龔靜吉， 董熙遠(yuǎn)， 鄭 瑜， 靳 鐳， 羅丹楓

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430030

不同助孕方式在35歲及以上不孕癥婦女中的應(yīng)用*

龔靜吉， 董熙遠(yuǎn)， 鄭 瑜， 靳 鐳， 羅丹楓△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430030

目的比較35歲及以上患者接受不同助孕方式后的妊娠結(jié)局。方法回顧性分析同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科2009年6月至2015年3月進(jìn)行宮腔內(nèi)人工授精(IUI)和體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的1 403例患者的臨床資料，比較、分析不同助孕方式對(duì)35歲及以上患者妊娠結(jié)果的影響，以及≥35歲和<35歲患者的妊娠結(jié)局。結(jié)果在IUI組，用克羅米芬和來曲唑的患者之間妊娠結(jié)局無明顯差異。IVF-ET組患者的臨床妊娠率顯著高于IUI組。無論選擇何種助孕方式，35歲及以上患者妊娠結(jié)局均明顯低于35歲以下患者。結(jié)論對(duì)35歲及以上患者而言，IVF-ET比IUI更加有效。同時(shí)，選擇在35歲及之前生育是非常必要的。

宮腔內(nèi)人工授精； 體外受精-胚胎移植； 不孕癥； 妊娠

隨著社會(huì)的發(fā)展，我國女性生育年齡普遍推遲，出于期望接受更好的教育及達(dá)到理想的職業(yè)目標(biāo)，許多女性選擇將生育計(jì)劃推遲至35歲以后，而其中相當(dāng)數(shù)量的女性認(rèn)為，借助日漸成熟的輔助生殖技術(shù)可以彌補(bǔ)高齡導(dǎo)致的生育能力下降。但研究表明，女性生育能力和年齡密切相關(guān)，35歲以上的女性生育能力明顯下降，不孕癥的發(fā)生率顯著上升，即便求助于輔助生殖技術(shù)，妊娠結(jié)局仍不理想[1-2]。有學(xué)者研究認(rèn)為，對(duì)于生育能力低下的患者，應(yīng)首選宮腔內(nèi)人工授精(intrauterine insemination，IUI)，雖然其成功率較低，但費(fèi)用低廉，對(duì)卵巢無過度刺激[3-5]；但另有學(xué)者和眾多患者持不同觀點(diǎn)，他們希望通過控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)獲得更多的卵子，進(jìn)行體外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET)來增加妊娠概率[6-7]。本研究回顧性分析了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科2009～2015年接受IUI和IVF-ET的35歲及以上不孕癥女性的臨床特征及治療結(jié)局，并比較其與35歲以下患者的治療效果差異，探討兩種助孕技術(shù)在高齡不孕癥患者中的治療效果及應(yīng)用價(jià)值，旨在為高齡婦女的輔助生殖治療提供更好的臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 病例資料

回顧性分析我中心2009年6月～2015年3月進(jìn)行IUI和IVF-ET助孕術(shù)的35歲及以上婦女的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35歲及以上；②基礎(chǔ)狀態(tài)竇卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC)<10；③首次接受IUI或IVF-ET助孕。排除標(biāo)準(zhǔn)：①涉及供精或供卵者；②患有染色體核型異常、嚴(yán)重代謝系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病的患者。

1.2 治療方法

進(jìn)行IUI助孕術(shù)的患者，誘導(dǎo)排卵在早卵泡期(月經(jīng)周期的第3～7天)給予克羅米芬(clomiphene，CC)50～100 mg/d或者來曲唑(letrozole，LE)2.5～5 mg/d，口服共5 d，之后采用陰道B超監(jiān)測卵泡的發(fā)育情況。當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑>18 mm時(shí)，進(jìn)行IUI助孕術(shù)。次日行陰道B超檢測是否排卵，若優(yōu)勢卵泡未排，給予4 000 U的人絨毛膜促性腺激素(human choriogonadotropic hormone，hCG)肌肉注射，后補(bǔ)行IUI 1次。

進(jìn)行IVF-ET助孕術(shù)的患者，采用長方案、短方案或拮抗劑方案進(jìn)行降調(diào)節(jié)。采用重組人促卵泡激素(recombinant follicle stimulating hormone，rFSH)進(jìn)行促排卵，當(dāng)至少3個(gè)優(yōu)勢卵泡>18 mm時(shí)給予hCG 10 000 U扳機(jī)排卵，36 h后取卵。獲得的卵子經(jīng)體外受精，培養(yǎng)至第3天進(jìn)行移植。

IUI和IVF-ET術(shù)后14 d查血β-hCG，陽性者于術(shù)后28 d進(jìn)行首次B超檢查。B超下見孕囊和胎心搏動(dòng)計(jì)為臨床妊娠。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)于計(jì)量資料組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)，采用多元Logistic回歸分析對(duì)妊娠的影響因素進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

本研究共納入1 201名35歲及以上和202名35歲以下患者。35歲及以上患者中212人和287人分別采用克羅米芬和來曲唑片輔助進(jìn)行IUI助孕術(shù)，702人進(jìn)行IVF-ET助孕術(shù)。3組患者的年齡、不孕類型、不孕年限、AFC、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、基礎(chǔ)FSH、LH、E2均無顯著差異(表1)。

表1 接受3種不同助孕方式≥35歲患者的一般情況Table 1 General data of patients aged ≥35 years and undergoing IUI or IVF-ET(±s)

AFC：竇卵泡計(jì)數(shù)；BMI：體重指數(shù)；FSH：卵泡刺激素

2.2 35歲及以上患者的3種不同助孕方式妊娠結(jié)局的比較

進(jìn)行IUI的患者中，克羅米芬和來曲唑組患者之間的臨床妊娠率無顯著差異，但均顯著低于IVF-ET組。IVF-ET組35歲及以上患者的生化妊娠率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率分別為19.9%、15.3%和11.9%(表2)。

2.3 35歲及以上患者妊娠情況的多元Logistic回歸分析

對(duì)1 201名接受CC-IUI、LE-IUI或IVF助孕治療的35歲及以上患者的妊娠情況進(jìn)行多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、BMI、助孕治療類型是影響妊娠的獨(dú)立影響因素。年齡較小(OR=0.96，95%CI：0.94～0.98)、BMI較低(OR=0.97，95%CI：0.94～0.99)的患者獲得妊娠的概率較高，接受IVF-ET助孕的患者獲得妊娠的概率較接受CC-IUI助孕的患者的概率高(OR=1.42，95%CI：1.35～1.50)。CC-IUI和LE-IUI助孕后的患者獲得妊娠的概率相近(OR=0.99，95%CI：0.81～1.21)(表3)。

表2 ≥35歲患者3種不同助孕方式妊娠結(jié)局的比較Table 2 Comparison of pregnancy outcomes of patients aged ≥35 years and undergoing IUI or IVF-ET

與IVF-ET組比較，**P<0.01

表3 35歲及以上患者妊娠情況的多元Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of characteristics of patients aged ≥35 years and undergoing IUI or IVF-ET

2.4 與<35歲患者妊娠結(jié)局的對(duì)比分析

為了進(jìn)一步明確年齡對(duì)各種助孕術(shù)妊娠結(jié)局的影響，我們選取了部分與研究對(duì)象同一時(shí)期進(jìn)行IUI和IVF-ET的小于35歲的患者數(shù)據(jù)(表4)，并對(duì)其妊娠結(jié)局進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。發(fā)現(xiàn)無論是何種助孕方式，35歲以下患者的妊娠成功率均顯著高于35歲及以上患者。在CC+IUI組，35歲以下患者和35歲及以上患者臨床妊娠率分別為16%和4%；在LE+IUI組，分別為17%和3%；而在IVF-ET組，35歲以下患者臨床妊娠率為47%，而35歲以上患者僅為17%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

表4 3種不同助孕方式中<35歲患者的一般情況Table 4 General data of patients aged <35 years and undergoing IUI or IVF(±s)

AFC：竇卵泡計(jì)數(shù)；BMI：體重指數(shù)；FSH：卵泡刺激素

**P<0.05圖1 年齡對(duì)3種不同助孕方式妊娠結(jié)局的影響Fig.1 Effect of age on pregnancy outcomes of patients undergoing IUI or IVF-ET

3 討論

雖然目前對(duì)高齡女性尚無標(biāo)準(zhǔn)定義，但≥35歲是目前普遍接受的高齡標(biāo)準(zhǔn)。隨著年齡增長，尤其是35歲之后，女性生育力逐漸降低，如妊娠率降低和自然流產(chǎn)率升高、活產(chǎn)率明顯下降。究其根本原因在于卵巢儲(chǔ)備功能和卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，表現(xiàn)為基礎(chǔ)FSH升高，AMH降低，竇卵泡數(shù)減少，卵細(xì)胞線粒體功能障礙，卵子的質(zhì)量下降等[8-10]。另外高齡女性子宮肌瘤、輸卵管病變、子宮內(nèi)膜異位癥等患病率的增加也是其可能的因素。因而加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)和美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)均推薦35歲以上的女性自然試孕超過6個(gè)月未孕即開始進(jìn)行不孕癥相關(guān)檢查，一旦明確存在不孕因素，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行助孕治療。

高齡有生育要求的女性行助孕的目的是提高每個(gè)周期的生殖力，縮短期待自然妊娠試孕失敗的時(shí)限。目前，大多數(shù)生殖中心主要選擇IUI和IVF-ET兩種助孕方式。盡管研究表明促排卵指導(dǎo)同房或促排卵后IUI治療的妊娠率及活產(chǎn)率明顯低于IVF[11]。但I(xiàn)UI簡便易行、費(fèi)用低廉，對(duì)卵巢無過度刺激，也有專家建議對(duì)于不孕癥患者可先試行促排卵指導(dǎo)同房或促排卵后IUI治療3個(gè)周期，若未孕則行IVF。但對(duì)于高齡不孕癥患者，是否仍然遵循這一原則，缺少相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持，故本研究在35歲及以上患者中對(duì)這2種助孕方式進(jìn)行比較，希望能夠提供有益的臨床證據(jù)。

本研究的結(jié)果顯示，用CC和LE誘導(dǎo)排卵并進(jìn)行IUI的患者中，僅有少數(shù)患者獲得了臨床妊娠，這點(diǎn)和既往研究所報(bào)道的結(jié)果基本一致[12-13]。在IVF-ET組，患者的不孕年限和基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)等一般情況和IUI組的患者并無差異，但臨床妊娠率明顯高于后者。由此結(jié)果來看，對(duì)于35歲及以上患者，IVF-ET比IUI更加有效。即使如此，IVF-ET的活產(chǎn)率也僅為10%左右，遠(yuǎn)低于同期進(jìn)行IVF-ET的其他患者的平均值。

本研究對(duì)妊娠的影響因素進(jìn)行了多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、BMI、助孕方式是影響妊娠的獨(dú)立預(yù)測因素。盡管35歲及以上人群的妊娠率非常低，但是年齡因素在該人群仍然具有顯著的影響作用，所以，對(duì)于35歲及以上人群，尤其應(yīng)該宣教、鼓勵(lì)她們盡快備孕，必要時(shí)積極選擇輔助生殖技術(shù)。BMI較低的患者助孕后的妊娠率較高，可見不孕癥人群的體重控制非常重要。對(duì)于35歲及以上人群，尤其應(yīng)該加強(qiáng)倡導(dǎo)健康生活方式的宣教，必要時(shí)采取體重控制的治療，盡可能提高妊娠概率。IVF-ET在35歲及以上患者中的成功率顯著高于IUI，故臨床工作中應(yīng)向患者充分、詳細(xì)地介紹IVF-ET技術(shù)及其治療方案，對(duì)于高齡、懷孕愿望強(qiáng)烈、能夠接受IVF-ET助孕技術(shù)的患者，應(yīng)鼓勵(lì)其盡快選擇IVF-ET技術(shù)。

研究最后將同期行IUI及IVF-ET助孕方式的小于35歲和35歲及以上患者的妊娠結(jié)局進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)無論采用IUI還是IVF-ET，35歲及以上患者的妊娠結(jié)局明顯低于小于35歲的年輕患者，這進(jìn)一步印證了年齡是影響生育能力的關(guān)鍵因素。因而也提示我們對(duì)于高齡不孕癥患者，盡管IVF-ET比IUI更加有效，但是由于成功率依然有限，所以醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的宣傳力度，鼓勵(lì)并引導(dǎo)育齡期女性盡量選擇在35歲之前備孕。

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DifferentAssistedReproductiveTechnologiesforInfertilityWomenMorethan35YearsofAge

Gong Jingji，Dong Xiyuan，Zheng Yu et al

DepartmentofGynecologyandObstetrics，TongjiHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

ObjectiveTo evaluate the pregnancy outcomes of patients who were over 35 years old and

different assisted reproductive treatments.MethodsClinical data of 1 403 patients who underwent intrauterine insemination(IUI)orinvitrofertilization-embryo transfer(IVF-ET)in the Department of Gynecology and Obstetrics of Tongji Hospital were retrospectively analyzed.The effect of IUI and IVF-ET on the pregnancy outcomes of patients aged ≥35 years was analyzed.The pregnancy outcomes were compared between women ≥35 years and<35 years.ResultsIn patients undergoing IUI，the results of women taking clomiphene were similar those taking letrozole.Women undergoing IVF-ET had better results than those undergoing IUI.Additionally，women aged ≥35 years had significantly lower pregnancy rates than those <35 years old irrespective of the assisted treatments used.ConclusionIVF-ET relative to IUI is more effective for infertility women aged more than 35 years old.It’s essential for women to give birth before 35 years old.

intrauterine insemination；invitrofertilization-embryo transfer； infertility； pregnancy

*國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81202061)

龔靜吉，女，1980年生，主治醫(yī)師，E-mail：20336602@qq.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：sasldf@sina.com

R711.6

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.05.018

(2017-04-27 收稿)