陳 婕，談 勇

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京 210029)

【臨床基礎(chǔ)】

中藥調(diào)周法治療PCOS不孕癥療效的Meta分析?

陳 婕，談 勇△

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京 210029)

目的:評(píng)估調(diào)周法單獨(dú)或聯(lián)合COS對(duì)改善PCOS生殖障礙的療效。方法:利用Review Manager系統(tǒng)回顧和薈萃分析調(diào)周法治療PCOS不孕癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(Randomized Controlled Trials，RCTs)文獻(xiàn)。結(jié)果：調(diào)周法+COS vs COS：前者臨床妊娠率、排卵率、排卵前子宮內(nèi)膜厚度、總有效率均顯著升高，OHSS發(fā)生率顯著下降，但兩者雙胎妊娠率、LUFS率、未啟動(dòng)周期率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；調(diào)周法 vs COS：前者總有效率升高，兩者排卵率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:中藥調(diào)周法可有效改善PCOS生殖障礙，提高COS周期臨床妊娠率與排卵率，增加排卵前子宮內(nèi)膜厚度，降低OHSS發(fā)生。

調(diào)周法；多囊卵巢綜合征；不孕癥；薈萃分析

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的以生殖障礙、糖脂代謝異常等為主要特征的疾病[1]。因PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)及調(diào)查人口的不同，其發(fā)病率各國(guó)報(bào)道在5.6%～17.8%不等[2-5]。由于PCOS表型具有高度異質(zhì)性，以及遠(yuǎn)期可發(fā)生多系統(tǒng)器官并發(fā)癥，目前PCOS被認(rèn)為是無法治愈的終身性疾病。

西醫(yī)學(xué)主張對(duì)PCOS實(shí)施分層管理，對(duì)于育齡期女性以達(dá)英-35、二甲雙胍、地塞米松等降低高雄激素、糾正胰島素抵抗而重建月經(jīng)周期，以控制性促排卵(controlled ovarian stimulation，COS)誘導(dǎo)卵泡發(fā)育，改善生殖功能。但往往停藥后療效不能持久，難治者需進(jìn)行輔助生殖。

中醫(yī)藥診療PCOS方案豐富。在20世紀(jì)80年代，國(guó)醫(yī)大師夏桂成教授發(fā)表了系列文獻(xiàn)，詳細(xì)闡述了調(diào)理月經(jīng)周期觀[6-7]，其后逐漸完善并形成中藥調(diào)周法(亦稱為調(diào)整月經(jīng)周期節(jié)律法)。調(diào)周法有別于傳統(tǒng)中醫(yī)婦科調(diào)經(jīng)助孕所采用辨證前提下的個(gè)體治療，而是根植于中醫(yī)經(jīng)典陰陽學(xué)說，以行經(jīng)期重陽轉(zhuǎn)陰、經(jīng)后期陰長(zhǎng)陽消、經(jīng)間期重陰轉(zhuǎn)陽、經(jīng)前期陽長(zhǎng)陰消的周期性、階段性、有序性的陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化，來闡釋女性月經(jīng)周期的生理病理改變，相應(yīng)地形成以行經(jīng)期活血通經(jīng)、經(jīng)后期滋陰補(bǔ)腎、經(jīng)間期理氣活血、經(jīng)前期溫腎助陽的4期調(diào)周療法為基礎(chǔ)結(jié)合辨證的治療方案。

因此，本文首次系統(tǒng)回顧和薈萃分析了調(diào)周法治療PCOS不孕癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(randomized controlled trials，RCTs)文獻(xiàn)，以評(píng)估調(diào)周法單獨(dú)或聯(lián)合COS對(duì)改善PCOS生殖障礙的療效。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

中國(guó)知網(wǎng)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(1915年至2014年9月)、萬方中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(1990年至2016年)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(1989年至2016年)。全文檢索關(guān)鍵詞“調(diào)周”or “序貫”and “多囊卵巢綜合征”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Cochrane手冊(cè)[8]，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合PCOS及不孕癥診斷；RCTs；對(duì)照組干預(yù)措施為COS，治療組干預(yù)措施為調(diào)周法或聯(lián)合COS。排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCTs、實(shí)驗(yàn)研究、文獻(xiàn)綜述等；重復(fù)文獻(xiàn)；未正式發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)采集與分析

2名醫(yī)師共同完成RCTs的JADAD評(píng)分[9]與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。利用Review Manager 5.1進(jìn)行RCTs數(shù)據(jù)采集與分析。

2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

二分變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR，95% CI)，連續(xù)性變量使用標(biāo)準(zhǔn)化均差(SMD，95% CI)表示。RCTs異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方(定性分析)和I2檢驗(yàn)(定量分析)，若P>0.05為無異質(zhì)性，P≤0.05為有異質(zhì)性，其中當(dāng)I2≤50%為低度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，I2>50%為高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

3 結(jié)果

3.1 文獻(xiàn)篩選

按照檢索策略，初檢文獻(xiàn)597篇，閱讀標(biāo)題與摘要后排除文獻(xiàn)585篇，剩余全文閱讀12篇，篩選出8篇RCTs符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 文獻(xiàn)概況

表1顯示，納入8篇RCTs基本概況，可分為調(diào)周法+COS vs COS 6篇，調(diào)周法 vs COS 2篇。

表1 納入RCTs概況

RCT分組與例數(shù)治療組干預(yù)措施對(duì)照組干預(yù)措施主要療效指標(biāo)JADAD評(píng)分偏倚風(fēng)險(xiǎn)湯傳梅2016[17]50例PCOS(鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)),每組25例調(diào)周法(行經(jīng)期活血調(diào)經(jīng)五味調(diào)經(jīng)湯:五靈脂、艾葉、澤蘭、益母草等;經(jīng)后期滋陰養(yǎng)血補(bǔ)腎歸芍地黃湯:山萸、熟地、丹皮、當(dāng)歸等;經(jīng)間期補(bǔ)腎調(diào)氣血補(bǔ)腎促排卵湯:淮山藥、熟地、當(dāng)歸、川斷等;經(jīng)前期溫補(bǔ)腎陽:毓麟珠:菟絲子、熟地黃、紫石英、鹿角片等)COS(CC,50mgqdpo×5d)PR,OR1高

CC：克羅米酚:LE：來曲唑;PR：臨床妊娠率;OR：排卵率;LEP：瘦素;HCG：人絨毛膜促性腺激素;HMG：促性腺激素;rFSH：重組人促卵泡雌激素;GnRH-α：促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑

圖1 調(diào)周法+COS vs COS：(a)臨床妊娠率，a-1.COS，a-2.COS：CC，a-3.COS：LE，(b)雙胎妊娠率，(c)排卵率，(d)LUFS率，(e)OHSS率，(f)未啟動(dòng)周期率，(g)總有效率，(h)排卵前子宮內(nèi)膜厚度。

圖2 調(diào)周法 vs COS：(a)排卵率，(b)總有效率。

3.3 調(diào)周法+COS vs COS

經(jīng)Meta分析：(1)調(diào)周法+COS周期臨床妊娠率顯著高于單純COS周期(RR=1.46，95%CI 1.13-1.89，P=0.003，I2=6%)，且調(diào)周法聯(lián)合干預(yù)可分別升高使用CC或LE的COS周期臨床妊娠率(RR=1.58，95%CI 1.05-2.37，P=0.03，I2=0%；RR=1.71，95%CI 1.17-2.52，P=0.006，I2=0%)，但并未增加雙胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.40，95%CI 0.06-2.56，P=0.33，I2=0%)；(2)調(diào)周法+COS周期排卵率顯著高于單純COS周期(RR=1.13，95%CI 1.04-1.24，P=0.006，I2=0%)，排卵前子宮內(nèi)膜厚度顯著增加(RR=0.95，95%CI 0.55-1.35，P<0.01，I2=53%)；(3)調(diào)周法+COS周期較COS周期卵巢過度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)發(fā)生率降低(RR=0.25，95%CI 0.08-0.79，P=0.02，I2=0%)，卵泡未破裂黃素化綜合征(Luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)發(fā)生率下降，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯(RR=0.48，95%CI 0.23-1.02，P=0.06，I2=0%)，兩者未啟動(dòng)周期率亦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.16，95%CI 0.42-3.20，P=0.77，I2=0%)；(4)調(diào)周法+COS周期總有效率顯著高于COS周期(RR=1.22，95%CI 1.01-1.47，P=0.04，I2=0%)。

3.4 調(diào)周法 vs COS

經(jīng)Meta分析：(1)調(diào)周法排卵率與COS周期差異不顯(RR=0.84，95%CI 0.02-29.11，P=0.92，I2=92%)；(2)調(diào)周法總有效率顯著高于COS周期(RR=1.31，95%CI 1.09-1.57，P=0.005，I2=0%)。

4 討論

中藥調(diào)周法自20世紀(jì)80年代初見雛形后，逐步豐富理論與實(shí)踐，形成理法方藥為一體的中醫(yī)婦科疾病調(diào)治新法。其以4期調(diào)周為主，即行經(jīng)期活血化瘀，促進(jìn)經(jīng)血下行，方如五味調(diào)經(jīng)散加減；經(jīng)后期補(bǔ)腎助陰，誘導(dǎo)卵泡發(fā)育，方如歸芍地黃湯加減；經(jīng)間期活血通絡(luò)，誘發(fā)卵巢排卵，方如補(bǔ)腎促排卵湯加減；經(jīng)前期溫腎助陽，健運(yùn)黃體助孕，方如毓麟珠加減。臨床大量報(bào)道了運(yùn)用調(diào)周法治療PCOS、異常子宮出血、卵巢功能減退、黃體功能不全、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢早衰、盆腔炎性疾病后遺癥等經(jīng)、帶、雜病[18-22]，并被結(jié)合于人工授精、體外受精-胚胎移植、凍融胚胎移植等現(xiàn)代輔助生殖治療中[21-23]，以及用治乳腺增生病、扁平疣、遲發(fā)性痤瘡等疾病[26-28]，收效皆可。

調(diào)周法基于周期性、階段性、有序性的陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化，稟持“腎主生殖”的理念，以“腎中陰陽”為核心，強(qiáng)調(diào)心、肝、脾、肺4臟功能的協(xié)同，注重氣、血、濕、痰、瘀、郁等余邪的根除，從而形成了以調(diào)周法為基礎(chǔ)結(jié)合八綱辨證的“靈活”治療方案，以適應(yīng)女性疾病譜，達(dá)到“異病同治”“同病異治”之功。如多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，肥胖型PCOS由腎虛痰濕所致，其治多在補(bǔ)腎調(diào)周的基礎(chǔ)上，側(cè)重祛痰化濕，故而衍生出補(bǔ)腎化痰調(diào)周、溫腎祛痰調(diào)周、益腎健脾調(diào)周等多法[11,29-30]；而LUFS乃腎虛血?dú)怵鰷鳎适┮匝a(bǔ)腎活血調(diào)周[16]；另如卵巢早衰者多為腎陰偏虛、心肝火旺，可給予滋腎寧心調(diào)周[31]。此外，我們根據(jù)PCOS卵泡發(fā)育不良的癥結(jié)，強(qiáng)調(diào)經(jīng)后期復(fù)陰之要，以經(jīng)后期滋陰、經(jīng)前期補(bǔ)陽二期序貫誘導(dǎo)竇狀卵泡發(fā)育(滋陰補(bǔ)陽序貫法)，簡(jiǎn)化4期調(diào)周法，亦為其變通之處[15]。

PCOS是引發(fā)育齡期女性排卵障礙性不孕癥的首要病因，其以稀發(fā)排卵或無排卵、月經(jīng)失調(diào)、痤瘡或多毛的高雄激素表征為主癥，或伴有腹型肥胖、胰島素抵抗、子宮內(nèi)膜不規(guī)則增生等。在臨床治療中，COS是誘發(fā)PCOS排卵的主要措施，CC、LE為COS一線促排卵藥物。CC作為口服促排卵藥物被應(yīng)用于臨床已逾40年，但在子宮內(nèi)膜和宮頸局部存在抗雌激素樣不良作用，并有升高的多胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)[32]。LE起初用于治療絕經(jīng)后女性乳腺癌，2001年首次被應(yīng)用于CC治療不效的稀發(fā)排卵女性[33]。本文通過系統(tǒng)回顧與薈萃分析發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用中藥調(diào)周法干預(yù)PCOS不孕癥患者COS周期，可分別提高CC、LE的COS周期臨床妊娠率，排卵率、排卵前子宮內(nèi)膜厚度、總有效率等亦上升，而OHSS率下降。同時(shí)雙胎妊娠率、LUFS率、未啟動(dòng)周期率差異并不顯著。由此推測(cè)，調(diào)周法對(duì)COS周期臨床妊娠率的有利作用，可能是通過改善卵巢排卵功能，增加子宮內(nèi)膜厚度而實(shí)現(xiàn)的。所納入RCTs同質(zhì)性良好，但JADAD評(píng)分普遍不高，偏倚風(fēng)險(xiǎn)升高。

同時(shí)，本文對(duì)調(diào)周法與COS周期亦進(jìn)行Meta分析，由于RCTs文獻(xiàn)數(shù)量不足，僅能對(duì)排卵率、總有效率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)調(diào)周法總有效率優(yōu)于COS周期，但由于納入RCTs異質(zhì)性明顯，95%CI范圍波動(dòng)較大，結(jié)果需結(jié)合臨床實(shí)際或開展更多RCT研究方可闡明。

[1] TEEDE H, DEEKS A, MORAN L. Polycystic ovary syndrome: a complex condition with psychological, reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespan[J]. BMC Med,2010,30(8):41.

[2] LI R, ZHANG Q, YANG D, et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in women in China: a large community-based study[J]. Hum Reprod,2013,28(9):2562-2569.

[3] RASHIDI H, RAMEZANI TEHRANI F, BAHRI KHOMAMI M, et al. To what extent does the use of the Rotterdam criteria affect the prevalence of polycystic ovary syndrome? A community-based study from the Southwest of Iran[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2014,174:100-105.

[4] BOYLE JA, CUNNINGHAM J, O’DEA K, et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in a sample of Indigenous women in Darwin, Australia[J]. Med J Aust,2012,196(1):62-66.

[5] MARCH WA, MOORE VM, WILLSON KJ, et al. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria[J]. Hum Reprod, 2010,25(2):544-551.

[6] 夏桂成. 運(yùn)用陰陽學(xué)說調(diào)治月經(jīng)周期中的疾患[J]. 上海中醫(yī)藥雜志,1983,17(5):24-25.

[7] 夏桂成. 月經(jīng)周期中分期調(diào)治的臨床意義[J]. 陜西中醫(yī),1989,10(8):357-358.

[8] HIGGINS JPT GREEN. Coehrane Hand book for Systematie Review Soft Interventions [EB/OL].http:∥www.cochrane.org,2014-9-15.

[9] JADAD AR,MOOR RA,CARROLL D,et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trialss blinding necessary?[J]. Controlled Clin Trials,1996,17:1-12.

[10] 王瑞霞,連方. 補(bǔ)腎調(diào)周法聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥臨床研究[J]. 中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2010,17(12):73-74.

[11] 王珺,張德喜,曹金梅. 益腎健脾調(diào)周法治療多囊卵巢綜合征臨床觀察[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,12(3):132-133.

[12] 趙娟,談?dòng)? 滋陰補(bǔ)陽中藥序貫對(duì)多囊卵巢綜合征刺激周期促排效應(yīng)的臨床研究[J]. 遼寧中醫(yī)雜志,2011,38(8):1589-1591.

[13] 袁春意. 調(diào)周法聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥36例臨床觀察[J]. 湖南中醫(yī)雜志,2014,30(11):73-74.

[14] 寇光,尹絹,邱元芝,等. 中藥補(bǔ)腎調(diào)周法對(duì)腎陽虛型多囊卵巢綜合征患者血清瘦素的影響[J]. 中國(guó)生化藥物雜志,2014,34(1):118-120.

[15] 張巖,談?dòng)? 滋陰補(bǔ)陽中藥序貫法聯(lián)合rFSH低劑量遞增方案治療CC抵抗的臨床觀察[J]. 中國(guó)婦幼保健,2015,30(34):6099-6103.

[16] 倪曉容,徐蓮薇,孫卓君,等. 補(bǔ)腎活血調(diào)周法治療多囊卵巢綜合征的臨床觀察[J]. 四川中醫(yī),2012,30(7):102-104.

[17] 湯傳梅. 補(bǔ)腎調(diào)周法在多囊卵巢綜合征患者促排卵中的臨床研究[J]. 中醫(yī)臨床研究,2016, 8(4):78-79.

[18] 王琳.溫陽益陰配合調(diào)周法治療青春期功能失調(diào)性子宮出血28例[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志,2012,28(7):550-551.

[19] 黃曉桃,梁少榮,王璐.補(bǔ)腎調(diào)周法聯(lián)合西藥治療卵巢儲(chǔ)備功能低下的臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,34(6):688-690.

[20] 高秀玲,劉微微.補(bǔ)腎調(diào)周法治療黃體功能不全性不孕癥的臨床觀察[J].四川中醫(yī),2012,30(12):94-96.

[21] 陳艷花,連方,石娜.補(bǔ)腎調(diào)周法聯(lián)合曲普瑞林治療未破裂卵泡黃素化綜合征臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,31(12):1604-1606.

[22] 黃亦曼.補(bǔ)腎調(diào)周法治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥臨床觀察[J].光明中醫(yī),2014,29(1):83-84.

[23] 于妍妍,金哲.補(bǔ)腎調(diào)周法對(duì)宮腔內(nèi)夫精人工授精結(jié)局影響的分析[J].天津中醫(yī)藥,2012,29(4):338-340.

[24] 宋俏蔚,陳嫣,孫亦婷,等.補(bǔ)腎活血調(diào)周法改善反復(fù)體外受精-胚胎移植失敗患者卵巢儲(chǔ)備功能的機(jī)理研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2014,32(2):375-377.

[25] 陳艷花,武學(xué)清.分期補(bǔ)腎調(diào)周法對(duì)自然周期凍胚移植影響隨機(jī)平行對(duì)照研究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2013,27(15):67-69.

[26] 馬朝群.調(diào)周法治療乳腺增生病芻議[J].江蘇中醫(yī)藥,2013,45(8):28-29.

[27] 金保方,張榮林.中藥結(jié)合調(diào)周法治療女性扁平疣[J].中華皮膚科雜志,2003,36(12):22.

[28] 徐愛琴.中藥結(jié)合調(diào)周法治療女性遲發(fā)性痤瘡臨床觀察[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2006,24(10):1955-1956.

[29] 萬慶芝,張曉甦,陸瑾.補(bǔ)腎化痰調(diào)周法聯(lián)合穴位埋線治療肥胖型多囊卵巢綜合征48例臨床觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2014,13(10):794-797.

[30] 張永興,賈超敏.溫腎祛痰調(diào)周法治療多囊卵巢綜合征[J].現(xiàn)代中醫(yī)臨床,2014,21(5):7-11.

[31] 林麗娜,?；?袁杰,等.滋腎寧心調(diào)周法治療卵巢早衰20例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥,2013,45(6):30-31.

[32] MARIE L. MISSO1, JENNIFER L.A. WONG, HELENA J. TEEDE, et al. Aromatase inhibitors for PCOS: a systematic review and meta-analysis[J]. Human Reproduction Update,2012,18(3):301-312.

[33] MITWALLY M, CASPER R. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate[J]. Fertil Steril,2001,75(2):305-309.

AMeta-analysisofOutcomesofMenstrualCycle-regulatingTherapyinInfertileWomenwithPCOS

CHEN Jie, TAN Yong△

(AffiliatedHospitalofNanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210029,China)

Objective:To evaluate the efficacy of menstrual cycle-regulating therapy individually or combined with COS for the treatment of reproductive disorder PCOS. Methods:Using the review manager software to make a system-review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) for the infertility of PCOS by menstrual cycle-regulating therapy. Results: Menstrual cycle-regulating therapy + COS vs COS: For the former, the clinical pregnancy rate, ovulation rate, endometrial thickness preovulatory and total effective rate were significantly increased, with a significant decline of OHSS incidence. Moreover, there was no significant difference in twin pregnancy rate, LUFS rate, and follicular dysplasia rate between the two groups; Menstrual cycle-regulating therapy vs COS: A increased total effective rate of the former was shown, but there was no significant difference in ovulation rate. Conclusion：Menstrual cycle-regulating therapy could effectively improve PCOS reproduction inability and lift the clinical pregnancy rate and ovulation rate, simultaneously thicken endometrium and reduce the incidence of OHSS.

Menstrual Cycle-regulating Therapy; Polycystic Ovary Syndrome; Infertility; Meta-analysis

R271.14

A

1006-3250(2017)10-1417-05

羅元愷滋腎育胎丸中青年科研基金(140211);江蘇省科教強(qiáng)衛(wèi)工程“中醫(yī)婦科臨床醫(yī)學(xué)中心”(YXZXB2016006);江蘇省中醫(yī)院院級(jí)課題(Y17020)

陳 婕(1987-)，女，江蘇太倉人，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事中西醫(yī)女性生殖障礙性疾病的臨床與研究。

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談 勇，Tel：025-86617141-20410。

2017-04-19