秦家駿 鐘榮德 陳先震

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤鼠雙微粒體2單核苷酸多態(tài)性易感性：Meta分析

秦家駿 鐘榮德 陳先震

目的 對鼠雙微粒體（MDM2）單核苷酸多態(tài)性與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤易感性的關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析。 方法 本研究在PubMed、Google Scholar、中國知網(wǎng)、百度學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫對相關(guān)檢索詞組合進(jìn)行不限定檢索，通過文獻(xiàn)篩選，最終確定6篇病例對照研究中的樣本為試驗(yàn)對象，對MDM2 SNP309與腫瘤的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 Meta分析的結(jié)果表明，MDM2 SNP309雜合和純合突變型與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的易感性有關(guān)聯(lián)，比值比（OR）=1.23[95%置信區(qū)間（CI）：1.05～1.44]，I2檢驗(yàn) P=0.288；雜合突變型尤為突出，OR=1.35（95%CI：1.05～1.73）；按人種的亞組分析可知，高加索人的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，OR=1.30 （95%CI：1.08～1.57），I2檢驗(yàn) P=0.410。 結(jié)論 本研究中的 Meta分析提示了 MDM2 SNP309突變與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生的密切聯(lián)系，強(qiáng)調(diào)了不同人種中關(guān)聯(lián)程度的不同，突出了高加索人種中雜合型突變在易感性中發(fā)揮的作用。

鼠雙微粒體基因SNP309； 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤； 遺傳易感性； Meta分析

鼠雙微粒體2（murine double minute 2 protein，MDM2）是一種p53蛋白的負(fù)反饋調(diào)節(jié)分子，在正常的體細(xì)胞內(nèi)，p53促進(jìn)MDM2的表達(dá)，MDM2可通過p53泛素化的介導(dǎo)將p53移出細(xì)胞核，并進(jìn)行降解，從而限制p53的生物學(xué)功能，而p53是一種抑癌基因[1]。當(dāng)MDM2過表達(dá)時，p53蛋白被過度抑制，從而間接促進(jìn)腫瘤的形成[2]。應(yīng)當(dāng)引起注意的是，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖過程中，MDM2過表達(dá)不僅可以對p53相關(guān)通路造成干擾，對非p53相關(guān)的基因組穩(wěn)定性也可造成較大的影響[3]。

前期的研究發(fā)現(xiàn)，MDM2基因的啟動子區(qū)存在一個單核苷酸多態(tài)性的位點(diǎn)rs2279774，簡稱MDM2 SNP309。當(dāng)該位點(diǎn)的TT或TG變成GG時，MDM2啟動子將更易于轉(zhuǎn)錄因子Sp1結(jié)合，從而增強(qiáng)MDM2的表達(dá)，進(jìn)而會減弱p53通路的生物學(xué)功能[4,5]。進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)，在p53單個等位基因突變的各類腫瘤中，GG型MDM2可加速腫瘤的形成過程[6-10]。因此，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，MDM2 SNP309可能是一個潛在的易感性生物標(biāo)志物。

通過前期文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，目前已有多篇關(guān)于MDM2與腫瘤的關(guān)聯(lián)性研究，并對其研究結(jié)果進(jìn)行了一定的Meta分析，但尚缺乏針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的相關(guān)Meta分析[11-25]。通過進(jìn)一步的檢索，筆者發(fā)現(xiàn)，針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤MDM2 SNP309的易感性分析各報道尚有不一致的結(jié)果，因而，本研究擬對這一基因位點(diǎn)與腫瘤的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行Meta分析。

一、檢索策略

通過對 “膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”、“多態(tài)性”、“變異性”、“MDM2”、“glioblastoma”、“polymorphism”、“variation”、“heterogeneity”等關(guān)鍵詞進(jìn)行拓展，在 PubMed、Google Scholar、中國知網(wǎng)、百度學(xué)術(shù)等網(wǎng)絡(luò)搜索平臺上進(jìn)行檢索，所有的檢索不限定語言、發(fā)表時間，并對所有綜述性文章中所引用相關(guān)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的檢索。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

所有的文獻(xiàn)符合下列標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)為病例對照研究；（2）文獻(xiàn)的研究對象為人類，動物、細(xì)胞模型等非人類活體研究則予以排除；（3）文獻(xiàn)中應(yīng)包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和健康人群的MDM2 SNP309基因的多態(tài)性、等位基因的詳細(xì)數(shù)據(jù)；（4）文獻(xiàn)不限取材方式，不限種族、性別、年齡，研究不限樣本量，研究對象是否符合Hardy-Weinberg平衡，對基因型的分析方法應(yīng)予以聲明；（5）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的診斷方式應(yīng)為病理證實(shí)，健康人群的確認(rèn)應(yīng)為體檢或全身影像學(xué)檢查證實(shí)；不可患有除膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以外的其他腫瘤；（6）文獻(xiàn)方法應(yīng)基本符合Newcastle-Ottawa質(zhì)量評價量表[26]。針對上述標(biāo)準(zhǔn)，有一條不符合者，則予以排除。

三、數(shù)據(jù)提取

由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取數(shù)據(jù)中的第一作者、發(fā)表年份、研究對象人種、年齡段、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組和健康人群組基因型（野生純合型、突變純合型、突變雜合型）的數(shù)目、Hardy-Weinberg平衡的檢驗(yàn)情況等信息。并將納入研究的6篇文獻(xiàn)Newcastle-Ottawa病例進(jìn)行對照研究，對其質(zhì)量評估表的評價情況進(jìn)行詳細(xì)記錄。

四、遺傳模型的選擇

群體遺傳學(xué)有多種遺傳模型，AA表示野生純合基因型，GA表示突變雜合基因型，GG表示突變醇和基因型。依次對下列模型的比值比（odds ratio，OR）進(jìn)行合并：等位基因的比較GvsA；顯性模型GG vsGA+AA；隱性模型GG+GAvsAA；超顯性模型GG+AAvsGA；加性模型（GGvsAA，GAvsAA，GGvsGA）。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

采用Stata14.1進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)計算，并將得到結(jié)果進(jìn)行記錄、匯總、歸納。

1.合并統(tǒng)計量的計算：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與MDM2 SNP309的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度采用OR及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）進(jìn)行度量，按高加索人種、亞洲人種進(jìn)行亞組的分析，根據(jù)I2檢驗(yàn)結(jié)果來選擇固定效應(yīng)模型（Mantel-Haenszel模型）或隨機(jī)效應(yīng)模型（Dersimonian-Laird模型）進(jìn)行Meta分析。

2.敏感性分析：采用單項(xiàng)排除的方法進(jìn)行敏感性分析，并將不符合Hardy-Weinberg平衡或基因檢測方法等混雜因素的研究剔除后再次進(jìn)行敏感性分析，對結(jié)果進(jìn)行前后對比，并作出討論。根據(jù)文獻(xiàn)的發(fā)表年份對數(shù)據(jù)進(jìn)行累積Meta分析及趨勢性檢驗(yàn)，評估OR值的穩(wěn)定性，根據(jù)穩(wěn)定性對MDM2與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評價。

3.發(fā)表偏畸的判斷：利用偽95%CI的Begg漏斗圖和Egger檢驗(yàn)對文獻(xiàn)發(fā)表偏畸進(jìn)行評價。采用harbord法和peters法對漏斗圖的對稱性進(jìn)行判斷，當(dāng)P>0.05時，提示漏斗圖對稱，未見明顯發(fā)表偏畸。

結(jié) 果

一、納入文獻(xiàn)匯總

經(jīng)過計算機(jī)檢索，得到71篇文獻(xiàn)。經(jīng)過閱讀題目和摘要，2篇非人類研究被排除，42篇因?yàn)椴缓蠨M2 SNP309多態(tài)性被排除，剩余的27篇進(jìn)行全文搜索，其中20篇因非病例對照研究予以排除，1篇因不含有野生型和突變型等位基因頻率的相關(guān)信息而予以排除（圖1）。通過上述標(biāo)準(zhǔn)，筆者獲得6篇文獻(xiàn)，6組數(shù)據(jù)，病例組996例，對照組635例。6篇文獻(xiàn)在Meta分析前首先運(yùn)用Newcastle-Ottawa量表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價 （表1），6篇文獻(xiàn)均采用了盲法，全部人群來自社區(qū)，對實(shí)驗(yàn)方法采取了嚴(yán)格的質(zhì)量控制，保證了試驗(yàn)具有較好的可比性。6篇文獻(xiàn)中2篇發(fā)表于2007年，3篇發(fā)表于2008年，1篇發(fā)表于2011年，分別來自中國、日本、美國、法國、瑞士、英國，2篇為亞洲人種的報道，4篇為高加索人種的報道[27-32]。1篇采用限制性片段長度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)法進(jìn)行檢測外，其余5篇采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)測序進(jìn)行檢測[27]。除一篇不符合Hardy-Weinberg平衡外，其余5篇均符合該平衡[30]。詳細(xì)信息見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

二、Meta分析結(jié)果匯總

1.等位基因頻率的比較：病例組和對照組的等位基因進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)2組間突變型和野生型的比例具有顯著差異（OR=1.23，95%CI：1.05～1.44，I2檢驗(yàn)P=0.288）；按人種進(jìn)行進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人種未見明顯差異（OR=1.05，95%CI：0.67～1.63，I2檢驗(yàn) P=0.151），高加索人種具有較大差異（OR=1.30，95%CI：1.08～1.57，I2檢驗(yàn) P=0.410），詳細(xì)信息見圖 2。

2.各遺傳模型的比較：如圖3～8所示，筆者分別對各遺傳模型進(jìn)行了OR的分析，并按人種亞組進(jìn)行了亞族分析，結(jié)果表明，在總合并風(fēng)險比中，隱性模型具有統(tǒng)計學(xué)意義，即具有GG和GA基因人群患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的風(fēng)險是具有AA基因人群的1.36 倍（95%CI：1.08～1.72，I2檢驗(yàn) P=0.107），GA 基因人群的風(fēng)險是AA人群的1.35倍 （95%CI：1.05～1.73，I2檢驗(yàn) P=0.109）。

按人種進(jìn)行亞組分析則表明，攜帶GA基因的高加索人種的比AA基因的人群更具有患膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的危險性，OR=1.46（95%CI：1.10～1.95，I2檢驗(yàn)P=0.075）。而在隱性模型中，I2檢驗(yàn)P=0.049，接近0.050。為了更加充分地估計統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性對合并結(jié)果的影響，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行計算，其結(jié)果表明，基因模式與患者膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的風(fēng)險性之間不存在相關(guān)性，OR=1.57，95%CI：0.95～2.61。

表1 Newcastle-Ottawa病例對照研究研究質(zhì)量評估表

3.敏感性分析：分別將不符合Hardy-Weinberg平衡的研究（Khatri等[30]，2008）和采用 PCR-RFLP（楊軍等[27]，2011）檢測法的研究剔除，進(jìn)行敏感性分析，如圖9～14所示，各研究結(jié)果中剔除某一研究后的合并OR值均位于總合并OR值的95%CI內(nèi)，并與總合并效應(yīng)并無明顯差異，表明Hardy-Weinberg平衡是否滿足和不同的基因檢測方法對Meta分析的結(jié)果影響不大。

表2 納入文獻(xiàn)一般情況分析

圖2 等位基因頻率比較

圖3 隱性模型（GG+GA vs AA）的森林圖及亞組分析

圖4 顯性模型（GG vs GA+AA）的森林圖及亞組分析

圖5 超顯性模型（GG+AA vs GA）的森林圖及亞組分析

圖6 加性模型（GG vs AA）的森林圖及亞組分析

圖7 加性模型（GA vs AA）的森林圖及亞組分析

圖8 加性模型（GG vs GA）的森林圖及亞組分析

圖9 隱性模型（GG+GA vs AA）的單項(xiàng)排除法敏感性分析

圖10 顯性模型（GG vs GA+AA）的單項(xiàng)排除法敏感性分析

圖11 超顯性模型（GG+AA vs GA）的單項(xiàng)排除法敏感性分析

圖12 加性模型（GG vs AA）的單項(xiàng)排除法敏感性分析

圖13 加性模型（GA vs AA）的單項(xiàng)排除法敏感性分析

圖14 加性模型（GG vs GA）的單項(xiàng)排除法敏感性分析

對隱性模型和GA與AA加性模型進(jìn)行累計Meta分析，累計按發(fā)表年份的早晚進(jìn)行，合并模型采用固定效應(yīng)模型。如圖15～16所示，2種模型OR的點(diǎn)估計值和可信區(qū)間并沒有因?yàn)榘l(fā)表文章數(shù)量的累計而趨于穩(wěn)定，各項(xiàng)研究結(jié)果的差異比較大，在α=0.05的標(biāo)準(zhǔn)下，2種模型的結(jié)果均在1998年的2篇文獻(xiàn)發(fā)表后變得有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），該項(xiàng)分析表明本Meta分析所納入的文獻(xiàn)中缺乏大樣本研究，同時體現(xiàn)了研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量不足的問題，而尚不能確定本研究存在易變現(xiàn)象。

為了進(jìn)一步探索易變現(xiàn)象存在的原因，對隱性模型和加性模型（GA vs AA）進(jìn)行了累積Meta分析的趨勢檢驗(yàn)，如圖17～18所示。趨勢檢驗(yàn)的計算表明，隱性模型中“最初”vs“后續(xù)”策略 P=0.495，GLS回歸策略中排除第一項(xiàng)文獻(xiàn)前后，回歸系數(shù)為0.02880和0.02785，P=0.000和0.016；而加性模型（GA vs AA）中“最初”vs“后續(xù)”法，P=0.868，GLS 回歸前后，回歸系數(shù)為0.01277和0.02499，P=0.018和0.151，以上結(jié)果表明，兩種模型中不存在易變現(xiàn)象，即納入的各項(xiàng)文獻(xiàn)的研究結(jié)果相對獨(dú)立，后期文獻(xiàn)受早期結(jié)果的影響相對較小。

圖15 隱性模型（GG+GA vs AA）的按發(fā)表年份累積Meta分析

圖16 加性模型（GA vs AA）的按年份發(fā)表累計Meta分析

圖17 隱性模型（GG+GA vs AA）的累積Meta分析趨勢檢驗(yàn)

圖18 加性模型（GA vs AA）的累積Meta分析趨勢檢驗(yàn)

圖19 偽95%置信區(qū)間的Begg漏斗圖

4.發(fā)表偏畸分析：采用Begg漏斗圖和Egger檢驗(yàn)對發(fā)表偏畸進(jìn)行分析，如圖19所示，Pr>|z|=1.000，Egger檢驗(yàn)P=0.517；隱性模型的Harbord和Peters漏斗圖不對稱檢驗(yàn)，P=0.704和0.795；加性模型（GA vs AA），P=0.783，均提示漏斗圖無明顯不對稱。

討 論

本研究對MDM2 SNP309基因多態(tài)性與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的關(guān)聯(lián)性做了分析，結(jié)果表明MDM2 rs2279774位點(diǎn)TT突變?yōu)門G或GG時，患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的危險性增加，這一點(diǎn)在高加索人種中也得到了驗(yàn)證。在亞洲人種中，由于中國人與日本人的關(guān)聯(lián)性不同，且文獻(xiàn)中報道的樣本量較少，因而尚不能明確基因多態(tài)性與腫瘤易感性的關(guān)系。

MDM2蛋白是p53通路的核心蛋白之一，對p53通路的調(diào)控具有重大作用，多篇原始研究報道反映了MDM2 SNP309突變型可引起表達(dá)的增加，并對抑制p53通路產(chǎn)生的顯著效果[7,8,20,33]。與之前其他文獻(xiàn)報道不同的是，患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的高加索人種等位基因G的頻率較亞洲人種更高，說明了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的人中特殊性。較近年的多篇Meta分析表明，MDM2的純野生型（GG）單核苷酸突變可能對p53通路也具有調(diào)控作用，這在多種類型的腫瘤中獲得了證實(shí)[16,18]。然而對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用由于文獻(xiàn)報道的結(jié)果不盡相同，因而尚缺乏明確結(jié)論，通過對本Meta分析結(jié)果的研究，發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在與其他腫瘤不一致的遺傳模型，雜合型突變即可引起腫瘤發(fā)生危險性的顯著提高。為了進(jìn)一步分析不同基因表型的關(guān)聯(lián)，筆者進(jìn)行了多種遺傳模型的分析，并按種族進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果凸顯了雜合型突變在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生中發(fā)揮的重要作用，而純和野生突變型與腫瘤關(guān)聯(lián)不大。這一特性在其他腫瘤中并不顯著。產(chǎn)生這些現(xiàn)象的原因除了與Meta分析結(jié)果的不穩(wěn)定及腫瘤自身的遺傳背景有關(guān)外，還可能與人種所處的環(huán)境有關(guān)聯(lián)，群體的性別、年齡、生活習(xí)慣、發(fā)病年限等混雜因素也應(yīng)該進(jìn)行充分的考慮。隨著相關(guān)文獻(xiàn)報道的累積，應(yīng)對這些因素進(jìn)行更深入的討論。

本文所做的 Meta分析有幾點(diǎn)局限性：（1）MDM2與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的關(guān)聯(lián)性不夠顯著，發(fā)表文獻(xiàn)較少，即使文獻(xiàn)發(fā)表偏畸的檢驗(yàn)并未提示出版偏畸，但是由于未出版的文獻(xiàn)并未納入本研究中，仍有發(fā)表偏畸存在的可能；（2）本文并未考慮年齡、性別、種族、環(huán)境等混雜因素對研究結(jié)果的影響。雖然考慮了種群基因平衡和人種對結(jié)果的影響，但由于總體樣本量較小，研究結(jié)果不夠穩(wěn)定，這2種混雜因素對試驗(yàn)的影響可能會被忽略；（3）亞洲人群中兩個種族的基因關(guān)聯(lián)性結(jié)果差異過大，同時2組人群只有一篇文獻(xiàn)報道，導(dǎo)致亞洲人群的統(tǒng)計學(xué)效能受到了很大的影響，這一亞組的研究結(jié)果不能代表真是的人群情況。

本篇Meta分析有以下幾點(diǎn)有勢：（1）納入文獻(xiàn)量較小，但單篇研究的病例-對照組數(shù)較高，因而整體的檢驗(yàn)效能較高，研究的可靠性得到了保證；（2）首次針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的MDM2 SNP309與腫瘤易感性做了分析，這在文獻(xiàn)報道中尚屬首次；（3）針對遺傳易感性分析采用了多種不同的模型，并對研究結(jié)果的敏感性、異質(zhì)性、發(fā)表偏畸做了充分的討論，不僅發(fā)現(xiàn)了雜合突變型與易感性之間的關(guān)聯(lián)，還發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致這一結(jié)果可能的根源，為進(jìn)一步基因關(guān)聯(lián)性的研究提供了思路。

綜上所述，本研究提示了MDM2 SNP309突變與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生的密切聯(lián)系。強(qiáng)調(diào)了不同人種中關(guān)聯(lián)程度的不同，突出了高加索人種中雜合型突變在易感性中發(fā)揮的作用。為下一步基因-基因、基因-環(huán)境相互作用研究提供了一定的思路。

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2017-09-03）

（本文編輯：馬帥）

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Hereditary susceptibility with MDM2 gene single nucleotide polymorphism for glioblastoma:Meta-analysis

Qin Jiajun,Zhong Rongde,Chen Xianzhen.Department of Neurosurgery,Tenth Perples’Hospital of Tongji University,Shanghai 200072,China
Corresponding author:Chen Xianzhen,Email:chenxianzheny@126.com

ObjectiveTo explore the association of MDM2 single nucleotide polymorphism with the risk of glioblastoma.MethodsThis study has searched a great number of papers using key terms based on PubMed,Google Scholar,CNKI,Baidu Scholar before screening samples.To investigate the interaction between MDM2 SNP309 and glioblastoma risk,was performed a Meta-analysis of the risk estimate on case-control studies from six qualified articles.ResultsThe data we reviewed indicated that variant homozygote and heterozygote for MDM2 SNP309 were associated with an increased risk of glioblastoma by 1.23 on odds radio (OR)(95%CI:1.05-1.44),P=0.288 by I2test;was performed variant heterozygote of SNP309 significantly increased the risk of cancer by 1.35 on OR(95%CI:1.05-1.73).In a stratified analysis by ethnicity,this study certified that a significant increased risk in Caucasian by 1.30 on OR(95%CI:1.08-1.57)，P=0.410 by I2test.ConclusionThe analysis indicate MDM2 SNP309 serves as a susceptibility marker on glioblastoma,which was clarified the different risks in ethnicity,especially in Caucasian with variant heterozygote.

MDM2 SNP309;Glioblastoma;Hereditary susceptibility;Meta-analysis

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.05.007

上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計劃項(xiàng)目（12ZR1423400）

200072上海，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)外科

陳先震，Email：chenxianzheny@126.com