張顯東

(諾偉司國際(上海)有限公司,上海 200080)

香芹酚和百里香酚的作用機理及其在單胃動物中的應(yīng)用研究進展

張顯東

(諾偉司國際(上海)有限公司,上海 200080)

隨著促生長抗生素(AGP)在動物養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用受到限制,植物提取物和植物精油作為新型添加劑產(chǎn)品逐漸被行業(yè)關(guān)注.植物提取物和植物精油在實踐中表現(xiàn)出一些正面效果,但往往不夠穩(wěn)定,因此在理論和應(yīng)用層面都有待進一步發(fā)掘.目前此類產(chǎn)品種類繁多,但大部分產(chǎn)品都包含香芹酚和百里香酚這2種分子,它們也是最早投入應(yīng)用的牛至精油的主要成分.本文簡要總結(jié)近年來與香芹酚和百里香酚有關(guān)的應(yīng)用機理研究,并分析其作為添加劑產(chǎn)品的限制性因素和解決途徑,以期為產(chǎn)品的開發(fā)和選擇提供借鑒.

香芹酚;百里香酚;抑菌;抗炎癥;抗氧化

目前養(yǎng)殖業(yè)即將進入無促生長抗生素(AGP)時代,植物精油類添加劑受到業(yè)內(nèi)人士的空前關(guān)注,尤為關(guān)注其抑菌作用.很多生產(chǎn)者期望通過應(yīng)用精油產(chǎn)品直接抑制病原菌來替代飼用抗生素,然而動物試驗效果往往不夠穩(wěn)定.因此,梳理植物精油類產(chǎn)品的作用機理對更好地指導(dǎo)其實踐應(yīng)用具有重大意義.本文選擇香芹酚和百里香酚這2種多數(shù)精油產(chǎn)品的主要活性分子展開討論,分析其作為添加劑產(chǎn)品的限制性因素和解決途徑,為今后的產(chǎn)品開發(fā)與選擇提供借鑒.

1 植物精油及其有效成分

植物提取物和植物精油的概念最初來自于西方,類似于中藥體系,是人類歷史生活經(jīng)驗的累積,具有很多實用價值.但相比中醫(yī)藥的紛繁復(fù)雜,西方的植物藥物體系相對簡單,其研究主要集中在植物中多種低分子量的次生代謝產(chǎn)物,特別是具有揮發(fā)性和芳香性的植物精油.這些化合物是植物在長期自然選擇中所形成的類防御分子,具有較好的揮發(fā)性、一定的刺激性以及毒性,有利于應(yīng)對食物鏈上游和環(huán)境中細菌、霉菌、病毒等病源的應(yīng)激壓力,增加物種的生存幾率.除了少數(shù)毒性較大的化合物以外,很多種植物提取物被認(rèn)為在哺乳動物代謝中具有積極的作用.常見的植物精油主要來自于牛至、百里香、迷迭香、丁香、香薄荷、肉桂、茴香、姜等芳香類植物.

近年來,隨著氣相色譜分析和質(zhì)譜分析方法的應(yīng)用,人們已經(jīng)可以從化學(xué)角度更加清晰地認(rèn)識植物精油,某種天然植物精油可能包含幾種甚至幾十種分子,主要是小分子的芳香烴和大分子的萜類化合物.據(jù)統(tǒng)計,已報道的芳香烴有50種左右,如百里香酚、香芹酚、丁香酚等[1].常見植物精油(如牛至精油和百里香精油)的主要成分是香芹酚、百里香酚、γ-松油烯和對傘花烴,其中,前兩者總含量通常超過85%,也是最主要的功能性物質(zhì),目前主要的精油類產(chǎn)品也通常以這2種分子為主要功能成分.此外,相對于傳統(tǒng)的天然植物精油,類天然的香芹酚和百里香酚合成產(chǎn)品具有成分穩(wěn)定、含量明確、便于研究和大規(guī)模應(yīng)用等諸多優(yōu)勢.

2 香芹酚和百里香酚的作用機理

2.1 香芹酚和百里香酚的抑菌作用及毒性作用 眾多有關(guān)植物提取物和精油的研究聚焦于精油分子的抗菌作用,而大多抗菌能力較強的植物精油中都含有相當(dāng)高比例的酚類或醛類化合物,如常見的香芹酚、百里香酚、丁香酚和肉桂醛等[2].這些小分子化合物的抑菌機制由于分子結(jié)構(gòu)不同會有所差異,但總體上比較相近,主要被認(rèn)為作用于細胞的膜結(jié)構(gòu),改變其通透性.從分子結(jié)構(gòu)上看,香芹酚和百里香酚屬于同分異構(gòu)體,由于側(cè)鏈羥基在苯環(huán)上的位置不同導(dǎo)致2種分子的理化性質(zhì)有所不同,香芹酚是油狀液體,而百里香酚常溫下以晶體形式存在,前者在加工儲存中更容易因揮發(fā)、氧化等原因?qū)е率Щ?而后者則相對穩(wěn)定,也更加便于加工和制劑.

有關(guān)香芹酚和百里香酚抑菌機制的研究很多,通常認(rèn)為膜穿孔和膜粘合是主要的作用模式,快速提高細菌細胞膜通透性及滲透壓,造成胞內(nèi)物質(zhì)外泄,并且進入細胞內(nèi)部的酚類物質(zhì)可改變細菌酶系統(tǒng),導(dǎo)致微生物死亡.Ultee[3]研究認(rèn)為,香芹酚可以通過擠壓構(gòu)成細胞膜磷脂的脂肪酸鏈,在細胞膜上形成很多微型管道,從而造成細胞質(zhì)中的離子外流.Lambert等[4]在大腸桿菌、沙門氏菌、綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌的體外抑菌試驗中發(fā)現(xiàn),香芹酚和百里香酚可以導(dǎo)致細胞膜破裂,胞內(nèi)物質(zhì)泄漏,從而殺滅病原菌.研究中大多以最小抑菌濃度(MIC)來衡量藥物抑菌效果,如Ivanovic 等[5]報道百里香酚對大腸桿菌和腸炎沙門氏菌的 MIC 為0.16~0.32 mg/mL;Timbermont等[6]研究發(fā)現(xiàn)百里香酚對大腸桿菌的MIC 為 0.40 mg/mL,對產(chǎn)氣莢膜梭菌的MIC分別為 0.24 mg/mL和 0.30 mg/mL,并認(rèn)為除了改變細胞膜通透性,百里香酚的酚羥基可以作為一價陽離子的跨膜載體,起到類似離子載體類抗生素的作用效果.有動物試驗表明,在感染產(chǎn)氣莢膜梭菌的肉仔雞日糧中添加 100 mg/kg百里香酚和香芹酚組合產(chǎn)品,能有效控制腸道產(chǎn)氣莢膜梭菌的數(shù)量[7],這似乎也與離子載體類抗生素的作用效果類似.也有研究者總結(jié)了天然牛至油與合成百里香酚和香芹酚純品的抑菌效果(表1),發(fā)現(xiàn)后者與天然牛至油效果相當(dāng)或更強[8].有報道認(rèn)為混合植物精油的抑菌活性優(yōu)于單一成分的精油,這提示不同精油種類之間可能存在一定的協(xié)同效應(yīng),如百里香酚與香芹酚、丁子香酚與百里香酚或香芹酚,由于其分子結(jié)構(gòu)和作用位點不同,對于傷寒沙門氏菌、大腸桿菌等具有協(xié)同抑菌作用[2].但需要指出的是,盡管香芹酚和百里香酚等精油成分有明顯的抑菌效果,但其與常用抗生素還存在明顯差距,單一精油和組合精油對主要病原菌的MIC通常在100~1 000 μL/L,而抗生素的常規(guī)MIC則很少高于50 μL/L.

需要特別注意的是,有研究表明,盡管植物精油對微生物有抑制作用,但其對于細胞膜的作用缺乏選擇性,高濃度的精油及其中的酚類物質(zhì)對宿主細胞也會形成毒性作用,造成細胞膜通透性改變、細胞質(zhì)外泄、 DNA 損傷,并影響線粒體的功能[9].Bimczok等[10]在體外對豬腸上皮細胞進行培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)香芹酚具有明顯的細胞毒性,會誘導(dǎo)上皮細胞凋亡,半致死劑量為(525±83) μmol/L.Suntres等[9]對大鼠口服香芹酚和百里香酚,發(fā)現(xiàn)半致死劑量分別為 810 mg/kg 體重和 980 mg/kg 體重 ,而通過注射方式讓小鼠攝入香芹酚,其半致死劑量更低.有研究發(fā)現(xiàn),在體外環(huán)境下,香芹酚對上皮細胞和淋巴細胞的抑制濃度甚至低于其對某些病原菌的有效抑菌濃度[2].因此,在動物生產(chǎn)中應(yīng)用精油產(chǎn)品需要注意添加量,不能片面追求抑菌效果而忽視其對宿主細胞的毒性作用.

2.2 香芹酚和百里香酚與其他抑菌分子的組合抑菌作用 鑒于香芹酚和百里香酚單獨或組合應(yīng)用的抑菌能力往往弱于抗生素,很多研究考察了兩者與其他抑菌分子(如有機酸、溶菌酶、抗生素等)聯(lián)合應(yīng)用時的抑菌效果,并發(fā)現(xiàn)了很正向的結(jié)果[11].Zhou等[12]報道,乙酸和檸檬酸等有機酸與香芹酚和百里香酚對傷寒沙門氏菌存在抑菌協(xié)同作用.Zheng等[13]發(fā)現(xiàn)百里香酚與乙酸和乳酸組合對抑制多種食品腐敗菌也有很好的協(xié)同作用.其可能的機理如圖1所示:植物精油在腸道中釋放后,可以在局部表現(xiàn)抑菌能力,削弱有害菌的細胞膜結(jié)構(gòu),破壞其完整性并改變通透性,使得環(huán)境中其他抑菌分子(如有機酸和抗生素)更容易進入到細菌內(nèi)部發(fā)揮抑菌和殺菌作用.

表 1 植物精油及香芹酚和百里香酚對常見致病菌的MIC值 μL/L

此外,精油與抗生素的協(xié)同效果可能還與藥物外排機制有關(guān),這一發(fā)現(xiàn)對于減輕細菌耐藥性具有非常重要的意義.研究發(fā)現(xiàn),一些金黃色葡萄球菌的耐藥菌株對某些常用抗生素(如紅霉素、諾氟沙星和四環(huán)素類藥物分子)具有分子排出機制,從而對這些藥物具有較強的耐藥性;當(dāng)環(huán)境中存在低劑量的香芹酚和百里香酚時,這些抗生素的抑菌效果得到顯著提升,其機制可能與精油分子抑制藥物外排有關(guān)[14].在后抗生素時代,利用精油分子與有機酸、溶菌酶等產(chǎn)品聯(lián)合使用的協(xié)同增效作用有助于更好地控制養(yǎng)殖環(huán)節(jié)中的有害菌.

相比有機酸簡單的抑菌作用,植物精油在腸道中除了抑菌之外還對宿主腸道細胞發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化、促進腸腺分泌等作用,這是其他添加劑產(chǎn)品所不具備的,可以與有機酸類的單純抑菌產(chǎn)品形成作用機制上的互補,從抑菌和調(diào)節(jié)宿主細胞2個角度來改善腸道健康.

圖1 香芹酚和百里香酚與其他抑菌分子的增效作用

2.3 香芹酚和百里香酚對動物免疫和炎癥的調(diào)節(jié)作用 在工業(yè)化動物養(yǎng)殖中,動物個體面對多種應(yīng)激壓力,特別是在腸道界面,來自日糧抗原、微生物、氧化自由基、毒素等因素帶來的應(yīng)激壓力使腸道持續(xù)處于免疫過度活化和炎癥因子表達過度的亞健康狀態(tài),這也是腸道健康問題多發(fā)的一個基本原因.近年來, 已有體外試驗和嚙齒類動物在體試驗表明,牛至精油及其組成成分有抗炎作用,包括抑制免疫細胞增殖、調(diào)節(jié)細胞因子的釋放、影響相關(guān)酶的活性等.如Ocana‐Fuentes等[15]用MTT法檢測發(fā)現(xiàn),低劑量的牛至精油(30 ppm)可以促進抗炎癥因子 IL‐10的釋放,抑制促炎癥因子TNF‐α和IL‐6 的釋放等.除抑制細胞增殖、調(diào)節(jié)細胞因子的釋放外,百里香酚和香芹酚還能抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的巨噬細胞NO 合酶、NADH 氧化酶的活性,減少 NO 和 H2O2的產(chǎn)生[16].在嚙齒動物試驗中,添加香芹酚和百里香酚被證實能夠緩解炎癥反應(yīng),抑制TNF-α 釋放、阻止白細胞募集,從而緩解炎癥反應(yīng)[17].在小鼠結(jié)腸炎攻毒試驗中,添加牛至和百里香混合精油后,小鼠死亡率降低,且促炎癥因子IL‐1、IL‐6 和 TNF 的 mRNA 表達都隨精油添加而降低,IL‐1、IL‐6含量也相應(yīng)降低,小鼠腸炎和體重的恢復(fù)速度加快[18],這與Gholijani等[19]報道類似.杜恩存[2]試驗也表明,添加香芹酚和百里香酚有助于改善肉雞腸炎,抑制促炎癥因子的表達,有利于生產(chǎn)性能的恢復(fù).

香芹酚和百里香酚的抗炎癥作用對于動物生產(chǎn)有非常重要的意義,特別是避免幼齡動物的腸道過度免疫和炎癥損傷、建立早期腸道功能和微生態(tài)平衡.Niewold[20]在對AGP機理做總結(jié)性討論之后,指出由于AGP的添加劑量通常低于其MIC值,所以AGP對腸道菌群的直接抑制作用有限,而大多數(shù)AGP藥物盡管不易被腸道吸收,但大都可以在腸道吞噬細胞中聚集,并抑制部分吞噬細胞活性和炎癥因子的表達,形成對腸道炎癥的抑制作用,這可能是AGP作用機理的一個重要補充.可見,在抑制炎癥和免疫調(diào)節(jié)方面,植物精油和AGP有很多相似之處.

2.4 香芹酚和百里香酚的抗氧化作用 除了抑菌和抗炎癥作用,抗氧化是植物精油另一個非常突出的作用.動物的正常生命活動總是伴隨著自由基不斷產(chǎn)生同時被清除,但現(xiàn)代養(yǎng)殖的一個重要特征就是動物的高速生長發(fā)育壓力與代謝能力的不平衡,動物自身的抗氧化能力往往難以應(yīng)對氧自由基的產(chǎn)生速度,主要體現(xiàn)在機體的免疫力低下、炎癥反應(yīng)過度、發(fā)病率和死淘率難以控制.Prieto等[21]通過體外試驗發(fā)現(xiàn),牛至精油及其主要成分百里香酚和香芹酚具有顯著的抗氧化功能,能夠阻止活性氮進一步氧化形成有毒分子,而牛至油中的γ-松油烯和對傘花烴則沒有表現(xiàn)出抗氧化能力.Kulisic 等[22]認(rèn)為,香芹酚和百里香酚所含有的酚羥基可以作為氫供體與過氧自由基結(jié)合,阻斷氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng),從而防止和延緩脂質(zhì)氧化.Luna等[23]在肉仔雞飼糧中添加50~100 mg/kg 牛至精油,或 150 mg/kg 的香芹酚和百里香酚,能夠減少屠宰后的肉產(chǎn)品在加工和儲存過程中的氧化代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA),延長肉品的貨架壽命.

體外細胞試驗發(fā)現(xiàn),香芹酚和百里香酚可以降低LPS攻毒的小鼠巨噬細胞中 NO、H2O2、活性氮的產(chǎn)生量,緩解 LPS 誘導(dǎo)的氧化反應(yīng)[16].在類似的動物試驗中,CCl4攻毒后,大鼠血清及內(nèi)臟組織中MDA 含量顯著升高,而日糧中添加牛至精油后,MDA 的產(chǎn)生得到明顯抑制,并且降低了血清中反映肝細胞損傷的酶系指標(biāo)[24].綜上所述,日糧中添加香芹酚和百里香酚可以作為內(nèi)源氧化劑的有效補充,有利于減少體內(nèi)氧化自由基、減輕體組織因氧化應(yīng)激造成的損傷并改善屠宰性能和肉品質(zhì).

2.5 香芹酚和百里香酚的其他作用 日糧中添加香芹酚和百里香酚除了有助于調(diào)節(jié)微生物、免疫和炎癥以及抗氧化之外,還有一些其他功效,例如香芹酚和百里香酚刺激消化液(包括唾液、胰液、膽汁、腸道粘液等)的分泌,提高內(nèi)源消化酶的活力,增強腸道的消化吸收功能[2].在肉仔雞日糧中添加百里香酚可以顯著提高胰蛋白酶、α-淀粉酶以及小腸淀粉酶的活力[1].目前,關(guān)于植物精油促進機體消化液分泌、提高消化酶活力的機理還不清楚.

3 香芹酚和百里香酚的吸收、代謝和應(yīng)用限制

有關(guān)香芹酚和百里香酚在動物體內(nèi)代謝的早期研究可以追溯到1987年,Austgulen[25]等研究發(fā)現(xiàn),兩者在小鼠和家兔體內(nèi)的代謝速度非?？?絕大部分24 h內(nèi)以原來分子狀態(tài)或葡萄糖苷酸化代謝產(chǎn)物隨尿液排出.Kohlert等[26]認(rèn)為植物精油無論從口腔攝入還是呼吸道吸入或皮下注射,都會被機體快速吸收,絕大部分從腎臟排泄.

MIChiels等[27-28]通過體外模擬豬消化道試驗發(fā)現(xiàn),香芹酚和百里香酚在豬胃和小腸中不發(fā)生降解,僅在盲腸發(fā)生一定程度的降解(約29%).在體試驗發(fā)現(xiàn),給仔豬口服香芹酚和百里香酚,兩者在胃和小腸前段幾乎被完全吸收,分別在1.39 h和1.35 h內(nèi)達到血液濃度峰值,同時尿液中也發(fā)現(xiàn)高劑量的香芹酚和百里香酚,兩者在仔豬腸道的半衰期約為2 h,而丁香酚和肉桂醛的消失速度更快.在給斷奶仔豬飼喂含 500 mg/kg或 2 000 mg/kg 香芹酚或百里香酚的日糧后檢測發(fā)現(xiàn),當(dāng)攝入量升高時,胃和尿液中兩者含量也升高,而且2種添加水平下超過90%的香芹酚和百里香酚都在消化道前段被吸收.Haselmeyer等[29]在肉雞日糧中添加百里香酚,發(fā)現(xiàn)在小腸和盲腸中僅能檢測到微量的百里香酚,說明其在前段消化道中已被高效吸收.

綜上所述,盡管香芹酚和百里香酚對腸道健康有多方面的功效,但由于其在消化道前段極易被快速吸收進入循環(huán)系統(tǒng),難以到達腸道發(fā)揮作用,極大限制其功效的發(fā)揮.此外,如果使用未經(jīng)保護處理的植物精油,其活性成分的穩(wěn)定性不能得到保證,因為酚類化合物屬強還原劑,非常容易受氧氣、光照和高溫高濕的環(huán)境影響,尤其是高含量的香芹酚在高溫條件下與礦物和維生素一同儲存時,非常容易被氧化.這說明植物精油類產(chǎn)品必須通過制劑保護處理送達腸道,才有可能發(fā)揮抑菌、抗炎、抗氧化及其他作用.為了讓植物精油能夠到達后段腸道并定點釋放,在一定時間和空間內(nèi)達到合適濃度,同時避免飼料成分對精油的破壞作用等,有必要對精油產(chǎn)品進行制劑處理或者化學(xué)修飾.有研究發(fā)現(xiàn),用海藻酸鈉包被香芹酚可有效避免在前段消化道的吸收且不影響其抑菌效果,超過80%的香芹酚可有效過胃,而在腸液中孵化6 h內(nèi)可完全釋放出來[30].此外,甘油酯、二氧化硅、纖維素、環(huán)糊精等也可用于包被精油,在具體產(chǎn)品選擇時,劑型濃度和溶出率是需要重點考量的2個指標(biāo),前者決定有效成分在腸道溶出時單位時間和空間內(nèi)的實際濃度,后者反映產(chǎn)品的保護效果以及是否可以實現(xiàn)全腸道控制釋放.

4 結(jié) 論

植物精油類產(chǎn)品作為一類替抗、減抗產(chǎn)品,具有多重功效和相當(dāng)大的應(yīng)用潛力,然而單純從抑菌角度來看,無論是單一精油分子或多種精油分子組合都與抗生素有很大差距,但精油與其他抑菌分子的協(xié)同可以強化整體抑菌作用,達到或接近抗生素的抑菌效果;在抑菌機理之外,精油分子(如香芹酚和百里香酚)具有的抗炎癥、抗氧化和促進消化等作用是不應(yīng)忽視的,特別是抗炎癥和抗氧化作用對于現(xiàn)代工業(yè)化養(yǎng)殖動物的意義巨大;另外,動物選育帶來的快速生長與器官發(fā)育矛盾,導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激普遍存在,也需要更多的外來抗氧化干預(yù),而精油就是一個很好的抗氧化劑來源,但值得注意的是,植物精油發(fā)揮功效的前提是有效的保護和送達腸道,可以預(yù)見,未來的精油產(chǎn)品將進入一個定性、定量、定點釋放的制劑時代.

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The Mode of Action and Application of Carvacrol and Thymol in Monogastric Animals: A Review

ZHANG Xian‐dong
(Novus International, Shanghai 200080,China)

With the restriction on growth promoting antibiotics (AGP) in animal industry, plant extracts and essential oils,as new additive products, are increasingly concerned. Plant extracts and plant oils show some positive effects in practice,but not always stable, therefore further exploration are needed at both theoretical and application levels. At present, there are wide range of such products, but most of the products contain carvacrol and thymol as major active molecules, they are also the main components of Oregano oils: one of the earliest used essential oil. This paper briefly summarizes the recent advance on mode of action of carvacrol and thymol, and analyzes the limiting factors and solutions as additive products, in order to provide reference for development and selection of such products.

Carvacrol; Thymol; Antibacterial; Anti‐inflammatory; Antioxidant

S816.7

A

10.19556/j.0258-7033.2017-11-025

2017-09-22;

2017-10-26

張顯東(1978-),男,遼寧人,博士,主要從事動物生理和腸道健康方面研究,E-mail:dong1108@163.com