徐文　曹輝　楊遠(yuǎn)榮

[摘要] 人參皂苷Rh2是從紅參中提取得到的一種二醇型低糖鏈皂苷單體，也是人參中主要活性成分之一。人參皂苷Rh2因其代謝作用多樣性，藥學(xué)工作者在深入研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其具有多種藥理活性，尤其在抗腫瘤活性方面表現(xiàn)顯著，取得了一定的進(jìn)展。作者通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外近年來(lái)大量文獻(xiàn)，從抗腫瘤、改善心肌缺血、抗子宮內(nèi)膜異位癥、抗過(guò)敏、調(diào)節(jié)免疫功能、防輻射、抗哮喘及抗抑郁等方面對(duì)人參皂苷Rh2的藥理活性與作用機(jī)制進(jìn)行分析和歸納，并進(jìn)行綜述，以期為藥學(xué)工作者更深入的研究和開(kāi)發(fā)利用人參皂苷Rh2提供參考。

[關(guān)鍵詞] 人參皂苷Rh2；皂苷單體；藥理活性；作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R285 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）10（a）-0042-04

[Abstract] Ginsenoside Rh2 has be extracted from red ginseng as a diol-based low-sugar saponin monomer and one of the main active ingredients in ginseng. Ginsenoside Rh2 is discovered that it has a variety of pharmacological activity by pharmacy workers in the depth of the study ， and was made some progress especially in anti-tumor activity. the pharmacological effects of ginsenoside Rh2 are analyzed and summarized by The authors from a lot of literature at home and abroad on the aspects of anti-tumor， improving myocardial ischemia， anti-endometriosis， anti-allergy， immune function， radiation protection， anti-asthma and antidepressant activity and mechanism of action， this review studies and develops the use of ginsenoside Rh2 in order to provide reference.

[Key words] Ginsenoside Rh2； Saponin monomer； Pharmacological effects； Mechanism

人參為五加科草本植物的根，是我國(guó)傳統(tǒng)的名貴藥材，具有抗腫瘤、抗衰老、抗輻射等多種生物學(xué)效應(yīng)[1]。人參皂苷作為人參中最主要的藥理活性成分之一，一直以來(lái)備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。隨著藥物提取與分離純化技術(shù)的發(fā)展，20世紀(jì)80年代中期，日本學(xué)者Nakata率先從紅參中分離出單體——人參皂苷Rh2（G-Rh2）[2] ，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，G-Rh2藥理作用廣泛，在抗腫瘤、改善心肌缺血、抗子宮內(nèi)膜異位癥、抗過(guò)敏、調(diào)節(jié)免疫功能、防輻射、抗哮喘及抗抑郁等方面有一定藥理活性。

1 藥理作用

G-Rh2 的抗腫瘤活性最早被發(fā)現(xiàn)，相關(guān)研究證實(shí)它可以誘導(dǎo)分化或凋亡，抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖與生長(zhǎng)[3-4]。G-Rh2在抗肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、食道癌、白血病、肺癌及胃癌等方面表現(xiàn)出一定藥理作用。

1.1.抗肝癌

王華等[5]研究結(jié)果顯示：10 mg/L G-Rh2組對(duì)SMMC-7721細(xì)胞第6天的抑制率為44.3%，而劑量為40 mg/L組第6天抑制劑高達(dá)88.3%，表明G-Rh2對(duì)SMMC-772細(xì)胞的抑制作用具有時(shí)間和濃度依賴性；流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果表明在其作用4 d后，40 mg/L組的細(xì)胞調(diào)亡率約為31.93%，明顯大于空白組（4.55%）、10 mg/L（4.81%）、20 mg/L（5.10%），說(shuō)明高濃度的G-Rh2對(duì)SMMC-7721細(xì)胞有明顯促進(jìn)凋亡的作用，而較低濃度時(shí)誘導(dǎo)凋亡作用極弱。共聚焦顯微鏡觀察結(jié)果顯示，對(duì)照組的細(xì)胞微絲顯示紊亂，排列無(wú)序，數(shù)量較少，呈彌散分布；當(dāng)G-Rh2濃度為20 mg/L并作用4 d后，胞質(zhì)中F-actin 分布均勻、規(guī)則、單絲線條清晰，呈長(zhǎng)束狀分布，與正常細(xì)胞內(nèi)的F-actin分布較為相似。表明隨著G-Rh2的濃度的升高，可以使SMMC-772細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白絲分布向正常肝細(xì)胞模式改變，通過(guò)肌動(dòng)蛋白的解聚與重組，最后向接近正常細(xì)胞的微管分布模式分化。

吳艷林等[6]的研究結(jié)果表明：125～250 μg/mL濃度組的G-Rh2對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG2/ADM的活力有抑制作用，而且發(fā)現(xiàn)40 μg/mL Rh2和ADM具有協(xié)同抗癌作用。藥物敏感實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，G-Rh2能明顯增加鹽酸吡柔比星（ADM）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、順鉑（DDP）、長(zhǎng)春新堿（VCR）4種化療藥物對(duì)人肝癌細(xì)胞株HEPG2/ADM的敏感性，其逆轉(zhuǎn)倍數(shù)分別為：3.70、3.53、2.64和2.55倍。G-Rh2逆轉(zhuǎn)人肝癌細(xì)胞株HepG2/ADM多藥耐藥性機(jī)制可能與其抑制MDR1基因的表達(dá)，降低細(xì)胞膜表面p-gp的表達(dá)含量，導(dǎo)致p-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降，減少腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的外排和介導(dǎo)Bax/Bcl-2信號(hào)通路有關(guān)。

1.2抗乳腺癌

朱君榮等[7]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：G-Rh2對(duì)乳腺癌T47D細(xì)胞的增殖具有明顯抑制效應(yīng)，并且其抑制作用隨藥物濃度增加和作用時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)，呈濃度、時(shí)間依賴性作用。用20 μg/mL G-Rh2處理48 h后的乳腺癌T47D細(xì)胞較空白對(duì)照組細(xì)胞數(shù)目明顯減少，且細(xì)胞形態(tài)，與周圍細(xì)胞脫離，胞內(nèi)空泡增多，細(xì)胞核縮小變形，向明顯的凋亡形態(tài)轉(zhuǎn)變。高劑量組（100.0 μg/mL）處理的細(xì)胞大量出現(xiàn)壞死、細(xì)胞輪廓消失，核崩解；流式細(xì)胞儀檢測(cè)證實(shí)，G-Rh2在較高濃度范圍內(nèi)誘導(dǎo)T47D細(xì)胞凋亡，將細(xì)胞周期阻滯與G1期，并使caspase-3表達(dá)增加。endprint

1.3 抗結(jié)腸癌

石雪萍等[8]研究結(jié)果顯示：G-Rh2作用結(jié)腸癌SW480細(xì)胞24、48、72 h時(shí)半數(shù)致死濃度（IC50）分別為61.74、52.26、39.57 μg/mL，由此可見(jiàn)G-Rh2對(duì)SW480細(xì)胞的抑制作用呈時(shí)間濃度依賴性。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，G-Rh2 10、30、50 μg/mL作用于SW480細(xì)胞48 h后，的早期凋亡率分別為：5.37%、8.71%和11.06%，隨著藥物濃度的提高，SW480細(xì)胞的凋亡率逐漸增加，Hoechst3328檢測(cè)結(jié)果顯示，G-Rh2 10、30、50 μg/mL分別誘導(dǎo)SW480細(xì)胞后，隨著藥物濃度的升高，各組出現(xiàn)染色體濃縮聚集，核破裂等凋亡改變，并呈濃度依賴性。采用Western blot進(jìn)行PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)量變化分析，G-Rh2對(duì)人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞作用機(jī)制可能是G-Rh2抑制SW480細(xì)胞中的PI3K/AKT/GSK-3β的激活，激活p53信號(hào)通路，激活caspase-3，破壞Bcl-2/Bax比例，誘導(dǎo)SW480細(xì)胞凋亡。

1.4抗食道癌

李麗等[9]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明：G-Rh2對(duì)食管癌細(xì)胞Eca-109細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用，并呈濃度、時(shí)間依賴性。20 μg/mL G-Rh2處理3 d后，Eca-109細(xì)胞，較對(duì)照組細(xì)胞數(shù)目明顯減少，細(xì)胞成片生長(zhǎng)的趨勢(shì)減弱，互相分散。而經(jīng)40 μg/mL處理細(xì)胞出現(xiàn)壞死，細(xì)胞輪廓消失，核崩解。研究還表明，G-Rh2將細(xì)胞阻滯于G0/G1期的同時(shí)，還可以影響細(xì)胞周期調(diào)控因子的表達(dá)，使G0/G1正調(diào)控基因cyclin E和CDK2表達(dá)減少，負(fù)調(diào)控基因P21WAFI表達(dá)增加，從而抑制食管癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其分化。

1.5 抗白血病

姚云等[10]研究結(jié)果表明：G-Rh2可明顯抑制白血病HL60細(xì)胞生長(zhǎng)，呈劑量和時(shí)間依賴性。最佳藥物濃度為50 μg/mL，時(shí)間為72 h對(duì)細(xì)胞增殖變化最明顯，藥物處理組細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率達(dá)42.5%。通過(guò)對(duì)工作濃度藥物處理細(xì)胞3 d后進(jìn)行流式細(xì)胞周期檢測(cè)結(jié)果顯示：對(duì)照組G1期細(xì)胞占72.85%，S期細(xì)胞占20.76%、G2期細(xì)胞占6.39%。藥物處理組G1期細(xì)胞占38.32%、S期細(xì)胞占55.97%、G2期細(xì)胞占5.71%。結(jié)果提示G-Rh2可介導(dǎo)HL60細(xì)胞發(fā)生S期的阻滯作用，從而HL60細(xì)胞進(jìn)入凋亡程序。

1.6 抗肺癌

張彩華等[11]為探索人參皂苷誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞A549凋亡作用及機(jī)制。采用不同濃度G-Rh2處理A549，通過(guò)相關(guān)測(cè)定方法觀察，G-Rh2對(duì)A549細(xì)胞增殖、細(xì)胞形態(tài)、凋亡以及A549細(xì)胞內(nèi)mir-165，Bcl-2蛋白表達(dá)的情況。結(jié)果顯示：不同濃度G-Rh2處理的A549細(xì)胞增殖均受到不同程度的抑制，且呈濃度和時(shí)間依賴性，形態(tài)學(xué)觀察和細(xì)胞凋亡檢測(cè)結(jié)果顯示G-Rh2能導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)皺縮，變圓和脫落。Real-time PCR和Western blot法檢測(cè)結(jié)果顯示：G-Rh2使肺癌A549細(xì)胞的mir-16表達(dá)顯著增加，而B(niǎo)cl-2蛋白則顯著降低，表明miRNA-16通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)Bcl-2的表達(dá)參與了G-Rh2對(duì)肺癌A549細(xì)胞的抑制作用，可能是G-Rh2治療肺癌機(jī)制之一。

1.7 抗胃癌

李晶華等[12]研究結(jié)果表明：G-Rh2對(duì)胃癌GC-7901細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯抑制作用，且IC50為9.3 μg/mL流式細(xì)胞儀分析結(jié)果顯示：7.5 μg/mL G-Rh2作用于SGC-7901細(xì)胞24 h，凋亡細(xì)胞數(shù)量為6.97%，而對(duì)照組僅有0.40%細(xì)胞凋亡。采用體caspase活力檢測(cè)caspase-3/7的活力，結(jié)果表明，G-Rh2作用于SGC-790細(xì)胞20 h，caspase-3/7活力開(kāi)始出現(xiàn)，并隨作用時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)，與對(duì)照組相比有明顯差異。表明G-Rh2通過(guò)激活，caspase-3/7而誘導(dǎo)GC-7901細(xì)胞凋亡。

2 改善心肌缺血

周芹等[13]為了研究G-Rh2對(duì)高脂病理狀態(tài)下大鼠心肌缺血再灌注是否具有保護(hù)作用，通過(guò)用高脂飼料喂養(yǎng)24周后，采用結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降30 min，再灌注120 min的方法構(gòu)建心肌缺血再灌注模型，G-Rh2組大鼠于缺血再灌注前30 min腹腔注射人參皂苷Rh2 10 mg/kg。通過(guò)測(cè)定血清血管內(nèi)皮（VEGF）水平，VEGF是生長(zhǎng)因子家族成員，是血管新生的調(diào)控因子。有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可誘導(dǎo)EPCS向成熟內(nèi)皮分化，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與血管形成。流式細(xì)胞儀計(jì)數(shù)大鼠外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCS細(xì)胞）的數(shù)量。結(jié)果減輕心肌缺血再灌注的損傷，可能與提高血清VEGF水平有關(guān)。

曲萌等[14]通過(guò)觀察G-Rh2對(duì)糖尿病大鼠心肌的保護(hù)作用以及損傷過(guò)程中氧化應(yīng)激作用的影響。結(jié)果表明：G-Rh2可降低血清及心肌組織MDA含量，降低心肌組織8-oHda水平，提高血清和心肌組織抗氧化酶SOD，CAT和GSH-PX活性。G-Rh2對(duì)糖尿病大鼠心肌具有保護(hù)作用，機(jī)制部分是通過(guò)清除大鼠心肌組織內(nèi)ROS，提高抗氧化酶活性，降低大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激水平而實(shí)現(xiàn)。

3 抗子宮內(nèi)膜異位癥

盛磊等[15]為了探討G-Rh2對(duì)實(shí)驗(yàn)性SD大鼠子宮內(nèi)膜異位癥的抑制作用與機(jī)制。采用外科手術(shù)法建立SD大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型。采用灌胃給藥21 d后，在末次給藥24 h內(nèi)麻醉解剖大鼠，采血及保存異位內(nèi)膜組織，采用HE染色觀察異位內(nèi)膜組織學(xué)改變；Elisa測(cè)定血清中雌二醇（E2），孕激素（P）和抗子宮內(nèi)膜抗體（EMAB）水平；Western blot檢測(cè)異位內(nèi)膜組織中BCL-2，BAX，caspase-9，caspase-3蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果顯示：G-Rh2（40 mg/kg）組異位內(nèi)膜組織明顯萎縮、腺體數(shù)目明顯減少，腺腔萎縮，腔內(nèi)積液減少；Rh2降低E2、P和EMAb水平；G-Rh2異位組織中BAX/Bcl-2、caspase-9和caspase-3蛋白表達(dá)升高。可見(jiàn)Rh2可以明顯抑制大鼠子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，其作用機(jī)制可能與降低E2、P和EMAb水平，上調(diào)Bax/Bcl-2表達(dá)、激活細(xì)胞凋亡的內(nèi)源性途徑啟動(dòng)因子caspase-9蛋白、激活執(zhí)行因子caspase-3蛋白表達(dá)和誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡有關(guān)。endprint

4 抗過(guò)敏

Park[16]通過(guò)觀察G-Rh2對(duì)小鼠體外過(guò)敏、被動(dòng)皮膚變態(tài)反應(yīng)和接觸性皮炎的抑苷酶（IC50為0.03 mol/L）和小鼠被動(dòng)皮膚變態(tài)反應(yīng)，抑制率高達(dá)63%，作用強(qiáng)于色甘酸鈉。G-Rh2對(duì)唑酮誘導(dǎo)的小鼠接觸性皮炎耳腫脹抑制率高達(dá)49.9%，RT-PCR分析顯示，G-Rh2顯著抑制小鼠耳應(yīng)用唑酮后誘導(dǎo)的Cox-2、IL-β、TNF-α、TNF-γ的mRNA表達(dá)，表明G-Rh2通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)而改善皮膚炎癥和接觸性皮炎。

5 調(diào)節(jié)免疫活性

朱偉等[17]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)G-Rh2在0.2 mg/L和5 mg/L兩個(gè)濃度組時(shí)可以顯著促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬中性紅，同時(shí)表現(xiàn)出顯著抑制LPS促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞分泌TNF-α作用，且G-Rh2在0.2～5 mg/L時(shí)，G-Rh2促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬中性紅的活性表現(xiàn)為側(cè)鐘罩型，濃度適中時(shí)（1 mg/L）作用最小，低濃度或高濃度時(shí)表現(xiàn)最大，而抑制LPS促小鼠腹腔巨噬細(xì)胞分泌TNF-α的作用呈鐘罩型。葛迎春等[18]通過(guò)相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)G-Rh2注射液能提高荷瘤小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能。

6 抗輻射

王振華等[19]為了研究G-Rh2對(duì)X射線輻射損傷所至遺傳毒性和免疫損傷的保護(hù)作用，用小鼠接受4 Gy X線全身照射后，灌胃給予5、10、20 mg/kg劑量的G-Rh2，24 h后以堿性彗星電泳的方法觀察小鼠外周血淋巴細(xì)胞DNA損傷程度，以吖啶橙熒光染色法觀察小鼠骨髓微核形成的情況，以MTT法測(cè)定刀豆球蛋白和LPS誘導(dǎo)的脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率。結(jié)果表明G-Rh2劑量依賴性的抑制了X射線所致小鼠外周血DNA損傷和骨髓微核形成，對(duì)輻射所致脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力下降也有明顯的防護(hù)作用。

7 抗哮喘

崔勇等[20]為探討G-Rh2對(duì)小鼠哮喘模型氣道炎性反應(yīng)影響的作用機(jī)制，將雌性BALB/c小鼠50只隨機(jī)分成5組，即正常對(duì)照組、哮喘模型組、G-Rh2低和高劑量組、地塞米松組。通過(guò)相關(guān)方法檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5、IL-13含量以及肺組織中磷酸化AKT、p38MAPK及核轉(zhuǎn)錄因子-Kbp65蛋白的變化。結(jié)果顯示：與哮喘模型組相比較，G-Rh2高劑量組小鼠BALF中炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)、IL-4、IL-5、IL-13水平和肺組織中磷酸化AKT、p38MAPK及核轉(zhuǎn)錄因子-Kbp65蛋白表達(dá)水平均顯著降低（P < 0.05）。研究結(jié)果說(shuō)明G-Rh2對(duì)小鼠哮喘具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能部分與抑制磷酸化AKT、p38MAPK以及NF—KB信號(hào)通路有關(guān)。

8 抗抑郁

結(jié)腸癌（CRC）被稱為美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第三大病因，而抑郁癥是CRC伴隨的特征，抑郁癥本身可能是腫瘤發(fā)生或發(fā)展的啟動(dòng)因子[21]，Wang等[22]研究了G-Rh2對(duì)CRC模型小鼠抑郁癥的影響。通過(guò)腫瘤植入法構(gòu)建CRC小鼠模型，設(shè)觀察組與對(duì)照組，觀察組小鼠被注射G-Rh2，而對(duì)照組小鼠給予生理鹽水注射，持續(xù)4周。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)對(duì)小鼠進(jìn)行了強(qiáng)制游泳試驗(yàn)（FST）、尾懸掛試驗(yàn)（TST）與蔗糖攝入試驗(yàn)（SIT）3次不同的行為測(cè)試評(píng)估抑郁癥水平。因相關(guān)研究表明促炎細(xì)胞因子與抑郁癥間的關(guān)系[23]，據(jù)此觀點(diǎn)，在試驗(yàn)中增加了檢測(cè)細(xì)胞因子如IL-6、IL-18和TNF-α的血清水平[24]。結(jié)果表明：G-Rh2顯著提高了CRC小鼠的FST、 TST、SIT的評(píng)分，與對(duì)照組相比，G-Rh2劑量依賴性降低了FST與 TST 中的不動(dòng)時(shí)間，增加了SIT中攝入量，表明G-Rh2顯著改善了CRC小鼠的抑郁狀態(tài)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組小鼠比較，G-Rh2劑量依賴性降低了IL-6、IL-18和TNF-α的血清水平，表明G-Rh2的抗抑郁作用可能是通過(guò)降低抑郁相關(guān)細(xì)胞因子水平有關(guān)。

綜上所述，G-Rh2表現(xiàn)出比較好的抗腫瘤活性，而且它作為腫瘤的輔助用藥，具備不良反應(yīng)少的絕佳優(yōu)勢(shì)。而且它通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑產(chǎn)生抗腫瘤活性，但其抗腫瘤活性強(qiáng)度有待進(jìn)一步提高。除此之外，G-Rh2在其他方面也表現(xiàn)出一定活性，但只是停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，可以通過(guò)設(shè)計(jì)針對(duì)性強(qiáng)、范圍廣的試驗(yàn)開(kāi)展更深入的研究，闡明其具體作用靶點(diǎn)與作用機(jī)制，建立其分子構(gòu)效關(guān)系，通過(guò)分子結(jié)構(gòu)修飾，從而更大程度地提高其藥理活性，從而使其更高效、安全地服務(wù)于人類健康。

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（收稿日期：2017-07-03 本文編輯：蘇 暢）endprint