李思婷，謝雁鳴，楊 靖*

·用藥指導·

基于醫(yī)院信息系統(tǒng)的手足口病合并癥及用藥研究

李思婷1，謝雁鳴2，楊 靖2*

目的探討我國手足口病(HFMD)患者的合并癥情況及用藥規(guī)律。方法在中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎研究所建立的數(shù)據(jù)倉庫中，選取2006年11月—2011年6月9家三級甲等綜合醫(yī)院醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)記錄的941例第一診斷為HFMD患者的住院信息。對患者的一般信息、合并癥情況進行描述性統(tǒng)計分析，采用頻數(shù)分析法、關聯(lián)分析探討患者的用藥情況。結果共625例患者記錄了年齡，其中1～6歲601例(96.2%)。941例患者均記錄了合并癥，發(fā)生率排在前3位的合并癥分別為肺炎(3.9%，37/941)、發(fā)熱(1.4%，13/941)、貧血(1.3%，12/941)。720例患者記錄了用藥情況，使用率排在前3位的西藥分別為維生素(82.8%，596/720)、氯化鉀(33.2%，239/720)、地塞米松(25.6%，184/720)，使用率排在前3位的中藥分別為板藍根(14.4%，104/720)、抗病毒感冒顆粒(10.1%，73/720)、咳喘寧(2.5%，18/720)。關聯(lián)分析結果顯示，在1類中藥+1/2/3類西藥的組合方式中，聯(lián)合使用率排在首位的分別為板藍根+重組人干擾素、板藍根+匹多莫德+重組人干擾素、板藍根+對乙酰氨基酚+匹多莫德+重組人干擾素。在常用中、西藥物中，抗病毒感冒顆粒與維生素經(jīng)常聯(lián)合使用，板藍根與維生素聯(lián)合使用次之。結論真實世界中應將1～6歲兒童作為HFMD的重點預防人群，合并癥多由感染引起，以臨床常用中、西藥聯(lián)合使用的治療模式最為常見，同時應注意營養(yǎng)支持和預防感染，清熱解毒類中藥與抗生素聯(lián)合最為常用。

手足口??；醫(yī)院信息系統(tǒng)；合并癥；用藥

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是以手、足及口腔發(fā)生水皰為特征的一種病毒性皮膚病，具有易于流行、常發(fā)于春季、潛伏期短等特點[1]。少數(shù)重癥患者甚至可快速進展為呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等致命性全身并發(fā)癥，嚴重威脅患者生命。根據(jù)全國監(jiān)測數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2010年我國內地的HFMD發(fā)病率較2009年同期上升52.81%，死亡率較2009年同期上升154.81%[2]，其危險程度可見一斑。隨著網(wǎng)絡化信息管理的崛起，醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)數(shù)據(jù)成為醫(yī)院信息化管理的重要載體[3]。為了解HFMD真實世界的醫(yī)療情況，本研究對9家不同地域三級甲等綜合醫(yī)院HIS中941例第一診斷為HFMD患者的合并癥及中、西藥聯(lián)合用藥情況進行了回顧性分析，以為HFMD的臨床治療及尚存問題提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究資料來源于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎研究所建立的數(shù)據(jù)倉庫中9家三級甲等綜合醫(yī)院的HIS住院患者信息，該9家醫(yī)院分別位于我國華北、華南、東北、西南、華東地區(qū)，且西醫(yī)院、中醫(yī)院、中西醫(yī)結合醫(yī)院各3家，均已簽署研究合作協(xié)議和保密協(xié)議等。2006年11月—2011年6月，第一診斷為HFMD的患者共1 351例，排除年齡>100歲(0例)、醫(yī)療費用<1 000元(410例)、住院時間>365 d(0例)的患者，最終納入患者941例。本研究通過了中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所倫理委員會的審批。

1.2 資料收集與整理 基于HIS一般信息表，收集患者的性別、年齡、入院時間、入院科室、醫(yī)療費用；基于HIS診治信息表，收集患者的患病特征、入院/出院診斷、合并癥、用藥情況。(1)因數(shù)據(jù)來源于多家醫(yī)院且各醫(yī)院診斷標準不同，為便于分析，參照《手足口病診療指南(2010年版)》對西醫(yī)診斷信息進行規(guī)范化[4]，參照《中醫(yī)兒科學》《中醫(yī)診斷學》《手足口病診療指南(2010年版)》對中醫(yī)診斷信息進行規(guī)范化[4-6]。(2)藥品名稱規(guī)范方法為：對于西藥，查找所有納入分析藥物的商品通用名，將同種化學成分但劑型不同的藥物歸為同類，將藥品商品名轉化為化學名；對于中成藥，成分相同但劑型不同者予以規(guī)范合并，并根據(jù)功能主治進行中藥藥理作用分類。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。一般信息和合并癥情況采用描述性統(tǒng)計分析，呈非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)〔M(QR)〕表示，計數(shù)資料以相對數(shù)表示；采用頻數(shù)分析法統(tǒng)計各藥物的使用頻次，采用Apriori算法建立模型，通過Clementine 12.0軟件對數(shù)據(jù)進行關聯(lián)分析。

關聯(lián)規(guī)則以A?B形式的蘊涵式呈現(xiàn)，受到支持度(support)與置信度(confidence)的雙重約束。支持度表示兩種事件同時發(fā)生(同時使用藥品A和藥品B)的概率，用以衡量藥品間關聯(lián)規(guī)則的頻度、重要性；置信度表示從一個事件發(fā)生可以推斷另一事件發(fā)生(在使用藥品A的基礎上再使用藥品B)的概率，屬于條件概率，用以衡量藥品間關聯(lián)規(guī)則的強度、可靠性。提升度為使用A藥物的同時使用B藥物的比例與不使用A藥物的同時使用B藥物的比例之比，反映關聯(lián)規(guī)則中A藥物與B藥物的相關性。通過對數(shù)據(jù)集的逐層搜索，迭代識別所有頻繁項目集(frequent item sets)[7]。

2 結果

2.1 一般信息 869例患者記錄了性別，其中男521例(60.0%)，女348例(40.0%)；625例患者記錄了年齡，中位年齡為2(1)歲，其中1～6歲601例(96.2%)；941例患者記錄了入院科室，其中經(jīng)傳染病科入院917例(97.5%)，經(jīng)兒科入院20例(2.1%，見表1)。

表1 HFMD患者性別、年齡及入院科室(n=941)

注：HFMD=手足口??；a為數(shù)據(jù)有缺失

2.2 合并癥情況 941例患者均記錄了合并癥，發(fā)生率排在前3位的合并癥分別為肺炎(3.9%)、發(fā)熱(1.4%)、貧血(1.3%)(見表2)。

表2 HFMD患者發(fā)生率排在前10位的合并癥(n=941)

2.3 用藥情況

2.3.1 中、西藥使用情況 720例患者記錄了用藥情況，共使用西藥151種、中藥30種。使用率排在前3位的西藥分別為維生素(82.8%)、氯化鉀(33.2%)、地塞米松(25.6%)，使用率排在前3位的中藥分別為板藍根(14.4%)、抗病毒感冒顆粒(10.1%)、咳喘寧(2.5%)(見表3)。

表3 HFMD患者使用率排在前20位的中、西藥(n=720)

Table3 Top 20 Chinese herbal and western drugs used in the HFMD patients

排位 西藥藥物名稱 例數(shù) 使用率(%) 中藥藥物名稱 例數(shù) 使用率(%)1維生素596828板藍根1041442氯化鉀239332抗病毒感冒顆粒731013地塞米松184256咳喘寧18254胰島素163226痰熱清9135青霉素150208蒲地藍消炎5076頭孢甲肟143199參芪扶正4067硫酸鎂140194炎琥寧4068利巴韋林137190穿琥寧2039頭孢曲松129179喘可治注射液20310重組人干擾素82114肺力咳20311阿糖腺苷72100抗病毒顆粒20312甘露醇6083抗感冒片Ⅰ號20313頭孢替安5982藍芩口服液20314匹多莫德5779熱毒寧注射液20315復方氨林巴比妥5475小兒清咽顆粒20316甘露聚糖肽5069新癀片20317頭孢硫脒3954玄麥甘桔口服液20318肌苷3853柴胡10119糜蛋白酶2940柴黃顆粒10120頭孢唑林2940丹紅注射液101

2.3.2 中、西藥聯(lián)合使用情況 關聯(lián)分析結果顯示，在1類中藥+1類西藥、1類中藥+2類西藥、1類中藥+3類西藥的組合方式中，聯(lián)合使用率排在首位的分別為板藍根+重組人干擾素、板藍根+匹多莫德+重組人干擾素、板藍根+對乙酰氨基酚+匹多莫德+重組人干擾素(見表4)。在常用中、西藥物中，抗病毒感冒顆粒與維生素經(jīng)常聯(lián)合使用，板藍根與維生素聯(lián)合使用次之(見圖1)。

表4 HFMD患者不同組合方式前5位中、西藥聯(lián)合使用情況(%)

Table4 Top five therapies consisting of Chinese herbal and western drugs in each of the three modes of drug combination used in the HFMD patients

藥物名稱置信度支持度提升度1類中藥+1類西藥 板藍根+重組人干擾素97561111675 板藍根+匹多莫德8597681595 抗病毒感冒顆粒+氯化鉀1757583173 板藍根+頭孢曲松2403431166 板藍根+對乙酰氨基酚口服溶液100003616921類中藥+2類西藥 板藍根+匹多莫德+重組人干擾素9546583661 板藍根+重組人干擾素+頭孢曲松9310375645 板藍根+重組人干擾素+維生素9310375645 板藍根+對乙酰氨基酚口服溶液+重組人干擾素10000292692 板藍根+匹多莫德+維生素75002505191類中藥+3類西藥 板藍根+對乙酰氨基酚+匹多莫德+重組人干擾素10000167692 板藍根+匹多莫德+重組人干擾素+維生素8571167593 板藍根+重組人干擾素+頭孢曲松+維生素8571167593 板藍根+對乙酰氨基酚口服溶液+重組人干擾素+維生素10000153692 板藍根+對乙酰氨基酚口服溶液+重組人干擾素+頭孢曲松10000139692

注：HFMD=手足口病

圖1 HFMD患者常用中、西藥物聯(lián)合使用的可視化網(wǎng)絡圖像

Figure1 Visualized network image of Chinese herbal combined with western drugs usually used for HFMD patients

3 討論

3.1 學齡前期兒童為HFMD重點預防人群 本研究納入患者的中位年齡與其他國內外相關文獻接近[8-9]。將年齡分層后可以看出，HFMD可發(fā)生于任何年齡，但患病比例呈右偏態(tài)分布，1～6歲患病比例較大，6歲以后患病比例隨年齡增大而降低，考慮與兒童生理和生活習慣的特殊性等因素相關。HFMD是由腸道病毒引起的傳染病，與傳染源密切接觸是傳染的一大途徑。兒童多有無意識的不潔習慣，加之兒童免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，免疫力低下，抗病能力弱，通過接觸被病毒污染的不潔用品等更容易引發(fā)感染。要做好HFMD的預防工作，應將1～6歲兒童作為重點預防人群，將托幼機構作為重點預防場所。

3.2 HFMD容易合并其他疾病 HFMD輕癥一般可在1周左右自愈，但由HFMD較低的共病率可以看出，少數(shù)重癥患者會引發(fā)肺炎等多種并發(fā)癥，嚴重影響患者生存質量，甚至危害生命健康。本研究中，發(fā)生率排在前3位的HFMD合并癥分別為肺炎、發(fā)熱及貧血，目前關于HFMD合并該3種疾病的報道較少。HFMD合并肺炎的機制尚未明確，考慮可能與患者免疫功能損害有關[10]。研究表明，腸道病毒71型(EV71)是引起HFMD最主要的腸道病毒，其作為一種嗜神經(jīng)組織性病毒與引起HFMD嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥密切相關[11]。肺炎支原體是呼吸道感染的主要病原之一，同時也可引起呼吸道外多個系統(tǒng)和器官疾病，人體的組織器官(心、肺、肝、腦、腎及平滑肌等)是有共同抗原的，所以感染EV71后可產生交叉反應，引起靶器官病變，出現(xiàn)相應臨床癥狀(心肌炎、肺炎、肝功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)受累及急性腎炎等)[12-14]。建議早期監(jiān)測是否合并肺炎感染，積極予以抗感染治療，以控制病情進展，提高臨床治愈率。合并發(fā)熱、貧血一方面可能是機體營養(yǎng)不足、免疫力低下所致，另一方面也可能是使用重組人干擾素的副作用[15]，建議臨床上使用重組人干擾素的同時對其副作用予以一定的關注與重視。另外，本研究中HFMD合并癥與現(xiàn)有相關文獻不甚相符[16-18]，僅為后續(xù)研究提供參考思路。

3.3 HFMD中、西醫(yī)用藥參考 本研究對HFMD患者用藥情況進行了分析。從藥物作用分類角度來看，西藥使用位于前列的主要為維生素類、抗生素類、抗病毒類、補充電解質類、激素類藥物。具體分析如下：(1)使用頻率最高的是維生素(82.8%)，說明在HFMD治療過程中，支持治療扮演著不可或缺的重要角色。(2)抗生素類藥物如青霉素(20.8%)、頭孢甲肟(19.9%)、頭孢曲松(17.9%)、頭孢替安(8.2%)、頭孢硫脒(5.4%)、頭孢唑林(4.0%)也占了很大比例，而HFMD是病毒性皮膚病，且根據(jù)統(tǒng)計并不存在相應比例的病菌感染。由合并癥可見，如治療不及時，HFMD容易合并肺炎、上呼吸道感染等疾病，提示為了控制繼發(fā)感染，抗生素為常用藥物。(3)利巴韋林(19.0%)、重組人干擾素(11.4%)、阿糖腺苷(10.0%)、肌苷(5.3%)均為抗病毒藥物，用于對癥治療。(4)補充電解質類藥物使用率也較大，如氯化鉀(33.2%)。(5)激素類藥物中，地塞米松(25.6%)用于減輕炎性反應，胰島素(22.6%)用于降低血糖、改善糖脂代謝紊亂。(6)使用率較高的藥物還有抗驚厥藥，如硫酸鎂(19.4%)，因納入的HFMD患者大多為兒童，故推測患兒與驚厥有一定關聯(lián)。(7)由于HFMD患者亦容易合并肺炎、發(fā)熱、上呼吸道感染等疾病，故用藥包括復方氨林巴比妥(7.5%)退熱、緩解頭痛，糜蛋白酶(4.0%)稀化痰液。(8)甘露醇(8.3%)可降低顱內壓，提示HFMD有合并腦水腫的可能。(9)匹多莫德(7.9%)、甘露聚糖肽(6.9%)可調節(jié)機體免疫功能，增強免疫力，提示HFMD與機體免疫力低下有關。

關于中藥的使用情況，則以清熱解毒藥、止咳平喘藥、益氣扶正藥最為多見：(1)清熱解毒藥中，使用率較高的為板藍根(14.4%)、抗病毒感冒顆粒(10.1%)、蒲地藍消炎(0.7%)，提示清熱解毒為中醫(yī)治療HFMD的重要法則。(2)止咳平喘藥中使用率較高的為咳喘寧(2.5%)、痰熱清(1.3%)、喘可治注射液(0.3%)，提示HFMD患者可能會出現(xiàn)咳喘癥狀。(3)益氣扶正藥中使用率最高的為參芪扶正(0.6%)，提示HFMD與正氣不足有關。

按藥物品種分析中、西藥聯(lián)合使用情況，清熱解毒類中藥聯(lián)合其他西藥最為常見，其中1類中藥+1類西藥使用率最高的組合為清熱解毒類+抗病毒類，1類中藥+2類西藥使用率最高的組合為清熱解毒類+增強免疫功能藥+抗病毒類，1類中藥+3類西藥使用率最高的組合為清熱解毒類+增強免疫功能藥+退熱藥+抗病毒類。按常用藥物分析中、西藥聯(lián)合使用情況，抗病毒感冒顆粒與維生素聯(lián)合使用最為常見，板藍根與維生素聯(lián)合使用次之。

HFMD目前尚無針對性疫苗，其病毒傳染性強、隱性感染比例大、傳播途徑復雜、傳播速度快，因此除增強兒童抵抗力外，控制繼發(fā)感染、緩解癥狀、縮短病程是主要預防手段[19]。西醫(yī)用藥以維生素類、抗生素類、抗病毒類為主。HFMD主要病理改變?yōu)榭谇话捳?、潰瘍、難以進食，疼痛劇烈，累及手、腳掌及臀，所以大部分患者在治療中應用了維生素以調節(jié)機體代謝。研究表明，維生素A能夠維護皮膚上皮和黏膜的完整性，在病毒感染性疾病的防治中發(fā)揮了重要作用[20-21]；維生素B2可以維持上皮細胞功能，促進受損皮膚黏膜上皮細胞及血管內皮細胞的再生和修復，有助于消除口腔內、唇、舌的炎性病變[22]；維生素B6具有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用和減少胃腸道反應作用，也能促進口腔潰瘍的愈合[23]；維生素C可以增加對感染的抵抗力，參與解毒功能[23]。表明維生素能促進疾病癥狀的痊愈與恢復，在治療HFMD中有著不可輕視的輔助作用。根據(jù)以上統(tǒng)計，大部分HFMD患者僅為單純的病毒感染，合并病菌感染導致并發(fā)肺炎、腸道感染、上呼吸道感染的共48例(5.0%)，然而合用抗生素的比例達58.3%，遠遠超過合并細菌感染的患者例數(shù)，說明抗生素存在很大程度的不規(guī)范使用，這與既往關于HFMD臨床治療的研究結果一致[24]。而HFMD本身就是病毒感染引起的疾病，抗病毒類藥物在這里的使用起到了秉要執(zhí)本的作用。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)激素類藥物的使用率高達36.9%。有文獻指出糖皮質激素可以抑制免疫亢進，有助于抑制炎性反應，減輕癥狀，有利于減少重癥[25]；但張寶莉[26]認為糖皮質激素在HFMD早期的使用會增加發(fā)生重癥的危險。故建議臨床上，在HFMD早中晚期使用糖皮質激素仍應以對癥治療為主，重癥患者應在發(fā)生免疫應答紊亂時使用，而非廣泛應用。由于重癥HFMD患者在應急狀態(tài)下血糖水平升高，應激性高血糖易誘發(fā)大腦低氧，增加感染機會并加重感染程度[27]。故雖然在合并癥中未明確包括高血糖癥，但胰島素的應用仍不在少數(shù)，建議臨床中如遇血糖升高，應考慮病情加重可能，并予以胰島素。中醫(yī)用藥以清熱解毒藥、止咳平喘藥、益氣扶正藥為主，板藍根苦寒，對瘟疫邪毒入營入血之發(fā)熱、咽喉腫痛、發(fā)斑出疹有效，重用板藍根能起到一定抗菌抗病毒作用。以上數(shù)據(jù)顯示，中、西藥合用有利于增強療效，提高治愈率。

3.4 本研究意義及局限性 本研究為真實世界數(shù)據(jù)的回顧性分析，數(shù)據(jù)來源于全國9家三級甲等醫(yī)院，研究例數(shù)較多，信息量大，真實性好，分析結果可為臨床提供重要參考思路。但本數(shù)據(jù)僅代表所入選區(qū)域三級甲等醫(yī)院住院HFMD患者的合并癥和用藥特征，不能代表總人群。另外，本數(shù)據(jù)庫中醫(yī)院分布全國各地區(qū)，原始數(shù)據(jù)存在部分缺失，且在格式和標準上均存在差異，數(shù)據(jù)統(tǒng)計過程會影響到信息的準確性。因此，對本研究結果在臨床應用時也應考慮其局限性。

作者貢獻：李思婷參與研究的實施與可行性分析，負責文章的構思與設計、結果的分析與解釋、論文的撰寫與英文修訂；謝雁鳴參與研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理；楊靖參與研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理，負責論文修訂、文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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ConcomitantDisordersandMedicationinHand,FootandMouthDisease:anAnalysisBasedonthePatients′DatafromHospitalInformationSystem

LISi-ting1,XIEYan-ming2,YANGJing2*

ObjectiveTo investigate the concomitant disorders and medication regularity in hand,foot and mouth disease in China.MethodsFrom the hospital information system(HIS) of nine tertiary grade A general hospitals in the database built by Institute of Basic Research in Clinical Medicine,China Academy of Chinese Medical Sciences,we chose the data of 941 cases who were initially diagnosed as hand,foot and mouth disease and hospitalized between November 2006 and June 2011.Descriptive statistical analysis was performed to analyze the clinical data covering concomitant disorders.Frequency analysis and association analysis were carried out to investigate the medication in the patients.ResultsOf the 625 cases whose age was recorded in the HIS,96.2%(601/625) aged 1-6 years old.All of the participants had concomitant disorders recorded in the HIS.The three most frequently occurring concomitant disorders were pneumonia〔3.9%(37/941)〕,fever〔1.4%(13/941)〕 and anemia〔1.3%(12/941)〕.The medication of 720 cases were Vecorded in the HIS.The three most commonly used western drugs were Vitamins〔82.8%(596/720)〕,Potassium chloride〔33.2%(239/720)〕 and Dexamethasone 〔25.6%(184/720)〕,and the three most commonly used Chinese herbal drugs were Radix isatidis〔14.4%(104/720)〕,Anti-cold granules〔10.1%(73/720)〕 and Kechuanning〔2.5%(18/720)〕.Association analysis found that,the most frequently used drug combination therapies in the combination modes of one type of Chinese herbal drug+one/two/three types of western drugs were Radix isatidis+Recombinant human interferon,Radix isatidis+Pidotimod+Recombinant human interferon,and Radix isatidis+Acetaminophen+Pidotimod+Recombinant human interferon.In the commonly used drugs(both Chinese herbal drugs and western drugs),Anti-cold granules and Vitamins are often used in combination,followed by Radix isatidis and Vitamins in combination.ConclusionThe prevention of HFMD in children aged 1-6 should be paid more attention.Concomitant disorders of HFMD are usually caused by infection.One type of Chinese herbal drug combined with one or more types of western drugs,specifically,one Chinese herbal drug with reducing fever and anti-virus effect+one or more types of antibiotics,is the most common therapy for these patients.Meanwhile,nutrition support and infection prevention should be noticed during the treatment.

Hand,foot and mouth disease;Hospital information systems;Concomitant disorders;Drug combination

中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務費專項資金(PY1303、Z00406)

1.100700 北京市，中國中醫(yī)科學院針灸研究所

2.100700 北京市，中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所

*通信作者：楊靖，研究員，碩士生導師；E-mail：dryangjing@126.com

R 512.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.31.025

李思婷，謝雁鳴，楊靖.基于醫(yī)院信息系統(tǒng)的手足口病合并癥及用藥研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(31)：3957-3962.[www.chinagp.net]

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1.InstituteofAcupunctureandMoxibustion,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China

2.InstituteofBasicResearchinClinicalMedicine,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China

*Correspondingauthor:YANGJing,Researcher,Mastersupervisor;E-mail:dryangjing@126.com

2017-02-04；

2017-05-09)

(本文編輯：王鳳微)