羅光榮

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（簡(jiǎn)稱類風(fēng)關(guān)）是臨床常見的免疫系統(tǒng)疾病。患者全身關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，尤其是雙手關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、僵硬，極為痛苦，因此被稱為“不死的癌癥”。

我國(guó)類風(fēng)關(guān)患者人數(shù)已超過500萬，患病率在0.2%～0.4%。各年齡層均可發(fā)病，且發(fā)病率隨年齡遞增，以30～50歲為發(fā)病高峰，女性發(fā)病率相對(duì)更高。未經(jīng)治療的類風(fēng)關(guān)患者2年致殘率可達(dá)50%，3年致殘率上升到70%。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展，醫(yī)生對(duì)“類風(fēng)關(guān)”有了更深入的認(rèn)識(shí)，尤其是新型治療藥物———生物制劑的問世，極大地改善了疾病預(yù)后，使類風(fēng)關(guān)獲得完全緩解，治愈成為可能。

精準(zhǔn)靶向，生物制劑引領(lǐng)類風(fēng)關(guān)治療

治療類風(fēng)關(guān)的藥物分三類，以甲氨蝶呤為核心的傳統(tǒng)藥物、糖皮質(zhì)激素和生物制劑。傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕治療藥物由于作用靶點(diǎn)不夠精確，僅能幫助患者緩解癥狀，減輕疼痛，但無法控制疾病的進(jìn)展和對(duì)關(guān)節(jié)的損害，而且副作用較大。例如，甲氨蝶呤主要副作用是白細(xì)胞降低和肝功能損害；糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用可造成多系統(tǒng)的副作用。

隨著科技的發(fā)展，采用基因工程方法人工合成的蛋白質(zhì)藥物，即生物制劑應(yīng)用于臨床，可以直接作用于類風(fēng)關(guān)的某個(gè)特定炎性因子；因此，能更加迅速有效地緩解癥狀，抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，靶點(diǎn)更加精確。

研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)關(guān)的發(fā)病除與遺傳、病毒感染和性別等因素相關(guān)外，還有多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子參與其中。其中免疫細(xì)胞主要指T細(xì)胞和B細(xì)胞，細(xì)胞因子主要包括白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF）等。例如，白介素-6是類風(fēng)關(guān)患者血清和滑膜液中含量最豐富的細(xì)胞因子，在類風(fēng)關(guān)的病理生理過程中發(fā)揮多重作用，可以介導(dǎo)急性炎癥發(fā)展為慢性炎癥，刺激適應(yīng)性免疫細(xì)胞分化和成熟，并破壞骨和軟骨，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)損壞。腫瘤壞死因子是一種細(xì)胞因子，也是一種炎癥介質(zhì)。

目前，國(guó)際上用于類風(fēng)關(guān)的生物制劑至少有五大類，較常應(yīng)用的一是阻斷白介素-6的單克隆抗體，如雅美羅（托珠單抗注射液）；二是抑制腫瘤壞死因子（TNF）的炎性蛋白，如恩利（依那西普）、益賽普、強(qiáng)克，或單克隆抗體，如修美樂（阿達(dá)木單抗）、類克（英夫利昔單抗）等。其主要作用是減輕疼痛和關(guān)節(jié)損傷。另外，還有清除B淋巴細(xì)胞、阻斷T淋巴細(xì)胞活化、阻斷白介素-1的生物制劑。其中雅美羅已正式登陸中國(guó)市場(chǎng)；益賽普、強(qiáng)克是恩利的生物類似物，已有國(guó)內(nèi)的制藥公司生產(chǎn)銷售，價(jià)格比進(jìn)口的生物制劑低廉。

有優(yōu)點(diǎn)也有副作用，多數(shù)患者可從中獲益

生物制劑能直接作用于特定的炎性因子，迅速有效地控制與緩解關(guān)節(jié)炎癥，減輕關(guān)節(jié)腫脹和疼痛。傳統(tǒng)的化學(xué)藥物甲氨蝶呤起效較慢，需用藥1～2個(gè)月才逐漸顯示出效果，且只對(duì)70%的患者有輕度改善效果。在作用強(qiáng)度上，生物制劑也比甲氨蝶呤高出很多倍，并可有效預(yù)防關(guān)節(jié)變形。例如，靜脈滴注雅美羅后能在數(shù)天內(nèi)起效，臨床緩解比例隨療程持續(xù)增加，且在48周時(shí)可高達(dá)50.5%。如果把甲氨蝶呤比作是對(duì)付類風(fēng)關(guān)的“步槍”，那么治療類風(fēng)關(guān)的“生物制劑”則可被看作“導(dǎo)彈”。

不過，由于生物制劑屬于蛋白質(zhì)類大分子，如果口服給藥會(huì)有胃內(nèi)被消化分解而致無效，故生物制劑只能皮下注射或靜脈注射給藥。

在正常人體內(nèi)，少量存在的腫瘤壞死因子或白介素-6，對(duì)機(jī)體抵御外來病原體感染、心肌功能代償?shù)染哂斜Ｗo(hù)作用。使用生物制劑完全阻斷腫瘤壞死因子或白介素-6后，可能帶來副作用。因此，當(dāng)患者處于活動(dòng)性感染狀態(tài)（如活動(dòng)性乙肝、活動(dòng)性結(jié)核等）、充血性心力衰竭以及自身免疫力低下（如腫瘤患者），或者妊娠、哺乳階段時(shí)，不適合使用生物制劑。

由于生物制劑價(jià)格昂貴，所以不建議所有的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者都使用生物制劑。但是對(duì)一些病情嚴(yán)重、疾病進(jìn)展迅速、對(duì)傳統(tǒng)藥物治療無效的患者或存在不良預(yù)后因素者，生物制劑是個(gè)較好的選擇。不良預(yù)后因素包括高水平自身抗體、高水平C反應(yīng)蛋白和血沉及早期發(fā)生骨侵蝕。

關(guān)注三點(diǎn)事項(xiàng)

1.在開始生物制劑治療前，患者需要排除隱匿的結(jié)核感染、乙肝病毒表面抗原陽性伴乙肝病毒DNA高復(fù)制等情況。有腫瘤、心肌病、肝病、活動(dòng)性感染等病史的患者應(yīng)主動(dòng)告訴醫(yī)生，以便醫(yī)生制定穩(wěn)妥的治療方案。

2.治療期間，如果合并肺炎、感冒等感染性疾病，應(yīng)暫停使用生物制劑1～2周。在使用生物制劑期間不可接種活疫苗。

3.類風(fēng)關(guān)是一種慢性持續(xù)性、進(jìn)展性、破壞性關(guān)節(jié)炎，需要終身治療。生物制劑不能保證病情不復(fù)發(fā)，更不能根治疾病。理論上，生物制劑可長(zhǎng)期應(yīng)用。但筆者建議患者病情持續(xù)緩解1～2年后停用生物制劑，用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶或來氟米特等藥物進(jìn)行鞏固治療。