段文娟+++++魯利群

[摘要]杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良，DMD）是兒童常見(jiàn)的肌病，當(dāng)其不以運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后為該病的首要表現(xiàn)時(shí)易被忽視?；蛉笔镈MD患兒確定的主要突變，占60%～65%。該疾病患兒走路為鴨型步態(tài)，由臥位到站立位時(shí)有一個(gè)特殊的過(guò)程，即“Gower征”。嬰幼兒的“Gower征”容易被忽視，AST、CK升高缺乏特異性，因此對(duì)兒童不明原因肝功能及肌酶譜異常需提高警惕。早期基因檢測(cè)是一種確診Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良的快速、有效的方法。明確相應(yīng)基因位點(diǎn)的缺失可能對(duì)患兒的預(yù)后進(jìn)行早期評(píng)估。

[關(guān)鍵詞]Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良；Gower征；基因檢測(cè)；運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后

[中圖分類號(hào)] R722.17 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）09（c）-0127-03

[Abstract]Duchenne muscular dystrophy （DMD） is the most common muscle disorder in children，when it is not in motion retardation for the first clinical symptom will be easily ignored.The majority of identified mutations are deletions，accounting for 60%-65% of DMD.It is called “Gower syndrome” that children walk like duck and have a special process when they are lying down to stand up.Infants with "Gower syndrome" will be easily ignored，the level of AST or CK rising is lack of specificity，therefore，in the case of elevated liver enzymes and muscle enzymes，we should pay more attention.The method of the genetic testing is rapid and effective in diagnosing DMD.Being confirmed of genetic loci may have contribute to an early assessment in the prognosis of children.

[Key words]Duchenne muscular dystrophy；Gower syndrome；Genetic testing；Motion retardation

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（duchenne muscular dystrophy，DMD）是進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥中最常見(jiàn)的一種類型，又稱為Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良，也是最嚴(yán)重的致死性遺傳性肌病，約占63.4%，主要是男孩多見(jiàn)。主要靠臨床癥狀、體征和血肌酸激酶（CK）增高、肌肉活檢和基因測(cè)序診斷，但一經(jīng)診斷已達(dá)中晚期。患兒最初的癥狀常常被忽視，隨病程的進(jìn)展，造成患兒特殊姿勢(shì)與步態(tài)，站立時(shí)腰部過(guò)度前凸，骨盆及下肢呈搖擺狀，似“鴨步”，蹲下后難以站起，患兒在仰臥位起立時(shí)表現(xiàn)出先翻身俯臥位，再雙手撐地、臀部向上，扶膝、伸腰等特殊姿態(tài)，即“Gower征”。多數(shù)DMD患兒存在靜止性智力發(fā)育障礙，言語(yǔ)能力也受到影響，智力落后呈非進(jìn)行性，且與肌無(wú)力的嚴(yán)重程度不對(duì)稱。DMD屬于X連鎖隱性遺傳，常于4～5歲發(fā)病，通常20歲左右因呼吸、心力衰竭而死亡；其發(fā)病率約為1/3500活男嬰[1]，遺傳咨詢和圍生期篩查將顯著減少其發(fā)病率。

1病歷資料

患者，男性，3歲零1個(gè)月，因幼兒園體檢發(fā)現(xiàn)“肝功能異常1+月余”入院。門診給予檢甲乙丙丁戊肝炎指標(biāo)均正常；肺炎支原體衣原體、巨細(xì)胞病毒、EB病毒檢測(cè)陰性，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診給予口服保肝藥（“肌苷、善存片等”）1個(gè)月，效果欠佳，于2014年9月17日復(fù)查肝功能示：“ALT：401 U/L，AST：369 U/L；LDH：1409 μmol/L”。患兒為早產(chǎn)兒，G1P1，孕36周，患兒發(fā)育較正常兒童落后，運(yùn)動(dòng)發(fā)育相對(duì)遲緩，跑跳均較同齡人差。患者父母身體健康。入院查體“Gower征”陽(yáng)性。入院查血液分析：WBC：9.09×109/L；RBC：3.99×1012/L；Hb：112 g/L；PLT：461×109/L；N：38.9%；L：54.0%；CRP：0.8 mg/L。肝功能：ALT：401 U/L；AST：369 U/L；LDH：1409 μmol/L。心蛋白譜：肌鈣蛋白-I<0.01 μg/L；Mb：1963.00 μg/L；CK-MB：>299.00 μg/L。心酶譜：AST：299 U/L；CK：10 944 U/L；LDH：1641 U/L；α-HBDB：1126 U/L。紅細(xì)胞沉降率：7 mm/h。優(yōu)生優(yōu)育、抗核抗體檢測(cè)：陰性。大小便未見(jiàn)明顯異常。腹部B超及CT：肝臟、膽囊、胰腺、脾臟未見(jiàn)病變。肌肉MRI示：大腿肌肉有輕度萎縮。心臟彩超示：三尖瓣輕度反流。心電圖示：竇性心律，正常心電圖。肌電圖示：肌源性損害。基因檢測(cè)：應(yīng)用MLPA技術(shù)檢測(cè)，檢測(cè)示：患兒44-47號(hào)外顯子缺失。患者無(wú)兄弟姐妹。其父母檢測(cè)結(jié)果顯示：未見(jiàn)DMD基因外顯子拷貝異常。但其母不能排除生殖腺的嵌合（圖1）。

2討論

DMD是由位于Xp21.2的dystrophin基因突變影響了開(kāi)放讀碼框，從而導(dǎo)致其蛋白質(zhì)翻譯不完整[2-4]。DMD屬于X連鎖隱性遺傳，2/3患者的病變基因來(lái)自母親，另1/3患者是自身抗肌萎縮蛋白基因的突變；主要是男性發(fā)病。endprint

DMD患者由于dystrophin基因缺陷而使得肌細(xì)胞內(nèi)缺乏抗肌萎縮蛋白，導(dǎo)致肌細(xì)胞壞死、功能缺失而發(fā)病[5]，早期癥狀隱匿，典型的“Gower征”也常常被家長(zhǎng)常誤以為患兒年齡小，步態(tài)不穩(wěn)等原因，使得該病早期容易被忽視。臨床上常是體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)ALT升高，但這通常最早想到為病毒性肝炎所致，故臨床上常常以保肝治療為主，導(dǎo)致延誤該病的診斷及治療。韓春錫研究顯示[6]：患兒就診原因?yàn)镃K 和AST、ALT 升高占79%。王麗妟等[7]報(bào)道，55例肌營(yíng)養(yǎng)不良患兒均以病毒性肝炎收入院。DMD患者除有明顯的肝功能異常外，血液中的CK活性通常也很高，大多數(shù)患者還伴有心肌損害，心電圖的異常[8]。成勝權(quán)等[9-10]的研究均顯示，DMD患兒中CK均顯著升高。國(guó)內(nèi)趙昕等[11]的研究示，CK-MM亞型是判定DMD病情輕重的可靠指標(biāo)，但CK活性的高低與DMD病情不呈正相關(guān)。本文病例中CK水平均顯著升高，ALT、AST、LDH等水平也有不同程度的升高，并已有明顯的“Gower征”。

DMD基因（dystrophin基因）定位于X染色體短臂上（Xp21.1-3），其是由79個(gè)外顯子、78個(gè)內(nèi)含子和8個(gè)啟動(dòng)子組成長(zhǎng)約213 Mb，cDNA約2500 Kb[12]。DMD基因如此巨大，因此其更易突變，其中約2/3為基因缺失，缺失的基因主要分布兩個(gè)區(qū)域：中央缺失熱區(qū)（約占47%）和5端缺失熱區(qū)（約占20%）[13]，以第45-52號(hào)外顯子缺失率最高[14]。許多研究者認(rèn)為dystrophin基因缺失或突變可以導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病[15-17]。而本文病例患兒經(jīng)MLPA技術(shù)檢測(cè)，證實(shí)為DMD基因44-47外顯子缺失。目前該44號(hào)外顯子位點(diǎn)缺失，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中報(bào)道較少，國(guó)內(nèi)季蘇瓊等[18]檢測(cè)了52例DMD患者的基因，僅有1例為44號(hào)外顯子位點(diǎn)缺失，且臨床癥狀較重。國(guó)外Todorova等[19]也曾報(bào)道過(guò)1例，該研究顯示44號(hào)外顯子的缺失可能引起非常嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，如導(dǎo)致心肌損傷和擴(kuò)張型心肌病，且表示患者早逝可能與該基因位點(diǎn)的缺失相關(guān)，因此，Zhang等[17]建議，6歲以上的DMD患者應(yīng)進(jìn)行心臟基線評(píng)價(jià)，至少應(yīng)進(jìn)行心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查；10歲以下患兒還應(yīng)每?jī)赡赀M(jìn)行1次心臟功能評(píng)價(jià)。

DMD的治療迄今尚無(wú)特效治療，但積極的對(duì)癥支持治療有助于提高患兒的生活質(zhì)量，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[20]。目前DMD的治療[21]主要包括：激素治療；干細(xì)胞移植；基因治療；上調(diào) Utrophin 蛋白表達(dá)；終止密碼子突變抑制療法；反義寡核苷酸外顯子跳躍療法。Anthony等[22]的研究顯示，在DMD基因中外顯子44或45的表達(dá)可能影響機(jī)體對(duì)抗肌萎縮蛋白的免疫力。也許DMD患者因缺失基因位點(diǎn)的不同，抗肌萎縮蛋白的自身免疫力和非自身免疫力也會(huì)不同，這可能造成患者治療效果的不同，當(dāng)然這需要更多臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)，也許這是DMD治療的新方向。

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