遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科 （貴州 遵義 563003）

張貴萍 李 磊 楊冰竹 潘 煥

·骨肌疾病·

Angleman綜合征臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科 （貴州 遵義 563003）

張貴萍 李 磊 楊冰竹 潘 煥

目的分析Angleman綜合征的臨床、腦電圖特點(diǎn)及分子遺傳學(xué)檢測(cè)。方法回顧性分析4例Angleman綜合征患者的臨床資料并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)。結(jié)果4例均發(fā)育遲緩，有大嘴、枕部扁平、與環(huán)境無(wú)關(guān)的笑容等特征性面容，2例合并癲癇發(fā)作。4例腦電圖均有局灶或廣泛的高-極高幅慢活動(dòng)或節(jié)律，可夾雜棘波，并在不同部位間游走，睡眠期呈持續(xù)狀態(tài)發(fā)放。結(jié)論腦電圖檢查有助于Angleman綜合征的檢出，可進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢查進(jìn)一步確診。

Angleman綜合征；發(fā)育遲緩；EEG；分子遺傳學(xué)

隨著分子生物學(xué)技術(shù)及基因診斷技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的臨床病癥被進(jìn)一步精準(zhǔn)診斷；但如何早期篩選可疑病例進(jìn)行進(jìn)一步的檢測(cè)和制定正確的分子生物學(xué)檢測(cè)方案，仍有賴于臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行詳盡的病史詢問(wèn)和臨床體格檢查。在此報(bào)道4例Angleman綜合征患兒臨床資料，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索總結(jié)，以期提高廣大臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年7月-2016年12月在我院小兒神經(jīng)?？凭驮\的患兒4例。2例學(xué)齡前兒童依據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)一步檢查確診，2例嬰兒腦電圖檢查后回顧性分析臨床特征并進(jìn)一步做遺傳學(xué)檢查后確診。

1.2 方法1)全部病例收集臨床資料：癥狀學(xué)、體征(包括頭圍、特殊面容及體態(tài)、尤神經(jīng)系統(tǒng)體征)，孕產(chǎn)情況及家族史。例1進(jìn)行韋氏智力測(cè)試，另3例進(jìn)行Gesell發(fā)育評(píng)估。全部病例完善生化常規(guī)、頭顱MRI等檢查。2)腦電圖檢查：全部病例均進(jìn)行2-4小時(shí)視頻腦電圖檢查，分別包括清醒狀態(tài)及1-2個(gè)睡眠周期。3)遺傳學(xué)檢查：4例患兒均采集左手無(wú)名指指尖末梢血送檢，采用微陣列比較基因雜交(Array CGH)技術(shù)，應(yīng)用DNA芯片(北京泰普舜康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所)對(duì)受檢者的46條染色體中1440個(gè)遺傳部位進(jìn)行掃描分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征4例患兒中男1例，女3例，主訴發(fā)育遲緩2例，語(yǔ)言落后并癲癇發(fā)作2例。4例家長(zhǎng)均報(bào)告患兒自幼養(yǎng)育非常省心，不愛(ài)哭吵，安靜，愛(ài)笑。孕產(chǎn)均無(wú)特殊，家族史無(wú)異常。4例患兒就診及隨訪中均常無(wú)誘因快樂(lè)大笑。體查：4例均皮膚白皙細(xì)膩、嘴大，3例有發(fā)色淺淡；頭圍均小于正常標(biāo)準(zhǔn)值，枕部扁平，2例捫及枕后溝。3例Gesell發(fā)育評(píng)估均提示發(fā)育中度落后，例4韋氏智力測(cè)試FIQ57，提示智力處于中度低下水平,其中語(yǔ)言商43，明顯落后于操作商(79)。

2.2 4例患者常規(guī)生化檢查無(wú)異常。血尿代謝篩查無(wú)異常。顱腦MRI檢查顱腦未見(jiàn)異常。

2.3 腦電圖特征清醒背景見(jiàn)前頭部及后頭部大量高-極高幅θ、δ活動(dòng)或節(jié)律，有時(shí)廣泛性爆發(fā)。枕部慢波間多夾雜棘波；睡眠狀態(tài)慢活動(dòng)明顯增多，可呈中-長(zhǎng)程持續(xù)狀態(tài)，見(jiàn)圖1-2。

2.4 分子遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果4例患兒均檢出異常，G-Scanning提示4例受檢者染色體15q11-13區(qū)域均存在甲基化異常，例3及例4均見(jiàn)(24.055.918-28.072.493)區(qū)段有缺失，缺失大小為4.016.576bp，見(jiàn)圖3。

圖1 例1腦電圖（雙側(cè)前頭部高幅δ活動(dòng)）。圖2 例1腦電圖（廣泛性高幅θ、δ活動(dòng)）。圖3 例3G-Scanning檢測(cè)提示15號(hào)染色體（24,055,918-28,072,493）區(qū)段有缺失，缺失大小為4,016,576bp。

3 討 論

Angelman綜合征(AS)是一種染色體遺傳異常所導(dǎo)致的精神發(fā)育障礙性疾病，系15號(hào)染色體長(zhǎng)臂部分缺失所致。發(fā)病率約為1/40000～1/20000。其遺傳方式復(fù)雜，目前已知的遺傳機(jī)制包括(1)母源15q11-13缺失；(2)父源單親二倍體(UPD)；(3)印跡中心缺陷；(4)泛素蛋白酶基因(UBE3A)點(diǎn)突變或小片段缺失。

2006年CA Williams等[1]發(fā)表的修訂AS診斷標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)了發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、特殊面容等重要臨床特征。

本組4例患兒中2例均因?yàn)榫襁\(yùn)動(dòng)發(fā)育明顯落后，初診為腦性癱瘓并進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練治療。1例患兒因癲癇發(fā)作就診時(shí)發(fā)現(xiàn)。4例患兒均有顯著的發(fā)育落后，但就診和隨訪中均可進(jìn)行一定的非語(yǔ)言交流，表明其語(yǔ)言落后的程度較運(yùn)動(dòng)落后更明顯。國(guó)外有學(xué)者[2]報(bào)道AS患兒平均發(fā)育商約為40.5，其中認(rèn)知性技能比語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)技能好，接受性語(yǔ)言的發(fā)育比表達(dá)性語(yǔ)言的發(fā)育好。而且，其發(fā)育障礙均為非進(jìn)展性。本組資料中Gesell發(fā)育評(píng)估及韋氏智力測(cè)試也符合此特點(diǎn)。在隨訪中，4例患兒的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育均有緩慢進(jìn)步，無(wú)一例出現(xiàn)倒退。本文文獻(xiàn)報(bào)道中的病例均有癲癇發(fā)作，Smith等[3]報(bào)道的27例AS中96%有癲癇發(fā)作。本組中2例較大兒童出現(xiàn)癲癇發(fā)作，與有些學(xué)者提出癲癇發(fā)作多在1歲后出現(xiàn)相符[4]，多數(shù)患兒首次癲癇發(fā)作具有熱敏感性。發(fā)作對(duì)抗癲癇藥物敏感，藥物治療控制良好，其發(fā)作的嚴(yán)重程度隨年齡增長(zhǎng)逐漸下降，僅部分患兒發(fā)作可持續(xù)到成年。

AS有特征性的腦電圖特點(diǎn)。棘慢復(fù)合波多位于枕區(qū)，也可廣泛性發(fā)放，閉目更易誘發(fā)，常有睡眠期電持續(xù)狀態(tài)；游走性的額區(qū)2-3HZ和枕區(qū)4-6HZ高-極高幅δ、θ活動(dòng)或三相δ波。Boyd[5]認(rèn)為，EEG可做為診斷AS的一項(xiàng)敏感方法。腦電圖在2歲前即可出現(xiàn)特征性改變，早于臨床癥狀出現(xiàn)，而且腦電圖變化與臨床癲癇發(fā)作常無(wú)密切相關(guān)性。本組2例初診腦癱者腦電圖檢測(cè)結(jié)果異常時(shí)均未出現(xiàn)明顯癲癇發(fā)作，依據(jù)腦電圖結(jié)果提示進(jìn)一步做遺傳學(xué)檢測(cè)得以確診。但值得注意的是：上述AS的腦電圖變化亦可見(jiàn)于其他智能低下的患兒，如其他染色體病、廣泛發(fā)育障礙性疾病，癲癇性腦病Lennox-Gastaut綜合征等，因此要注意結(jié)合其他特點(diǎn)進(jìn)行鑒別診斷。

AS患兒往往具有特征性面容，包括小頭、大嘴、牙齒細(xì)小而排列稀疏、上唇較薄，常出現(xiàn)無(wú)誘因的、與環(huán)境不相關(guān)不協(xié)調(diào)的大笑。并因此曾被解讀為命名“快樂(lè)木偶綜合征(happy puppet syndrome)”的原因。部分患兒枕部較平坦，可捫及明顯枕后溝。膚色較白，發(fā)色淺淡也是特征性面容之一。

染色體疾病常導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形和神經(jīng)功能異常，患者多出現(xiàn)智能和體格發(fā)育的障礙，尤其是智能低下和癲癇發(fā)作的機(jī)率明顯增高。雖然目前染色體疾病暫無(wú)特殊治療手段，但明確的診斷仍對(duì)諸如腦功能康復(fù)訓(xùn)練、癲癇發(fā)作的控制等伴發(fā)癥狀的治療有益，可為醫(yī)生和家長(zhǎng)提供更安全可靠的護(hù)理和養(yǎng)育建議。因此，應(yīng)提高對(duì)各種染色體疾病的臨床認(rèn)識(shí)，為患兒及家屬設(shè)計(jì)合理的染色體或其他遺傳學(xué)檢測(cè)方案。

[1] Williams CA,Beaudet AL,Clayton-smith J,et al.Angelman syndrome 2005∶updated consensus for diagnostic criteria[J].Am J Med Genet,2006,140(5)∶413-418.

[2] Gentile JK, Tan WH, Horowitz LT, et al.A neurodevelopmental survey of Angelman syndrome with genotype-phenotype correlations[J].j dev behave pediatr,2010,31(7)∶592-601.

[3] Smith A,Wiles C,Haan E,et al.Clinical features in 27 patients with Angelman syndrome resulting from DNA deletion[J].J Med Genet,1996,33(2)∶107-112.

[4] 馬秀偉,溫秀芳,劉京京,等.嬰兒期診斷Angelman綜合征5例分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國(guó)兒童保健雜志,2015,23(4)∶446-448.

[5] Boyd SG,Harden A,Patton MA.The EEG in early diagnosis of the Angelman (happy puppet)syndrome[J].Eur J Pediatr,1988,147(5)∶508-513.

Angelman Syndrome:Four Cases Report and Review of Literature

ZHANG Gui-ping, LI Lei, YANG Bing-zhu,et al., Department of Pediatrics, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563003, Guizhou Province, China

ObjectiveTo analyze the clinical manifestations, electroencephalography(EEG) and molecular genetic test of Angelman syndrome(AS).MethodsThe clinical data of four AS patients were analyzed retrospectively.ResultsBoth four patients with delayed motor milestones, intellectual disability,and with dysmorphic facial features included big mouth,flat craniumskull, happy laugh incompatible with the environment,et al. Seizures occurred in two cases.The EEG manifested as rhythmic delta and theta in anterior, posterior and generalized areas mixing spikes, and the slow waves often migrate between the different sites.ConclusionEEG is necessary to diagnosis of AS, and molecular genetic examination can be applied for further confirmation.

Angelman Syndrome(AS); Developmental Retardation; Electroencephalography(EEG); Genetic Examination

R392.13

A

10.3969/j.issn.1009-3257.2017.05.019

張貴萍，女，兒科專業(yè)，副主任醫(yī)師，副主任，主要研究方向：小兒神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及小兒腦電圖

張貴萍

2017-09-18