張姍姍　孔令斌　孔雪梅

[摘要] 目的 探討妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥的圍生期結(jié)局。方法 該次觀察性研究方便選取2015年10月—2016年12月該院收治的57例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥病例，觀察分娩前后的各項(xiàng)指標(biāo)，研究孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒結(jié)局。結(jié)果 超過87%的患者在30周后出現(xiàn)泛發(fā)性瘙癢，手掌和腳掌是受影響最嚴(yán)重的部位。血清轉(zhuǎn)氨酶水平往往較高。所有納入病例應(yīng)用熊去氧膽酸后，瘙癢癥得到部分或完全的緩解，血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平降低。其中42.11%進(jìn)行了剖宮產(chǎn)手術(shù)。結(jié)論 圍產(chǎn)期結(jié)局不良患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平較高，對妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥進(jìn)行有效干預(yù)有助于改善圍產(chǎn)兒預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥；圍產(chǎn)期結(jié)局；血清轉(zhuǎn)氨酶

[中圖分類號] R71 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）09（b）-0065-03

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the perinatal outcome of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Methods Convenient selection The observational study included 57 cases from October 2015 to December 2016 of intrahepatic cholestasis of pregnancy. The indexes before and after childbirth were observed. The outcomes of maternal and perinatal were studied. Results More than 87% of patients had generalized itching after 30 weeks， and the palms and soles were the most affected areas. Serum aminotransferase levels were always higher. Pruritus was partially or completely relieved and serum transaminase and bilirubin levels decreased after ursodeoxycholic acid administration to all cases. LSCS was performed in 42.11% of the cases. Conclusion The serum transaminase level was higher in the patients with poor perinatal outcome. The effective intervention for intrahepatic cholestasis of pregnancy could improve the prognosis of perinatal children.

[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy； Perinatal outcome； Serum transaminase

產(chǎn)科膽汁淤積（Obstetric cholestasis，OC）是最常見的與妊娠有關(guān)的肝臟疾病。它是一種膽汁淤積性疾病，在妊娠的第2或第3個(gè)月開始發(fā)作，表現(xiàn)為瘙癢、血清轉(zhuǎn)氨酶升高和膽汁酸升高，分娩后2周或3周內(nèi)癥狀自然緩解[1-3]。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）的發(fā)病率因地理位置和種族不同而差異很大[4]。ICP的病因尚未明確，目前的研究表明，激素，遺傳和炎癥因子等因素相結(jié)合，損害膽汁分泌功能，從而增加產(chǎn)婦血清膽汁酸，并增加了肝藥酶的生成量[1]。根據(jù)幾項(xiàng)研究結(jié)果表明，ICP增加了自發(fā)早產(chǎn)、胎兒預(yù)后不良、羊水胎糞污染和胎兒宮內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。胎兒監(jiān)護(hù)的常規(guī)監(jiān)測，如胎心監(jiān)護(hù)和臍動(dòng)脈多普勒等不能預(yù)測胎兒預(yù)后。已有ICP產(chǎn)生死胎的報(bào)告。由于單胎妊娠并發(fā)ICP的宮內(nèi)死亡多數(shù)發(fā)生在妊娠37周后，所以建議在妊娠37周或38周進(jìn)行分娩[7]。隨著妊娠的進(jìn)展，應(yīng)當(dāng)充分評估分娩的風(fēng)險(xiǎn)（早產(chǎn)、呼吸窘迫、引產(chǎn)失?。┡c不確定的繼續(xù)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)（死胎），來幫助判斷是否應(yīng)該在妊娠37周后進(jìn)行分娩[8]。臨床試驗(yàn)需要確定最合適的監(jiān)測模式，可以用來預(yù)測不良的圍產(chǎn)期結(jié)局。該研究旨在探討妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生率、分娩和圍生期結(jié)局，進(jìn)行了這項(xiàng)觀察性研究，方便選取2015年10月—2016年12月該院收治的57例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥病例，以確定產(chǎn)科膽汁淤積的積極治療的性質(zhì)和結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

這項(xiàng)觀察性研究納入了在過去1年中該院產(chǎn)科和婦科病區(qū)的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的所有病例。妊娠期膽汁淤積癥的診斷應(yīng)排除其他肝臟和皮膚疾病。該研究詳細(xì)記錄了納入病例的個(gè)人、家庭、醫(yī)療和藥物史。OC的診斷基礎(chǔ)是普遍或局部出現(xiàn)持續(xù)性瘙癢癥狀，生化指標(biāo)改變，以及分娩后兩者是否均得到緩解。妊娠期正常值的上限為非妊娠婦女的80%。采用主觀量表（0～4）觀察瘙癢的嚴(yán)重程度。患者確診為ICP后，采用每天分次服用熊去氧膽酸（UDCA）20 mg/kg進(jìn)行治療。納入病例每周定期進(jìn)行產(chǎn)前檢查，胎兒監(jiān)護(hù)包括每天記錄胎動(dòng)，并在妊娠32周后，每周做2次胎心監(jiān)護(hù)評分（CTG），和胎兒生理活動(dòng)評估（BPP），以及每周至多2次普勒超聲。記錄妊娠期間的任何并發(fā)癥，例如分娩前胎膜破裂或早產(chǎn)等。在妊娠第37周終止妊娠。胎兒監(jiān)測時(shí)的CTG以及羊水糞染情況需要記錄。記錄分娩方式、在1 min和5 min的阿普加評分，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）住院或圍產(chǎn)期死亡率。記錄產(chǎn)婦產(chǎn)后出血等并發(fā)癥。endprint

2 結(jié)果

在研究期間共有57例婦女被診斷為妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥。表1總結(jié)患者的年齡、臨床表現(xiàn)及妊娠時(shí)間。表2總結(jié)患者的生化特征。36例（63.16%）的產(chǎn)婦為初產(chǎn)婦。21例非初產(chǎn)婦中有9例產(chǎn)婦有ICP史。主要癥狀為瘙癢，占全部病例的87%，其中60%的產(chǎn)婦癥狀嚴(yán)重程度列為4，而40%產(chǎn)婦的手掌和腳掌是受影響最嚴(yán)重的部位。應(yīng)用UDCA后，所有納入病例婦女的瘙癢癥得到部分或完全的緩解，生化指標(biāo)也有所改善，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平降低。4例產(chǎn)婦在37周前分娩，其中3例有早產(chǎn)，1例發(fā)現(xiàn)異常CTG而進(jìn)行了剖腹產(chǎn)手術(shù)。他們大多是自發(fā)分娩或引產(chǎn)。其中42.11%進(jìn)行了剖腹產(chǎn)手術(shù)。妊娠結(jié)局見表3，表4，表5。

3 討論

在該研究中，血清膽紅素的水平相對較高，發(fā)現(xiàn)一例臨床黃疸。研究證明妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥可增加早產(chǎn)（高達(dá)19%～60%）、羊水胎糞污染（27%）、胎兒心動(dòng)過緩（14%），胎兒宮內(nèi)窘迫（22%～41%）和流產(chǎn)（0.4%～4.1%）的風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)血清膽汁酸水平超過40 mmol/L時(shí)。發(fā)生膽汁淤積后，主要生化改變是血清膽汁酸和轉(zhuǎn)氨酶水平的升高。在此項(xiàng)研究中，超過94%的病例轉(zhuǎn)氨酶在35～600 mIU。兩位全身性瘙癢的病例最初的轉(zhuǎn)氨酶水平表現(xiàn)為正常。在1周后重復(fù)檢測肝功能，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。該病例的轉(zhuǎn)氨酶水平是正常水平的20倍（500～600 U/L）。有關(guān)于預(yù)測胎兒死亡和肝藥酶濃度的數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)胎兒窘迫都伴隨丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平的升高。

在該研究中，早產(chǎn)和胎糞污染的發(fā)生率相對較少，分別為5.26和8.77%，新生兒發(fā)育遲緩與進(jìn)入新生兒ICU沒有明顯關(guān)聯(lián)。超過95%的嬰兒的阿普加得分超過7，無新生兒死亡。不幸的是，在妊娠36周時(shí)出現(xiàn)1例死胎（1.75%）。發(fā)生宮內(nèi)死胎12 h前，該孕婦的羊水指數(shù)和胎心監(jiān)護(hù)均正常，且沒有發(fā)現(xiàn)其他妊娠并發(fā)癥，胎兒也非常正常。導(dǎo)致死胎發(fā)生的原因可能是由于膽汁酸的直接心臟毒性作用或胎盤血管收縮而導(dǎo)致的急性缺氧[9]。研究證明瘙癢在檢測到異常肝功能之前或之后都可能出現(xiàn)，這可能反映了病情的復(fù)雜性。

在該研究中，所有膽汁淤積癥婦女按20 mg/（kg·d）的劑量服用UDCA，除減少瘙癢及改善生化指標(biāo)外，早產(chǎn)、胎兒窘迫、羊水糞染、產(chǎn)后出血等圍產(chǎn)期并發(fā)癥相對較少。這可能是由UDCA形成早期藥物干預(yù)有關(guān)，但其作用機(jī)制尚不完全清楚。據(jù)推測，UDCA能夠取代疏水性的內(nèi)源性膽鹽，保護(hù)肝細(xì)胞避免其毒性作用，增加膽汁酸通過胎盤時(shí)的清除率[10]。剖宮產(chǎn)術(shù)比例較高，達(dá)到42.11%，可能是由于主動(dòng)管理或有其他疾病的并發(fā)癥，包括產(chǎn)婦的要求、胎兒窘迫以及產(chǎn)程停止。

在該次的研究中96%的婦女在妊娠30周后的表現(xiàn)與其他研究相似，最常見的癥狀是全身瘙癢，手掌和腳掌的瘙癢程度更為嚴(yán)重。有研究表明，手掌和腳掌的嚴(yán)重瘙癢可能是膽汁淤積的特有癥狀[11]。據(jù)報(bào)道，與該研究得出的結(jié)果類似，高膽汁酸水平（>40 mmol/L）與早產(chǎn)，胎兒死亡，胎糞排出，和異常胎心監(jiān)護(hù)的比例增加有關(guān)聯(lián)性。在該研究中，納入的病例沒有接受維生素K，所有病例的凝血曲線在正常范圍內(nèi)，沒有孕婦產(chǎn)后出血的現(xiàn)象[12]。

業(yè)內(nèi)對于妊娠期膽汁淤積的產(chǎn)生原因存在爭論，有觀點(diǎn)認(rèn)為膽汁淤積與妊娠時(shí)血中雌激素水平有關(guān)，雌激素可降低Na+-K+-ATP酶的活性，導(dǎo)致膽汁酸的代謝障礙；使肝細(xì)胞膜中的膽固醇與磷脂的比值升高，阻礙膽汁流出；作用于肝細(xì)胞表面的雌激素受體，抑制肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致膽汁回流受阻，使多種膽酸代謝相關(guān)蛋白表達(dá)降低，導(dǎo)致膽汁代謝發(fā)生改變。持另一種觀點(diǎn)的學(xué)者認(rèn)為妊娠期膽汁淤積患者血雌激素水平與正常妊娠一樣升高，并且合成過程正常，提示妊娠期膽汁淤積可能由雌激素代謝異常及妊娠期生理性增加的肝臟對雌激素的敏感性所引起[13]。

這項(xiàng)研究的不足之處在于，研究應(yīng)該在多個(gè)中心納入更多的病例進(jìn)行。另一個(gè)局限性是該研究沒有設(shè)置對照組。以后進(jìn)行進(jìn)一步研究時(shí)，可以根據(jù)血清轉(zhuǎn)氨酶水平將妊娠期膽汁淤積癥患者輕度、中度、重度3組，在較輕的病例中可選擇保守治療。

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（收稿日期：2017-06-11）endprint