沈知行 趙進和 史佳

●臨床研究

甲鈷胺和碳酸鈣治療二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏的療效觀察

沈知行 趙進和 史佳

目的觀察甲鈷胺或碳酸鈣或兩者合用對二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏患者的治療效果。方法將90例連續(xù)服用二甲雙胍片6個月以上，血清維生素B12＜200pg/ml的2型糖尿病患者，采用隨機數(shù)字法分為3組，分別采用甲鈷胺（27例）、碳酸鈣（29例）、甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合（26例）治療，所有患者均在初治時和治療3、6、12個月時測定血清維生素B12、葉酸、貧血相關(guān)指標及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，并進行治療前后及組間比較。結(jié)果甲鈷胺組及甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組治療后血清維生素B12、葉酸、Hb水平及脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯高（快）于治療前（均P＜0.05），平均紅細胞體積（MCV）、平均紅細胞血紅蛋白含量（MCH）明顯低于治療前（均P＜0.05），且均優(yōu)于碳酸鈣組（均P＜0.05），碳酸鈣組治療前后血清維生素B12及葉酸水平、貧血相關(guān)指標、神經(jīng)傳導(dǎo)速度均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），治療12個月后甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組維生素B12、葉酸、Hb、MCV、MCH及脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均優(yōu)于甲鈷胺組（均P＜0.05）。結(jié)論甲鈷胺聯(lián)合口服碳酸鈣能有效提高血清維生素B12和葉酸水平，改善二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏情況，防止貧血發(fā)生，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，較單獨應(yīng)用碳酸鈣或甲鈷胺效果好。

甲鈷胺碳酸鈣2型糖尿病二甲雙胍維生素B12缺乏療效

二甲雙胍是歷史悠久的口服降糖藥之一，已經(jīng)成為各國指南所共同推薦治療的2型糖尿病一線基礎(chǔ)用藥。二甲雙胍雖然具有降糖效果好、低血糖風險小、能夠提高胰島素敏感性、降低全因病死率等優(yōu)點[1]，但是治療過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)也不容忽視。它除了可引起胃腸道不適及可能誘發(fā)乳酸中毒外，還能夠通過競爭性地抑制末端回腸吸收維生素B12，或者抑制維生素B12吸收相關(guān)酶的活性等，造成維生素B12吸收障礙，長期應(yīng)用可導(dǎo)致機體維生素B12缺乏[2-3]。目前甲鈷胺已在國內(nèi)外臨床上廣泛應(yīng)用于治療維生素B12缺乏。近來國外有報道發(fā)現(xiàn)口服鈣可逆轉(zhuǎn)二甲雙胍導(dǎo)致的維生素B12吸收障礙[4]。筆者通過觀察維生素B12缺乏患者經(jīng)甲鈷胺或碳酸鈣或兩者聯(lián)合治療后相關(guān)指標的變化，探討上述各方案對二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏的治療效果。

1 對象和方法

1.1 對象選取2014年6月至2016年6月在本院門診及住院且連續(xù)服用二甲雙胍片6個月以上，血清維生素B12＜200pg/ml的2型糖尿病患者90例。血清維生素B12缺乏診斷參考標準：血清維生素B12＜200pg/ml為缺乏，＞300pg/ml為正常（參照WHO控制葉酸和維生素B12缺乏2005年標準）。納入標準：（1）糖尿病診斷符合1999年WHO診斷標準，患者均連續(xù)服用二甲雙胍片至少6個月以上；（2）血清維生素B12＜200pg/ml；（3）年齡18～70歲，性別不限。排除標準：（1）不能正常飲食患者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）有嚴重心、腦、肝、腎等重要臟器疾病患者；（4）惡性腫瘤患者、急性感染患者；（5）裝有心臟起搏器患者；（6）有活動性出血患者；（7）尿鈣或血鈣水平過高者。研究對象均簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。按隨機數(shù)字表法分為甲鈷胺組、碳酸鈣組、甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組，每組30例。共8例患者失訪，最終納入甲鈷胺組27例，男14例，女13例，年齡45～69（56.26±8.56）歲，糖尿病病程3～12（7.42±2.13）年；碳酸鈣組29例，男16例，女13例，年齡44～70（59.68±8.24）歲，糖尿病病程3～15（7.52±2.33）年；甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組26例，男14例，女12例，年齡44～68（58.59±9.03）歲，糖尿病病程4～14（7.21±2.24）年。3組患者性別、年齡、糖尿病病程及失訪率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法甲鈷胺組予以甲鈷胺注射液[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，500μg/支]500μg肌肉注射，3次/周，連續(xù)2周后改甲鈷胺片[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，0.5mg/片]0.5mg口服3次/d；碳酸鈣組予以碳酸鈣維生素D片（惠氏制藥有限公司，600mg/片）600mg口服，2次/d；甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組予以甲鈷胺片0.5mg口服，3次/d，碳酸鈣維生素D片600mg口服，2次/d。（3）所有患者均在治療前和治療3、6、12個月時測定血清維生素B12、葉酸（羅氏E601化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，以電化學(xué)發(fā)光法測定）、Hb、平均紅細胞體積（MCV）、平均紅細胞血紅蛋白含量（MCH）（BC-5000血常規(guī)分析儀，以比色法測定）、神經(jīng)傳導(dǎo)速度（包括脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)，使用日本光電MEB-9200K肌電圖誘發(fā)電位儀）等水平，并比較3組患者治療前后的差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用方差分析，治療前后的比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后維生素B12及葉酸水平比較甲鈷胺組、甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組患者治療后維生素B12、葉酸水平均較治療前明顯上升，并且均明顯高于碳酸鈣組患者維生素B12、葉酸水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；碳酸鈣組患者治療前后維生素B12、葉酸水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療3、6個月后甲鈷胺組、甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組兩組患者維生素B12、葉酸水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療12個月后甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組患者維生素B12、葉酸水平明顯高于甲鈷胺組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表1。

表1 3組患者治療前后維生素B12及葉酸水平比較

2.2 3組患者治療前后貧血相關(guān)指標水平的比較甲鈷胺組、甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組患者治療后Hb水平均較治療前上升，并且均高于碳酸鈣組患者Hb水平（P＜0.05），MCV、MCH水平均較治療前下降，且低于碳酸鈣組患者MCV、MCH水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；碳酸鈣組患者治療前后Hb、MCV、MCH水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療3、6個月后甲鈷胺組、甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組患者Hb、MCV、MCH水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療12個月后甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組患者Hb水平高于甲鈷胺組，MCV、MCH水平低于甲鈷胺組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表2。

表2 3組患者治療前后貧血相關(guān)指標水平的比較

2.3 3組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較甲鈷胺組、甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組兩組患者治療后脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較治療前明顯上升，并且均高于碳酸鈣組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；碳酸鈣組患者治療前后脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療3、6個月后甲鈷胺組、甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組兩組患者脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療12個月后甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組患者脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度高于甲鈷胺組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表3。

表3 3組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較（m/s）

3 討論

本研究觀察并比較了甲鈷胺、碳酸鈣單獨應(yīng)用以及兩者合用對二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏的療效，結(jié)果提示甲鈷胺聯(lián)合鈣劑可顯著提高二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏患者體內(nèi)的維生素B12水平，單獨應(yīng)用甲鈷胺效果次之，單獨應(yīng)用鈣劑效果最差。3種方案在12個月的治療中均未發(fā)生不良反應(yīng)。

維生素B12是一類紅色類咕啉化合物的總稱，屬于甲基天冬氨酸變位酶、甲基丙二酰CoA變位酶等的輔酶，具有提高葉酸利用率、保護神經(jīng)髓鞘的代謝與功能、促進紅細胞的發(fā)育、成熟等作用，一旦缺乏可引起巨幼細胞貧血、周圍神經(jīng)損害等嚴重危害[5-6]。而在對維生素B12缺乏原因的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)[7]，人體對食物中維生素B12吸收障礙是主要原因，對于采用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，二甲雙胍能夠通過抑制回腸末端對維生素B12的吸收以及影響維生素B12吸收相關(guān)酶的活性，達到降低機體對維生素B12的吸收效率，這也勢必導(dǎo)致糖尿病患者病情的加重以及神經(jīng)功能的損害、貧血的發(fā)生。

目前臨床上主要采用甲鈷胺來治療二甲雙胍相關(guān)的維生素B12缺乏，甲鈷胺是維生素B12的活性結(jié)構(gòu)，能夠發(fā)揮維生素B12的生理功能，修復(fù)維生素B12缺乏造成的神經(jīng)損傷[8]。甲鈷胺聯(lián)合鈣劑是一個新的嘗試，近期國外也報道發(fā)現(xiàn)口服鈣可逆轉(zhuǎn)二甲雙胍導(dǎo)致的維生素B12的吸收障礙。Bauman等[9]以差異放射分析法測量實驗組和對照組血維生素B12及其類似物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍應(yīng)用3個月時與對照組相比，實驗組血總維生素B12明顯降低。Cubilin為介導(dǎo)維生素B12細胞內(nèi)吞作用的受體，維生素B12-IF復(fù)合物運行至回腸末端，與腸黏膜上皮細胞的Cubilin結(jié)合，維生素B12游離而被吸收。這一過程是鈣依賴性的。二甲雙胍通過延遲食物吸收改變了腸道的動力和促進了細菌的過度繁殖，影響鈣的利用率，影響鈣依賴性細胞膜的作用，影響了維生素B12-IF復(fù)合物與受體的結(jié)合。從而影響維生素B12的吸收，導(dǎo)致維生素B12缺乏。由于回腸維生素B12的吸收是鈣依賴性的，因此口服碳酸鈣可逆轉(zhuǎn)這種二甲雙胍所致的維生素B12吸收不良。本研究發(fā)現(xiàn)單純應(yīng)用碳酸鈣制劑對改善維生素B12吸收不良效果并不顯著，原因有以下幾點：（1）機制不同。甲鈷胺是一種糖酶型維生素，是維生素B12在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，直接補充維生素B12。碳酸鈣需要通過促進腸黏膜鈣代謝來改善維生素B12吸收不良，作用間接。（2）病例數(shù)不同。Bauman等[9]僅納入21例研究對象，本研究完成研究者82例，在樣本量上差距較大，單獨應(yīng)用碳酸鈣是否能改善維生素B12缺乏需要更大樣本量的研究。（3）東西方人種的差異也有可能導(dǎo)致患者對藥物的反應(yīng)性有所不同。

維生素B12缺乏能造成脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙，紅細胞細胞核發(fā)育遲緩，導(dǎo)致細胞體積增大，無法正常成熟發(fā)揮功能。Hb水平隨之降低，嚴重時發(fā)生巨幼紅細胞性貧血。本研究結(jié)果顯示，甲鈷胺組、甲鈷胺和碳酸鈣聯(lián)合組兩組患者治療后Hb水平均較治療前上升，MCV、MCH水平均較治療前下降，且以甲鉆胺和碳酸鈣聯(lián)合組效果更明顯，表明甲鈷胺聯(lián)合碳酸鈣制劑通過改善維生素B12缺乏，促進紅細胞成熟，對于二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏引起的貧血具有防治作用。維生素B12缺乏可造成神經(jīng)細胞損傷，影響其正常傳導(dǎo)，通過增加維生素B12能刺激許旺氏細胞蛋白合成，促進髓鞘恢復(fù)，減輕神經(jīng)損傷[10]。本研究結(jié)果提示甲鈷胺組、甲鉆胺和碳酸鈣聯(lián)合組兩組患者治療后脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較治療前明顯上升，表明甲鈷胺聯(lián)合碳酸鈣制劑能通過提高維生素B12水平，促進受損神經(jīng)恢復(fù)，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，防止二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏加重周圍神經(jīng)病變。

綜上所述，甲鈷胺聯(lián)合碳酸鈣能夠有效提高患者血清維生素B12、葉酸水平，改善二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏情況，防止貧血發(fā)生，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，臨床治療效果較好。

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Therapeutic efficacy of mecobalamine and calcium carbonate for metformin-related vitamin B12deficiency

SHEN Zhixing，ZHAO Jinhe，SHI Jia，et al.

Department of Endocrinology，Huzhou Third Hospital,Huzhou 313000,China

ObjectiveTo assess the efficacy of mecobalamine and calcium carbonate in treatment of metformin-related vitamin B12deficiency.MethodsNinety type 2 diabetic patients,who

metformin for more than six months and with serum vitamin B12＜200pg/ml,were randomly divided into mecobalamine group(n=27),calcium carbonate group(n=29)and mecobalamine+calcium carbonate group(n=26).Serum vitamin B12,folic acid and anemia related indicators were measured,and nerve conduction velocity was determined at baseline and 3,6 and 12 months after treatment.ResultsThe serum vitamin B12,folic acid and Hb levels were increased,and the conduction velocity of the tibial nerve,total peroneal nerve,sural nerve,the superficial peroneal nerve were also increased.MCV and MCH were significantly decreased in mecobalamine group and combination group after treatment,compared with those before treatment(allP＜0.05),and those in calcium carbonate group after treatment(P＜0.05).The above parameters in the combination group were improved more markedly than those in mecobalamine group 12 months after treatment(allP＜0.05).There were no significant differences in above parameters of calcium carbonate group before and after treatment(P＞0.05).ConclusionMecobalamine combined with oral calcium can effectively increase serum levels of vitamin B12and folic acid,improve the anemia and nerve conduction velocity in diabetic patients with metformin-associated vitamin B12deficiency.

MetforminCalcium carbonateType 2 diabetes mellitusMild cognitive impairmentVitamin B12deficiencyCurative effect

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.20.2016-2078

浙江省湖州科技計劃項目（2014GYB26）

313000湖州市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

沈知行，E-mail：54494212@qq.com

2016-12-10）

（本文編輯：嚴瑋雯）