袁麗莉，彭年春，時(shí)立新，張 巧，胡 穎，張 淼，莊惠君

·論著·

基于心血管事件的促甲狀腺激素參考范圍上限值研究

袁麗莉，彭年春*，時(shí)立新，張 巧，胡 穎，張 淼，莊惠君

目的從心血管事件角度，探討促甲狀腺激素(TSH)參考范圍上限值。方法本研究為“中國(guó)2型糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究(REACTION研究)”的附帶研究，研究時(shí)間為2011年5—8月，研究對(duì)象為貴陽(yáng)市云巖區(qū)血清TSH水平在參考范圍內(nèi)的40歲及以上居民7 711例。根據(jù)參考范圍內(nèi)的TSH水平，將納入受試者分為4組：第1組，TSH 0.550～1.499 mU/L，1 297例；第2組，TSH 1.500～2.499 mU/L，2 623例；第3組，TSH 2.500～3.499 mU/L，2 188例；第4組，TSH 3.500～4.780 mU/L，1 603例。比較4組受試者的心血管事件患病率，并采用Logistic回歸分析探討參考范圍內(nèi)TSH水平對(duì)患心血管事件的影響。結(jié)果4組受試者TSH水平分別為(1.148±0.251)、(2.004±0.284)、(2.977±0.286)、(4.078±0.363) mU/L。4組受試者性別、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；平均年齡、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4組受試者的心血管事件患病率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，參考范圍內(nèi)TSH水平不是患心血管事件的影響因素(P>0.05)；分別對(duì)性別、年齡和性別、年齡、FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C進(jìn)行調(diào)整后，參考范圍內(nèi)TSH水平仍不是患心血管事件的影響因素(P>0.05)。結(jié)論參考范圍內(nèi)不同TSH水平者的心血管事件患病率相似，未發(fā)現(xiàn)降低TSH參考范圍上限值對(duì)降低心血管事件患病率有益的證據(jù)。

促甲狀腺素；參考值；心血管疾??；腦血管疾病

目前，對(duì)于血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)參考范圍的定義一直存在爭(zhēng)議，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院臨床生物化學(xué)學(xué)會(huì)(national academy of clinical biochemists，NACB)認(rèn)為，應(yīng)將TSH的參考范圍上限值從4.5 mU/L降至2.5 mU/L；但也有專家并不同意此觀點(diǎn)，因?yàn)檎{(diào)整后部分甲狀腺功能正常者也會(huì)因此被列入甲狀腺功能異常，從而接受不必要的治療，而目前尚無(wú)確鑿證據(jù)證明參考范圍內(nèi)高水平TSH對(duì)早期識(shí)別和治療甲狀腺功能減退有益[1-3]。心血管疾病是我國(guó)居民的首位死亡原因，甲狀腺激素可以影響心血管系統(tǒng)，甲狀腺功能紊亂可能會(huì)增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。臨床甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退與心血管疾病的關(guān)系已經(jīng)被證實(shí)，然而亞臨床甲狀腺功能減退是否與臨床不良事件有關(guān)尚不明確[5]。在參考范圍上限的血漿TSH水平可能是亞臨床甲狀腺功能減退的早期階段[6-7]，新近證據(jù)表明在參考范圍內(nèi)的TSH水平與收縮壓和舒張壓[8]、BMI[9]、對(duì)心血管健康有不利影響的血清血脂水平[10]呈線性正相關(guān)，因此參考范圍內(nèi)的TSH水平可能會(huì)增加冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的推論具有一定合理性。支持這一假說(shuō)的HUNT研究結(jié)果表明，參考范圍內(nèi)的TSH水平與女性冠心病死亡率呈線性正相關(guān)，而與男性的該項(xiàng)指標(biāo)無(wú)線性關(guān)系[11]；其他研究結(jié)果顯示，參考范圍內(nèi)的TSH水平與冠心病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12-14]、血管死亡率[15]有關(guān)。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于參考范圍內(nèi)TSH水平與心血管事件的大規(guī)模流行病學(xué)研究較少，對(duì)于參考范圍內(nèi)TSH水平與心血管事件的關(guān)系尚不明確，未達(dá)成共識(shí)。因此，本研究以自然人群為研究對(duì)象進(jìn)行了大型橫斷面研究，旨在了解參考范圍內(nèi)不同TSH水平人群的心血管事件患病率，探討參考范圍內(nèi)TSH水平與心血管事件的關(guān)系及TSH參考范圍上限值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為“中國(guó)2型糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究(REACTION研究)”[16]的附帶研究，研究時(shí)間為2011年5—8月，在貴陽(yáng)市云巖區(qū)選取40歲及以上居民10 140例，最終納入符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的居民7 711例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)貴陽(yáng)市常住居民(居住時(shí)間>5年)；(2)TSH水平在參考范圍內(nèi)(0.550～4.780 mU/L)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)服用抗甲狀腺藥物、甲狀腺素、胺碘酮、糖皮質(zhì)激素、激素、苯妥英鈉、多巴胺等影響甲狀腺功能藥物；(2)既往有甲狀腺手術(shù)史、患有肝腎功能不全(衰竭期)等其他嚴(yán)重全身疾病或慢性消耗性疾??；(3)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料缺失、TSH及其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)資料缺失。本研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，研究前納入者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的調(diào)查人員采用標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)卷進(jìn)行調(diào)查，主要內(nèi)容包括：姓名、性別、年齡,既往患甲狀腺疾病、腫瘤、心腦血管事件診斷和治療情況及手術(shù)史等。

1.2.2 體格檢查 由培訓(xùn)合格的內(nèi)分泌科醫(yī)師統(tǒng)一測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓，并計(jì)算BMI。身高、體質(zhì)量采用健民牌測(cè)定儀測(cè)量，分別精確至0.1 cm和0.1 kg；腰圍取腰部肋下緣與髖骨上緣中點(diǎn)的周徑，受試者測(cè)定時(shí)只穿貼身衣褲；血壓測(cè)量在安靜休息5 min后進(jìn)行，采用歐姆龍血壓計(jì)測(cè)量3次，每次間隔1 min，取3次測(cè)量的平均值。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)

1.2.3.1 空腹血糖(FPG) 抽取受試者空腹10 h以上靜脈血，采用美國(guó)雅培全自動(dòng)生化免疫分析儀(Architect cil6200)進(jìn)行統(tǒng)一檢測(cè)，檢測(cè)方法為己糖激酶法。

1.2.3.2 血脂指標(biāo) 抽取受試者空腹10 h以上靜脈血，常溫下靜置15～30 min，然后以3 000 r/min離心15 min，離心半徑為12 cm。離心后將血清分裝于EP管中-70 ℃保存，分批干冰運(yùn)至上海市內(nèi)分泌研究所，采用美國(guó)雅培全自動(dòng)生化免疫分析儀(Architect cil6200)進(jìn)行統(tǒng)一檢測(cè)。其中，總膽固醇(TC)采用酶試劑法，三酰甘油(TG)采用磷酸甘油氧化酶法，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)采用均相酶測(cè)定法，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)采用加速選擇性溶解劑法。

1.2.3.3 TSH 標(biāo)本采集后，于常溫下靜置15～30 min，然后以3 000 r/min離心15 min，離心半徑為12 cm。分離上層血清，置于-20 ℃冰箱中保存，送至本院中心實(shí)驗(yàn)室。采用西門(mén)子ADVIA CentaurXP儀器檢測(cè)TSH水平，檢測(cè)方法為直接化學(xué)發(fā)光免疫法，試劑盒購(gòu)自西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司，根據(jù)說(shuō)明書(shū)，TSH水平的參考范圍為0.550～4.780 mU/L。根據(jù)TSH水平，將受試者分為4組：第1組，TSH 0.550～1.499 mU/L，1 297例；第2組，TSH 1.500～2.499 mU/L，2 623例；第3組，TSH 2.500～3.499 mU/L，2 188例；第4組，TSH 3.500～4.780 mU/L，1 603例。

1.3 心血管事件記錄 本研究記錄的心血管事件包括心血管疾病和腦血管疾病[17-19]。其中，心血管疾病包括心肌梗死、冠心病[20]；腦血管疾病包括腦出血、腦梗死，其中腦梗死包括腦血栓形成、腦栓塞、有癥狀的腔隙性梗死、出血性梗死[18]。診斷主要根據(jù)患者提供的疾病診斷證明書(shū)、出院記錄及檢查報(bào)告單，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)師根據(jù)收集的上述資料按統(tǒng)一的臨床標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診。

2 結(jié)果

2.1 4組受試者臨床資料比較 4組受試者TSH水平分別為(1.148±0.251)、(2.004±0.284)、(2.977±0.286)、(4.078±0.363) mU/L。4組受試者性別、TC、TG、LDL-C比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；4組受試者平均年齡、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、FPG、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 4組受試者心血管事件患病率比較 第1、2、3、4組受試者的心血管事件患病率分別為3.8%(49/1 297)、3.4%(90/2 623)、3.3%(73/2 188)、3.4%(54/1 603)，4組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.54，P>0.05)。

2.3 參考范圍內(nèi)TSH水平對(duì)患心血管事件的影響 以是否發(fā)生心血管事件為因變量(賦值情況：否=0，是=1)，以參考范圍內(nèi)TSH水平為自變量(賦值情況：0.550～1.499 mU/L=0，1.500～2.499 mU/L=1，2.500～3.499 mU/L=2，3.500～4.780 mU/L=3)，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，參考范圍內(nèi)TSH水平不是患心血管事件的影響因素(P>0.05)；分別對(duì)性別、年齡和性別、年齡、FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C進(jìn)行調(diào)整后，參考范圍內(nèi)TSH水平仍不是患心血管事件的影響因素(P>0.05，見(jiàn)表2)。

3 討論

本研究通過(guò)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，盡管參考范圍內(nèi)不同TSH水平受試者的TC、TG、LDL-C有差異，較高參考范圍內(nèi)TSH水平者的TC、TG、LDL-C水平可能更高，但并未發(fā)現(xiàn)參考范圍內(nèi)TSH水平影響心血管事件的患病率。在經(jīng)多因素調(diào)整后，這種關(guān)系仍未改變。因此，本研究認(rèn)為，從心血管事件患病率角度考慮，目前尚無(wú)證據(jù)支持降低TSH參考范圍上限值是有益的。

關(guān)于TSH參考范圍的定義一直存在爭(zhēng)議[1-3,21]，NACB認(rèn)為應(yīng)將TSH的參考范圍上限值從4.5 mU/L降至2.5 mU/L，因?yàn)?5%無(wú)甲狀腺疾病證據(jù)的個(gè)體TSH水平<2.5 mU/L，且在參考范圍內(nèi)的TSH呈右偏態(tài)分布[22]。但是這樣定義TSH的參考范圍會(huì)影響被列為甲狀腺功能異常的患者數(shù)，比如，約有8%～14%的未診斷為甲狀腺疾病的美國(guó)成年人會(huì)被列為異常高的TSH水平[23]，他們可能會(huì)需要隨診或被建議需要進(jìn)行左甲狀腺素治療。而接受過(guò)度劑量(出現(xiàn)低TSH水平)的左甲狀腺素治療，可能會(huì)增加患者發(fā)生心房顫動(dòng)和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[24]。一項(xiàng)英國(guó)的大型研究，納入了2001—2009年新用左甲狀腺素治療的患者52 298例，排除伴有甲狀腺功能亢進(jìn)、垂體疾病、甲狀腺手術(shù)史、妊娠及服用影響甲狀腺功能藥物的患者，發(fā)現(xiàn)在TSH升高的邊緣水平的患者中，予以左甲狀腺素治療的例數(shù)在增加，約6%的患者在左甲狀腺素起始治療時(shí)TSH水平<4.0 mU/L，同時(shí)，這一研究表明左甲狀腺素治療的臨床效益是不確定的[25]。

表1 4組受試者臨床資料比較

注：a為χ2值，b為F值，c為Z值；FPG=空腹血糖，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇；1 mm Hg=0.133 kPa

表2 參考范圍內(nèi)TSH水平對(duì)患心血管事件影響的Logistic回歸分析

Table2 Logistic regression analysis of the association between TSH levels within the reference range and the prevalence of cardiovascular events

TSH水平(mU/L)bSEWaldχ2值OR(95%CI)P值未調(diào)整 1500～2499-0100018103050905(0635，1290) 0581 2500～3499-0129018804690879(0608，1271)0493 3500～4780-0119020103500888(0599，1316)0554調(diào)整性別、年齡 1500～2499-0064018401190938(0654，1347)0730 2500～3499-0078019201660925(0635，1348)0684 3500～4780-0047020600530954(0638，1427)0819調(diào)整性別、年齡、FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C 1500～2499-0085018502090919(0639，1321)0647 2500～3499-0094019302390910(0623，1329)0625 3500～4780-0055020700710946(0631，1420)0790

注：TSH=促甲狀腺激素

對(duì)于是否降低TSH參考范圍的上限值，與TSH參考范圍上限值有關(guān)的健康危害信息至關(guān)重要，其中以對(duì)心血管事件的危害方面尤為重要。然而，對(duì)于在參考范圍內(nèi)TSH水平與心血管疾病的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議。挪威的HUNT研究，對(duì)參考范圍內(nèi)TSH水平與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，該研究納入了17 311例女性和8 002例男性，平均隨訪時(shí)間為8.3年，結(jié)果顯示，參考范圍內(nèi)TSH水平與女性的冠心病死亡率呈線性正相關(guān)，而與男性的冠心病死亡率無(wú)線性關(guān)系[11]。從而表明，TSH水平處于參考范圍上限值會(huì)增加致命性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。隨后的HUNT研究隨訪12年報(bào)告，目的在于重新確認(rèn)之前關(guān)于不同性別在TSH水平與冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系方面的研究結(jié)果，但結(jié)果顯示，并未發(fā)現(xiàn)TSH水平與心肌梗死存在相關(guān)性[26]。在GENCER等[27]的研究中發(fā)現(xiàn)，心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)、心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與TSH水平呈U型關(guān)系，提示參考范圍內(nèi)的TSH水平不增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。YANG等[12]對(duì)318例受試者進(jìn)行的回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，參考范圍內(nèi)TSH水平與冠心病無(wú)明顯相關(guān)性?？梢?jiàn)多數(shù)研究均顯示，參考范圍內(nèi)TSH水平與心血管事件無(wú)明顯相關(guān)性，與本研究結(jié)果一致。因此，本研究認(rèn)為，就橫斷面、心血管事件患病率方面考慮，目前尚無(wú)證據(jù)支持降低TSH參考范圍上限值是有益的。

本研究的優(yōu)點(diǎn)在于樣本量較大，且均為自然人群，具有良好的代表性，避免了選擇性偏倚。但本研究也具有潛在的局限性，包括：(1)為橫斷面研究，未對(duì)受試者進(jìn)行跟蹤隨訪，陰性結(jié)果可能與此相關(guān)；(2)未檢測(cè)血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)及血清游離甲狀腺素(FT4)水平，但本研究的主要研究目的為觀察參考范圍內(nèi)不同TSH水平與心血管事件的關(guān)系，因此檢測(cè)TSH水平足夠確定甲狀腺功能是否正常；(3)報(bào)告的心血管事件取決于文檔系統(tǒng)，可能存在漏報(bào)心血管事件的情況；(4)由于TSH水平受一些非甲狀腺疾病的影響，因此僅根據(jù)單次TSH檢測(cè)結(jié)果來(lái)確定甲狀腺功能狀態(tài)有可能會(huì)錯(cuò)誤區(qū)分甲狀腺功能，但本研究制定了嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，盡可能地減少了非甲狀腺疾病的影響。

綜上所述，橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在參考范圍內(nèi)的TSH水平不影響心血管事件患病率，因此，從心血管事件患病風(fēng)險(xiǎn)角度考慮，目前尚無(wú)證據(jù)支持降低TSH參考范圍上限值是有益的。

作者貢獻(xiàn)：袁麗莉、彭年春參與文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、撰寫(xiě)論文；彭年春負(fù)責(zé)論文的中英文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；時(shí)立新參與文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析；張巧參與研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集；胡穎、張淼、莊惠君參與數(shù)據(jù)收集。

本文無(wú)利益沖突。

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TSHUpperReferenceLimitandCardiovascularEvents

YUANLi-li,PENGNian-chun*,SHILi-xin,ZHANGQiao,HUYing,ZHANGMiao,ZHUANGHui-jun

ObjectiveTo investigate the prevalence of cardiovascular events in population with different thyroid stimulating hormone(TSH) levels and explore the association between TSH upper reference limit and prevalence of cardiovascular events.MethodsThis was an ancillary study of the "Risk Evaluation of cAncers in Chinese diabeTic Individuals:A lONgitudinal(REACTION study)".7 711 residents aged 40 or over and had TSH levels within the reference range in Yunyan District,Guiyang were selected as the subjects from May to August in 2011.Divided them into four groups based on their TSH levels,group 1(n=1 297,TSH levels ranged from 0.550～1.499 mU/L);group 2(n=2 623,TSH levels ranged from 1.500～2.499 mU/L),group 3(n=2 188,TSH levels ranged from 2.500～3.499 mU/L)and group 4(n=1 603,TSH levels ranged from 3.500～4.780 mU/L).The prevalence of cardiovascular events was compared in the four groups of subjects.And the association between serum TSH levels within the reference range and prevalence of cardiovascular events was investigated by Logistic regression analysis.ResultsThe average TSH levels of groups 1,2,3 and 4 were(1.148 ± 0.251),(2.004 ± 0.284),(2.977 ± 0.286) and(4.078 ± 0.363) mU/L,respectively.The four groups had significant differences in male to female ratio,levels of total cholesterol(TC),triacylglycerol(TG) and low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)(P<0.05),but not in mean age,BMI,waist circumference,systolic blood pressure,diastolic blood pressure,fasting plasma glucose(FPG) and high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C)(P>0.05).The prevalence of cardiovascular events did not differ significantly between the four groups(P>0.05).Logistic regression analysis showed that the level of TSH in the reference range was not associated with the prevalence of cardiovascular events(P>0.05).After adjusting for sex and age,the level of TSH in the reference range was not associated with the prevalence of cardiovascular events(P>0.05).Furthermore,after adjusting for sex,age,FPG,TC,TG,LDL-C and HDL-C,the level of TSH in the reference range was still not associated with the prevalence of cardiovascular events(P>0.05).ConclusionThe prevalences of cardiovascular events for population with different TSH levels within the reference range are similar.Therefore,this cross-sectional study does not provide an evidence in support of lowering the TSH upper reference limit is associated with decreased prevalence of cardiovascular events.

Thyrotropin;Reference values;Cardiovascular diseases;Cerebrovascular disease

貴州省省長(zhǎng)資金臨床應(yīng)用課題專項(xiàng)研究(黔省專合字2012-100號(hào))

550004 貴州省貴陽(yáng)市，貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科

*通信作者：彭年春，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師；E-mail：pnch2001@126.com

R 347.514

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.31.012

袁麗莉，彭年春，時(shí)立新，等.基于心血管事件的促甲狀腺激素參考范圍上限值研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(31)：3893-3897.[www.chinagp.net]

YUAN L L,PENG N C,SHI L X,et al.TSH upper reference limit and cardiovascular events[J].Chinese General Practice，2017，20(31)：3893-3897.

DepartmentofEndocrinology,TheAffiliatedHospitalofGuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,China

*Correspondingauthor:PENGNian-chun,Chiefphysician,Professor,Mastersupervisor;E-mail:pnch2001@126.com

2017-04-10；

2017-09-24)

(本文編輯：王鳳微)