlation between subcortical nuclei volume and spatial navigation performance in patients with mild cognitive impairment(MCI).Methods Thirty MCI subjects and 28 healthy controls matched in gender,age and education were enrolled in this study,and all of them underwent 3.0T MRI scan and computer version spatial navigation test.The three?dimensional turbo fast echo(3D?TFE)T1WI structures were segmented by FreeSurfer 5.3.0 software.The volume of bilateral thalami,caudate nuclei,putamen,globus pallidi,hippocampi,amygdaloid bodies,nuclei accumbens septi and whole brain were calculated.Pearson correlation analysis was performed to investigate the correlation between spatial navigation performance and subcortical nuclei volume. Results MCI patients showed longer allocentric?egocentric virtual distance error(P=0.034),egocentric virtual distance error(P=0.004)and allocentric virtual distance error(P=0.011)than control subjects,while the volume of bilateral thalami(P=0.953,0.250),caudate nuclei(P=0.938,0.672),putamen(P=0.421,0.912),globus pallidi(P=0.446,0.360),hippocampi(P=0.545,0.647),amygdaloid bodies(P=0.565,0.993),nuclei accumbens septi(P=0.271,0.796)and whole brain(P=0.567)showed no significant differences between 2 groups.Pearson correlation analysis showed allocentric?egocentric virtual distance error was negatively related to the volume of left globus pallidum(r= ?0.284,P=0.034)and left hippocampus(r= ?0.265,P=0.048),and allocentric virtual distance error was negatively related to the volume of left putamen(r=?0.305,P=0.022)in MCI subjects. Conclusions There are correlations between spatial navigation performance and subcortical nuclei volume in MCI patients,and it is significant in further study of the mechanisms of human spatial navigation disturbance.

Cognition disorders; Neuronavigation; Basal ganglia; Magnetic resonance imaging

ZHANG Bing(Email:zhangbing_nanjing@vip.163.com)

This study was supported by the Major Research Project of National Natural Science Foundation of China(No.91649116),the National Natural Science Foundation of China(No.81571040),and Science and Technology Development Plan Project of Jiangsu Province,China(No.BK20131085).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.05.009

國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：91649116）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81571040）；江蘇省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：BK20131085）

210008 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科（李衛(wèi)萍、張冰、陸加明、吳思楚、武文博、朱斌），神經(jīng)內(nèi)科（趙輝、劉任遠(yuǎn)、徐運(yùn)），老年醫(yī)學(xué)科（尹震宇）

張冰（Email：zhangbing_nanjing@vip.163.com）

2017?04?06）