胡曉飛　汪曄　俞計(jì)明

[摘要] 目的 分析穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)（IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB）水平與GOLD分級(jí)及BODE指數(shù)的相關(guān)性。 方法 收集2014年11月～2016年12月我院收治的符合要求的50例穩(wěn)定期COPD患者，測(cè)量其白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子ɑ（tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitivity C reactive protein，hs-CRP）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平，與同期健康吸煙者（對(duì)照組）進(jìn)行比較，同時(shí)評(píng)估GOLD分級(jí)及BODE指數(shù)，分析其與IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB的相關(guān)性。 結(jié)果 COPD患者外周血內(nèi)IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP以及FIB 水平均較對(duì)照組高（均P<0.05），隨BODE分?jǐn)?shù)水平升高呈上升趨勢(shì)；IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB水平與BODE指數(shù)呈顯著正相關(guān)（均P<0.05）；COPD患者的BODE指數(shù)分級(jí)與GOLD 分級(jí)呈顯著正相關(guān)（P<0.05）。 結(jié)論 IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB等炎性因子表達(dá)水平均與COPD患者的BODE指數(shù)呈正相關(guān)性，能夠成為臨床評(píng)估患者病情發(fā)展以及預(yù)測(cè)預(yù)后質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾??；GOLD分級(jí)；BODE指數(shù)；炎癥細(xì)胞因子

[中圖分類(lèi)號(hào)] R563.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）28-0012-04

[Abstract] Objective To analyze the correlation between systemic inflammatory response indexes（IL-6， IL-8， TNF-α， hs-CRP， FIB） and GOLD classification and BODE index in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods 50 patients with stable COPD who were admitted in our hospital from November 2014 to December 2016 were enrolled in this study. The levels ofInterleukin-6（IL-6）， Interleukin-8（IL-8），tumor necrosis factor-ɑ（TNF-ɑ）， hypersensitivity C reactive protein（hs-CRP） and fibrinogen（FIB） were detected. The patients were compared with healthy smokers in the same period （control group）. The GOLD classification and BODE index were assessed， and their relationship between IL-6， IL-8， TNF-α， hs-CRP and FIB was analyzed. Results The levels of IL-6， IL-8， TNF-α， hs-CRP and FIB in peripheral blood of COPD patients were higher than those of control group（P<0.05）， and increased with the level of BODE score. The levels of IL-8， TNF-α， hs-CRP and FIB were positively correlated with BODE index （P<0.05）. There was a significant positive correlation between BODE index and GOLD grade in COPD patients（P<0.05）. Conclusion The expression of inflammatory factors including IL-6， IL-8， TNF-α， hs-CRP and FIB are positively correlated with the BODE index of COPD patients， which can be the key index to evaluate the disease progression and predict the prognosis qualityof patients.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； GOLD classification； BODE index； Inflammatory cytokines

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，中國(guó)40歲以上人群COPD的發(fā)生率為8.2%，中國(guó)約有4300萬(wàn)COPD患者[1]。此類(lèi)疾病出現(xiàn)氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管慢性炎癥等，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞于患者不同部位均水平增加，同時(shí)部分患者可能出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞水平升高，炎癥細(xì)胞激活后會(huì)同時(shí)釋放多種炎癥介質(zhì)，誘發(fā)及破壞肺結(jié)構(gòu)，同時(shí)可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎癥，誘發(fā)肺功能進(jìn)行性下降[2-3]。國(guó)外研究表明[4]，COPD穩(wěn)定期患者免疫功能低下，易導(dǎo)致下呼吸道細(xì)菌定植，促進(jìn)氣道炎性反應(yīng)，使肺功能進(jìn)行性下降。到目前為止，COPD的治療方法是減少癥狀[5]，盡可能減緩其FEV1的下降率[6]。由Celli等[7]研究設(shè)計(jì)的BODE指數(shù)是根據(jù)體質(zhì)指數(shù)（B）、氣流阻塞程度（O）、呼吸困難（D）和運(yùn)動(dòng)能力（E）等四方面對(duì)COPD患者疾病狀態(tài)進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)穩(wěn)定期COPD患者白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、纖維蛋白原（FIB）水平與GOLD分級(jí)、BODE指數(shù)的相關(guān)性進(jìn)行分析，從而研究血清 IL-6、IL-8、TNF-α及 hs-CRP等炎癥因子及FIB水平、BODE指數(shù)對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制和評(píng)估病情嚴(yán)重程度的臨床意義。endprint

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2014年11月～2016年12月我院呼吸內(nèi)科收治的穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者共50例作為觀察組，男28例，女22例，平均年齡（67.5±6.4）歲；對(duì)照組50例來(lái)自同期我院體檢的健康吸煙人員，男25例，女25例，平均年齡（67.4±7.0）歲。兩組患者的性別以及年齡等基本資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

診斷參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 修訂版）》[8]，觀察組患者具備以下臨床特點(diǎn)：①患者存在慢性持續(xù)性咳嗽以及咳痰，晨間咳嗽顯著，夜間存在陣咳嗽或排痰，氣喘、胸悶和呼吸困難等臨床癥狀；同時(shí)伴有患者體重下降、食欲減退等；胸廓前后徑顯著增大；呼吸逐漸變淺，頻率增加；觸覺(jué)語(yǔ)顫減弱；肺下界以及肝下界下移；雙肺呼吸音減弱，可聞及干性或濕性啰音；②所有入選者的臨床資料均完整，年齡>18歲。本研究經(jīng)我市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊吆炇鹬橥鈺?shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)[9]

①存在支氣管哮喘，或處于COPD急性發(fā)作期者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙或衰竭，存在再障、白血病等嚴(yán)重血液性疾病者，合并慢性感染、急性炎癥、無(wú)自主呼吸或呼吸微弱，對(duì)試驗(yàn)中的藥物有過(guò)敏史者；③伴有惡性腫瘤、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 BODE 指數(shù)的測(cè)定與分級(jí)[10] ①體重指數(shù)（BMI）：所有受檢的50例COPD患者均對(duì)身高、體重，計(jì)算 BMI（BMI=身高/體重2）。②氣流阻塞程度：應(yīng)用硫酸沙丁胺醇吸入粉霧劑（規(guī)格：200 μg/吸，生產(chǎn)批號(hào)：20140502，芬蘭 Orion Corporation）400 μg，所有檢查者于應(yīng)用藥物15 min 后進(jìn)行肺功能檢測(cè)，檢測(cè)并記錄所有受檢者第1秒用力呼氣容量占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1% pred）。③呼吸困難程度：采用英國(guó)研究委員會(huì)改良制訂的呼吸困難測(cè)量表（MMRC）對(duì)所有患者進(jìn)行呼吸困難檢測(cè)。④運(yùn)動(dòng)能力：應(yīng)用美國(guó)胸科協(xié)會(huì)制定的6 min步行實(shí)驗(yàn)（6MWT）對(duì)患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)能力檢測(cè)。

1.4.2 炎癥因子測(cè)定 根據(jù)試劑盒說(shuō)明采用ELISA法檢測(cè)COPD穩(wěn)定期患者（觀察組）及健康吸煙者（對(duì)照組）外周靜脈血，于清晨空腹抽取外周靜脈血3 mL，3000 rpm離心10 min分離血清，應(yīng)用艾美捷科技有限公司提供的試劑盒以及上海閃譜生物科技有限公司提供的SP-Max 3500FL型多功能熒光酶標(biāo)儀，采用酶聯(lián)免疫分析法分別檢查IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB水平并進(jìn)行記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB和 BODE相關(guān)性分析采用 Spearman等相關(guān)系數(shù)分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及BODE指數(shù)比較

共50例COPD患者納入實(shí)驗(yàn)，男28例，女22例，平均年齡（67.5±6.42）歲，F(xiàn)EV1（57.54±18.33）%，BMI為（21.9±3.15）kg/m2，6MWD為（458.4±90.12）m，MMRC為（2.14±0.60），BODE指數(shù)評(píng)分為（2.20±0.51）分。

2.2 兩組患者血清炎癥因子比較

與對(duì)照組比較，COPD 穩(wěn)定期患者血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB水平較高（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 BODE評(píng)分及炎癥細(xì)胞因子水平比較

COPD 穩(wěn)定期患者外周血IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB與 BODE 指數(shù)呈正相關(guān)（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 COPD患者GOLD分級(jí)及BODE指數(shù)分級(jí)

COPD患者的BODE指數(shù)分級(jí)與GOLD分級(jí)呈顯著正相關(guān)（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

COPD是臨床常見(jiàn)病，病程較長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作、肺通氣功能呈進(jìn)行性下降等，易誘發(fā)呼吸功能衰竭，預(yù)后較差，對(duì)患者的日常生活工作造成嚴(yán)重影晌。COPD同時(shí)也是一種緩慢進(jìn)展系統(tǒng)性疾病，其病理生理的變化不僅局限于肺部，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥、骨骼肌萎縮和體重下降等全身效應(yīng)，上述的全身效應(yīng)能夠進(jìn)一步限制患者活動(dòng)能力，使生活質(zhì)量降低，預(yù)后變差[1]。BODE指數(shù)是一種多維分級(jí)系統(tǒng)，這一指數(shù)不僅包含生理學(xué)指標(biāo)和功能性的指標(biāo)，同時(shí)對(duì)患者臨床癥狀、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)行對(duì)應(yīng)的評(píng)估，將這一評(píng)估結(jié)果和FEV1相結(jié)合，能夠較為綜合地反映患者的全身情況以及病情狀態(tài)。BODE指數(shù)是目前臨床公認(rèn)較FEV1更能夠反映COPD預(yù)后的重要指標(biāo)[11]。

本研究數(shù)據(jù)表明，根據(jù)2013 修訂版GOLD指南及BODE指數(shù)分級(jí)，兩種分級(jí)方法雖然具體數(shù)據(jù)有所差異，但是整體的趨勢(shì)一致，本研究結(jié)果顯示，穩(wěn)定期COPD患者的血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB等炎癥介質(zhì)顯著高于健康吸煙者。將COPD患者的IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB的水平與GOLD分級(jí)及BODE分級(jí)進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB水平與GOLD的級(jí)別（P<0.05）、BODE分級(jí)（P<0.05）呈正相關(guān)，且IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB與BODE指數(shù)的相關(guān)性更強(qiáng)，可見(jiàn)IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB在一定程度上可以反映COPD患者的嚴(yán)重程度及預(yù)后情況，豐富了基礎(chǔ)醫(yī)院對(duì)COPD患者的評(píng)估手段，對(duì)制定個(gè)性化治療提供了客觀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。Celli等2004年提出了BODE指數(shù)，包括4個(gè)變量，即BMI、MMRC、FEVl、6MWD，在隨后的多項(xiàng)研究中表明BODE指數(shù)可以簡(jiǎn)單有效地預(yù)測(cè)和評(píng)估COPD患者的病情嚴(yán)重程度、預(yù)后效果、治療療效等，被廣泛地應(yīng)用于臨床。本研究通過(guò)深入了解穩(wěn)定期COPD患者的炎癥因子水平（IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB）與BODE構(gòu)成變量之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)外周血IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB水平隨著B(niǎo)ODE分級(jí)升高。因此，測(cè)量IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB的水平與BODE指數(shù)多個(gè)構(gòu)成因素均有相關(guān)性，對(duì)確定COPD患者預(yù)后及病死率有一定的意義。endprint

COPD進(jìn)行過(guò)程中慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生對(duì)其起關(guān)鍵性作用，炎癥程度與中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞水平升高具有直接相關(guān)性，COPD患者血清內(nèi)釋放IL-6、IL-8 、TNF-α、hs-CRP以及FIB等炎癥介質(zhì)水平較多，能夠形成較為復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，誘發(fā)患者小氣道及肺泡組織的嚴(yán)重受損，并逐漸誘發(fā)低氧血癥或高碳酸血癥等。在諸多炎癥細(xì)胞介質(zhì)中，IL-6 水平對(duì)COPD病情發(fā)展及預(yù)后具有相關(guān)性。IL-6是一種由淋巴細(xì)胞和多種非淋巴細(xì)胞分泌的具有多種生物活性的細(xì)胞因子，能夠激活中性粒細(xì)胞，延緩巨噬細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的吞噬作用，加速中性粒細(xì)胞氧化反應(yīng)，誘導(dǎo)B細(xì)胞的復(fù)制、活化、增殖及抗體產(chǎn)生等[12]。研究表明，外周血中 IL-6 水平與慢阻肺嚴(yán)重程度、死亡率及肺功能下降等具有相關(guān)性，主要表現(xiàn)為COPD患者發(fā)作期，隨著發(fā)作次數(shù)的頻繁氣道內(nèi)IL-6 水平隨之升高[13]。穩(wěn)定期COPD患者體內(nèi)IL-6 水平也能夠在一定程度上反映患者全身炎癥情況，同時(shí)與FEV1 呈負(fù)相關(guān)，能夠作為慢性肺阻患者病情和預(yù)后的重要指標(biāo)[14]。IL-8 則是COPD進(jìn)展過(guò)程中通過(guò)趨化以及激活中性粒細(xì)胞加速體內(nèi)多種炎性介質(zhì)釋放水平升高的細(xì)胞因子。TNF-α是一種能夠激活人體炎癥細(xì)胞的多功能細(xì)胞因子，能夠加速炎癥因子、氮基團(tuán)以及氧自由基釋放，預(yù)防COPD的發(fā)生以及進(jìn)一步發(fā)展[15]。TNF-α能提高IL-8 水平，IL-8 分泌量增高能夠激活、趨化中性粒細(xì)胞，從而釋放大量炎性因子，TNF-α以及IL-8互相促進(jìn)，從而加速局部炎癥發(fā)生發(fā)展，使肺損傷及肺氣腫加重，導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)重塑[16]。hs-CRP是由肝臟合成的體內(nèi)最敏感的炎癥指標(biāo)之一，是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。hs-CRP不僅能夠反映下呼吸道的炎癥水平，還能與COPD患者氣流受限呈顯著相關(guān)性，氣流受限程度越嚴(yán)重，體內(nèi)hs-CRP水平越高。穩(wěn)定期COPD患者體內(nèi)血清hs-CRP表達(dá)水平升高，患者肺功能降低[17]。FIB是血栓性疾病的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，能作為判斷血栓前狀態(tài)以及肺組織受損程度的指標(biāo)，F(xiàn)ib是關(guān)鍵的氣道炎癥系統(tǒng)性炎性標(biāo)記物[18]。報(bào)道中指出處于缺氧狀態(tài)能夠?qū)е聝?nèi)皮細(xì)胞功能變化，體內(nèi)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)受抑制，加速凝血系統(tǒng)激活，上述過(guò)程則是肺血管產(chǎn)生微血栓栓塞的關(guān)鍵原因，當(dāng)患者血液處于高凝狀態(tài)時(shí)更利于肺小動(dòng)脈血栓產(chǎn)生，病情加重。因此在對(duì)COPD 患者進(jìn)行診治過(guò)程中，為降低并發(fā)癥發(fā)生率，改善預(yù)后，應(yīng)充分考慮可能存在的高凝狀態(tài)，對(duì)患者進(jìn)行抗感染、解痙及平喘的同時(shí)，對(duì)凝血、纖溶指標(biāo)等進(jìn)行相關(guān)監(jiān)測(cè)，可予以抗凝劑或小劑量溶栓劑等進(jìn)行早期預(yù)防性使用[19-20]，預(yù)防后期出現(xiàn)器官功能衰竭、栓塞、出血、喪失治療時(shí)機(jī)等嚴(yán)重問(wèn)題。

綜上所述，IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、FIB等作為全身炎癥因子指標(biāo)，與GOLD及BODE指數(shù)（包括多種構(gòu)成因素）均呈顯著相關(guān)性，能夠成為臨床評(píng)估患者病情發(fā)展以及預(yù)測(cè)預(yù)后質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)，并對(duì)全面提升診療水平具有針對(duì)性及有效性。

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（收稿日期：2017-07-04）endprint