雷賢明　胡敏　劉佳　曹云濤

【摘要】 目的：探討早期使用枸櫞酸咖啡因?qū)Ψ乐螛O低出生體重兒的呼吸暫停的療效和安全性。方法：選取遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院新生兒科于2013年1月-2017年3月收治的極低出生體重兒114例，且入院時需要呼吸支持者為研究對象，按隨機化分組分為觀察組72例和對照組42例，觀察組入院后予枸櫞酸咖啡因治療，而對照組予以氨茶堿治療，觀察兩組生后7 d呼吸暫停、并發(fā)癥發(fā)生率變化，以及住院時間、NCPAP時間、氧療時間、達全量喂養(yǎng)時間的變化。結(jié)果：觀察組生后7 d呼吸暫停的發(fā)生率為22.2% ，而對照組為42.9%，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而觀察組住院時間、NCPAP時間、氧療時間較對照組短，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組達到全腸道喂養(yǎng)時間（16.74±2.71）d，短于對照組的（19.26±2.35）d，觀察組并發(fā)高血糖、心動過速、喂養(yǎng)不耐受、BPD和顱內(nèi)出血較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：枸櫞酸咖啡因早期使用可有效防治極低出生體重兒呼吸暫停的發(fā)生，減少氧療時間和BPD發(fā)生，并發(fā)癥少，安全性高，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 枸櫞酸咖啡因； 呼吸暫停； 極低出生體重兒； 臨床分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.20.013 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）20-0031-03

呼吸暫停是新生兒常見的一種臨床癥狀，早產(chǎn)兒多見，即早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP），以原發(fā)性呼吸暫停為主，治療以興奮呼吸中樞為主，其發(fā)生和胎齡呈負相關(guān)，即胎齡越大，發(fā)生率越低，胎齡34～35周AOP的發(fā)生率為7%，胎齡30～32周升至50%，而胎齡<28周明顯升高，達90%左右[1-2]。與出生體重也有關(guān)，AOP發(fā)生與出生體重呈負相關(guān)，出生體重越低，越易發(fā)生AOP，出生體重小于1000 g的超低出生體重兒發(fā)生率為84%，小于1500 g發(fā)生率為50%，小于2500 g發(fā)生率降至25%[3-4]。反復發(fā)作呼吸暫?？梢鹪绠a(chǎn)兒呼吸減慢、心輸出量及腦血流量減少，進而發(fā)生腦損傷、多器官功能損害等嚴重并發(fā)癥，嚴重時危及生命，影響極低出生體重兒的健康成長，造成遠期不良預后。目前治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停常用藥物為氨茶堿及枸櫞酸咖啡因，兩種均為甲基黃嘌呤類藥物，國外主要使用枸櫞酸咖啡因防治呼吸暫停，而國內(nèi)，2013年枸櫞酸咖啡因上市前，主要使用氨茶堿興奮呼吸暫停。本研究回顧2013年1月-2017年3月收治的極低出生體重兒114例，分別經(jīng)枸櫞酸咖啡因及氨茶堿防治呼吸暫停，比較兩種藥物的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

筆者所在醫(yī)院新生兒科2013年1月-2017年3月收治的極低出生體重兒114例，且入院時需要呼吸支持治療、體重為1000～1500 g的患兒為研究對象，按隨機化分為觀察組72例和對照組42例；觀察組男43例，女29例，胎齡<28周6例，胎齡28～30周39例，30+1～32周22例，胎齡32+1～35周5例；對照組男25例，女17例，胎齡<28周3例，胎齡28～30周22例，30+1～32周13例，胎齡32+1～34周4例。兩組極低出生體重兒出生體重、胎齡、入院日齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 入選標準

筆者所在醫(yī)院新生兒科收治的體重1000～1500 g的極低出生體重兒，入院時日齡為生后24 h內(nèi)，生后有呼吸困難需要呼吸支持，入院時未發(fā)生呼吸暫停。呼吸暫停的診斷標準：呼吸停止大于20 s，伴心率減慢，<100次/min，發(fā)紺及肌張力低下[5]。排除標準：宮內(nèi)感染所致的極低出生體重兒，嚴重的顱腦損傷、遺傳代謝性疾病、電解質(zhì)紊亂、嚴重的感染性疾病所致的呼吸暫停。

1.3 方法

兩組患兒入院后予以常規(guī)暖箱或輻射搶救臺保暖、補液維持內(nèi)環(huán)境及血糖穩(wěn)定、抗生素控制感染等基礎治療，呼吸困難者予以經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）或機械通氣治療；觀察組入院當天予以枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司，規(guī)格：1 ml/20 mg/支，批號：H20130109）防治呼吸暫停，用藥劑量參考文獻[6]美國藥品食品監(jiān)督管理局規(guī)定的治療劑量，首次負荷量20 mg/kg，加入5%葡萄糖注射液5～8 ml中靜脈輸入，24 h后予以維持量5 mg/kg，1次/d，用微量液泵控制輸速度，半小時輸入，用藥7 d或糾正胎齡32周，近期無呼吸暫停后停用。對照組入院后予以氨茶堿治療，防治呼吸暫停，首次負荷量5 mg/kg，與首次間隔12 h，予以維持量2 mg/kg，加入5%葡萄糖注射液10 ml中靜脈滴注，1 h輸完，每12小時一次；近3 d未發(fā)生呼吸暫停，減為每天一次維持，減量后3 d無呼吸暫?；蛐Ｕg達32周后停用。比較兩組生后7 d呼吸暫停、并發(fā)癥發(fā)生率，以及住院時間、NCPAP時間、氧療時間、達全量喂養(yǎng)時間的變化。

1.4 統(tǒng)計學處理

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后7 d后呼吸暫停及并發(fā)癥發(fā)生率比較

觀察組發(fā)生呼吸暫停較對照組少，并發(fā)高血糖癥、心動過速、喂養(yǎng)不耐受、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、顱內(nèi)出血較對照低，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）

2.2 兩組極低出生體重兒治療后相關(guān)指標比較

觀察組經(jīng)治療后其用氧時間、NCPAP時間、達全量喂養(yǎng)時間、住院天數(shù)較對照組短，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）endprint

3 討論

極低出生體重兒為出生體重<1500 g的新生兒，極易發(fā)生AOP，其發(fā)生與胎齡呈負相關(guān)，胎齡越小，出生體重越低，越容易發(fā)生AOP，胎齡<28周AOP發(fā)生率達90%左右[2]，小于1500 g發(fā)生率為50%[3]。早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生與呼吸中樞發(fā)育不完善、腦干神經(jīng)元功能發(fā)育不全、膈肌發(fā)育不全及呼吸肌張力低下、易出現(xiàn)呼吸機疲勞、胎齡與二氧化碳的敏感性等有關(guān)[7]。呼吸暫停時伴發(fā)紺，肌張力低下，心率減慢，小于100次/min，心輸出量減少，進而腦血流減少而發(fā)生缺氧缺血性腦病或腦室周圍白質(zhì)軟化，影響患兒智力發(fā)育；而腸道缺血更加嚴重，出現(xiàn)應激性潰瘍、胃腸功能紊亂，增加了發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率，達到全腸道喂養(yǎng)的時間延長，影響生長發(fā)育。反復呼吸暫停嚴重影響早產(chǎn)兒的近期或遠期不良預后，因此應用有效藥物防治呼吸暫停發(fā)生，對改善極低出生體重兒預后至關(guān)重要。

目前治療AOP的首選藥物是甲基黃嘌呤類藥物，目前NICU用于治療和預防AOP的主要藥物包括枸櫞酸咖啡因和氨茶堿[8]。2013年前枸櫞酸咖啡因在國內(nèi)上市前，氨茶堿是一種治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停較經(jīng)典的藥物，可增強極低出生體重兒的自主呼吸功能，防治呼吸抑制，其氨茶堿半衰期短，代謝快，體內(nèi)殘留少，是治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的首選藥物[9]。氨茶堿防治呼吸暫停主要通過刺激呼吸中樞，增加呼吸中樞對CO2的敏感性，增加呼吸中樞的興奮性，但腦的耗氧量增加，從而使腦血流減少[10]，加重患兒缺氧。但該藥副作用較多，半衰期短，每天需要用藥2～3次，且治療劑量和中毒劑量接近，安全范圍窄，血藥濃度達5 mg/L以上能產(chǎn)生治療效果，但當血藥濃度>13 mg/L時即可出現(xiàn)毒副作用，常見毒副作用包括煩躁不安、心動過速、血糖增高；出現(xiàn)嘔吐、腹脹、喂養(yǎng)不耐受等；在治療過程中需要監(jiān)測血藥濃度，而在國內(nèi)一般基層醫(yī)院無氨茶堿血藥濃度的監(jiān)測，極易中毒，因此使用氨茶堿防治極低出生體重兒呼吸暫停有一定的局限性。

枸櫞酸咖啡因治療AOP可以通過刺激延髓呼吸中樞，使呼吸中樞對CO2的敏感性增強，從而擴張支氣管，增加每分鐘肺泡通氣量，使膈肌抬高功能提高，缺氧發(fā)作減少，同時可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)，使體內(nèi)兒茶酚胺分泌增加，促進利尿，改善心功能，拮抗腎上腺素的活性，從而防治呼吸暫停。咖啡因同時也可通過阻斷支配頸動脈體神經(jīng)上的A1受體，增加呼吸驅(qū)動力[11]，防治呼吸機疲勞而導致的呼吸暫停?？Х纫蛟谑褂眠^程中，不需要常規(guī)監(jiān)測血藥濃度，在使用枸櫞酸咖啡因5 mg/kg的維持量，其血清咖啡因的血藥濃度可維持在5～20 mg/L，血漿藥物濃度波動范圍小，小于50 mg/L較少出現(xiàn)并發(fā)癥，不易中毒，安全性高，早產(chǎn)兒易于耐受；咖啡因脂溶性高，能較快滲透血腦屏障，興奮呼吸中樞，能增加膈肌的收縮力，防治膈肌低頻疲勞，阻止呼吸暫停的發(fā)生[12]。研究資料顯示，咖啡因興奮呼吸中樞的作用較氨茶堿強，且生物利用度高，可達100%[13]，藥物吸收快，30～60 min達峰值；血漿峰值達8～20 μg/L，以肝臟代謝為主?？Х纫蜓獫{半衰期較氨茶堿長，氨茶堿為30 h，咖啡因達100 h[14]，間隔時間長，可24 h給藥一次，有口服和靜脈制劑，用藥方便。枸櫞酸咖啡因在生后3 d內(nèi)開始使用，可改善早產(chǎn)兒不良神經(jīng)系統(tǒng)預后，且早期使用可減少機械通氣，減少再次氣管插管的發(fā)生率，減少支氣管肺發(fā)育不良及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生，減少動脈導管未閉和低氧血癥，有效防治極低出生體重兒的不良預后。

本資料中，觀察組較對照組呼吸暫停的發(fā)生率明顯減少，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），咖啡因早期使用可有效防治極低出生體重兒呼吸暫停的發(fā)生；觀察組較對照組需要NCPAP的時間短、用氧時間減少，并發(fā)高血糖癥、喂養(yǎng)不耐受、心動過速及顱內(nèi)出血、BPD較對照組少，可縮短住院時間，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；提示枸櫞酸咖啡因能有效防治呼吸暫停，可減少BPD和顱內(nèi)出血的發(fā)生，療效顯著，不需監(jiān)測血藥濃度，是目前治療或預防極低出生體重兒呼吸暫停的主要藥物，但本資料病例數(shù)不多，遠期預后還需要進一步隨訪，臨床經(jīng)驗仍有不足之處，仍需要不斷總結(jié)臨床經(jīng)驗。

參考文獻

[1] Rotertson C M，Watt M J，Dinu I A.Outcomes for the extremely premature infants：what is new？And where are we going？[J].Pediatr Neurol，2009，40：189-196.

[2]李文斌，常立文，劉偉，等.氨茶堿聯(lián)合納洛酮防治早產(chǎn)兒呼吸暫停與咖啡因療效比較[J].中華實用兒科臨床雜志，2014，29（18）：1381-1384.

[3]沈珍珍，文革生.枸櫞酸咖啡因防治極低出生體重兒呼吸暫停的臨床觀察[J].中國兒童保健雜志，2016，24（2）：207-210.

[4] Picone S，Bedetta M，Paolillo P.Coffeine citrate：when and for how long.A literature review[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2012，25（53）：11-14.

[5]邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.實用新生兒學[M].第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：245-246.

[6] Charles B G，Townsend S R，Steer P A，et al.Caffeine citrate trentment for extremely premature infanrs with apnea：population pharmacokineties，absolute bioavailability，and implications for therapeutic drug monitoring[J].Ther Drug Monit，2008，30：709-716.

[7]徐雅琴，劉曉艷，張育才，等.預防性持續(xù)應用小劑量氨茶堿對極低出生體重兒呼吸暫停的影響[J].臨床兒科雜志，2012，27（3）：282-283，288.

[8] Sanjay K C，陳厚炎，譚舉芳，等.不同劑量枸櫞酸咖啡因和氨茶堿治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的研究[J].中國新生兒科雜志，2016，31（5）：348-352.

[9]李嵐芳.持續(xù)應用小劑量氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床觀察[J].海南醫(yī)學院學報，2011，17（7）：977-978.

[10]瞿娜，齊衛(wèi)斌，魏江玲，等.預防性應用咖啡因防治超低出生體重兒呼吸暫停的療效觀察[J].臨床肺科雜志，2015，20（10）：1867-1869.

[11]唐曉艷，王丹華.咖啡因在新生兒中的應用進展[J].中國新生兒科雜志，2014，29（5）：343-346.

[12]金鎮(zhèn)蕾.納洛酮、氨茶堿、咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效以及對患兒血漿β-內(nèi)啡肽水平的影響[J].浙江臨床醫(yī)學，2014，7（4）：548-549.

[13]陳超.早產(chǎn)兒呼吸暫停的防治[J].小兒急救醫(yī)學，2003，10（4）：204-206.

[14]錢霜霜，白光輝.枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（36）：54-57.

（收稿日期：2017-04-25）endprint