繆 丹，張 鹍，全金梅，孫詠紅

(大連市友誼醫(yī)院 老年病科，遼寧 大連116100)

繆 丹(1969-)，女，主任醫(yī)師。E-mail：13940863300@163.com

孫詠紅，主任醫(yī)師。E-mail：yonghongs@163.com

綜述

10.11724/jdmu.2017.05.18

幽門螺桿菌與上呼吸道疾病之間關系的研究進展

繆 丹，張 鹍，全金梅，孫詠紅

(大連市友誼醫(yī)院 老年病科，遼寧 大連116100)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)是引起成人慢性胃炎和胃潰瘍的主要原因，其感染除了與胃腫瘤、某些肺、血管和自身免疫性疾病的發(fā)生密切相關之外，還與上呼吸道疾病之間也存在著密切聯(lián)系。研究表明，幽門螺桿菌的定植和感染可以減輕過敏性鼻炎等兒童過敏性疾病的發(fā)病率，并在中耳炎、口腔疾病、扁桃體炎、咽炎、喉部疾病等的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用?，F(xiàn)本文就對幽門螺桿菌與上呼吸道系統(tǒng)疾病之間的關系作一綜述。

幽門螺桿菌；上呼吸道；胃炎；胃潰瘍；胃腫瘤

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)是一類革蘭染色陰性，呈螺旋形或弧形彎曲狀的微需氧菌，菌體一端有4～6根帶鞘鞭毛，運動活潑。H.pylori在人群中的感染非常普遍，發(fā)展中國家，10歲前的感染率為70%～90%，成人胃炎、胃潰瘍患者的胃黏膜中檢出率高達80%～100%。如果在嬰幼兒時期感染H.pylori(通常來自于父母或一個社區(qū)中的嬰幼兒群體)，這種感染狀態(tài)會持續(xù)數(shù)十年甚至終生。孩子常常只會感染一種H.pylori，其遺傳背景要么與父親攜帶的菌株相同，要么與母親攜帶的菌株相同，絕少兩者兼得。一旦感染建立后，其他H.pylori菌株感染將非常少見[1]。微生物學家馬丁·布萊澤認為，雖然H.pylori對某些成年人是有害的，但是對兒童可能是有益的[2]。雖然H.pylori感染的利弊仍存在一定爭議，但是公認的是：H.pylori是胃炎的主要原因，被認為是上消化道疾病發(fā)展的關鍵因素，這些疾病包括消化性潰瘍病、胃腺癌、胃腸內(nèi)惡性腫瘤以及胃黏膜相關B細胞淋巴瘤[3]。

H.pylori引起的胃腸外系統(tǒng)疾病可能與全身免疫和炎癥反應密切相關。最近的研究已經(jīng)表明，H.pylori感染與心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、免疫、血液、肝膽、眼科和婦科疾病以及糖尿病之間存在一定的關系。H.pylori在下呼吸道疾病(慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、哮喘和肺結(jié)核等)發(fā)生發(fā)展中的作用也被提出，并逐步得到肯定和重視[4]。

相關研究表明，感染H.pylori的胃液和H.pylori感染所引起的全身免疫反應可能在某些上呼吸道疾病中起到重要作用。而近期的一些研究結(jié)果表明，與非感染H.pylori個體相比，H.pylori攜帶者發(fā)生兒童期或早發(fā)性過敏性哮喘、過敏性鼻炎和特異性皮炎的風險降低[5-7]，這與馬丁·布萊澤教授的某些觀點相符合。H.pylori對上呼吸道疾病患者既可能有害又可能有益。

本綜述總結(jié)了目前關于H.pylori與上呼吸道疾病之間關系的最新研究進展。

1 鼻 炎

過敏性鼻炎是人群中最廣泛的一種慢性鼻炎，是接觸致敏原后由IgE介導的介質(zhì)(主要是組胺)釋放、并有多種免疫活性細胞和細胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎癥過敏性疾病，以鼻癢、噴嚏、鼻分泌亢進、鼻黏膜腫脹等為主要特點。在臨床上，分為常年性過敏性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎，后者又被稱為“花粉癥”。

感染H.pylori在一定程度上可以防止或減輕過敏性鼻炎的發(fā)生發(fā)展。在一個關于H.pylori感染率與花粉癥關系的研究中，Imamura S等[8]通過分析血清H.pyloriIgG與特異性IgE抗體之間的關系，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染在防止花粉癥的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用，特別是年輕患者表現(xiàn)地更為顯著。 另外，在一個7412名志愿者參與的國家健康與營養(yǎng)調(diào)查分析中發(fā)現(xiàn)，H.pylori血清陽性與過敏性鼻炎、哮喘、過敏性皮炎、濕疹的發(fā)生發(fā)展呈負相關[7]。研究者認為，一個可能的解釋就是衛(wèi)生假說：指童年時因缺少接觸傳染源、共生微生物或寄生物，如胃腸道菌群、益生菌等，從而抑制了免疫系統(tǒng)的正常發(fā)展，進而增加了過敏性疾病發(fā)生可能性的一種假說。

過敏性鼻炎和哮喘等過敏性疾病的產(chǎn)生常常涉及免疫功能的紊亂，主要發(fā)病原因在于Th2過多分泌IL-4、IL-13等刺激B細胞產(chǎn)生IgE后引發(fā)一系列的過敏反應。Th1及Th2間存在動態(tài)平衡，Th1的免疫反應旺盛，則Th2的活性及功能會受抑制而大幅降低，反之亦然。

在臨床中，兒童與成人H.pylori感染后機體的免疫反應不同。研究表明，在H.pylori感染兒童中，由Th1細胞分泌的IL-12、IFN-γ、TNF-α等過度表達，而Th2細胞分泌的IL-4和IL-10很少。這表明H.pylori感染兒童時，Th2的活性及功能受到抑制，降低了兒童過敏性疾病的發(fā)病率[9-10]。但是，隨著兒童年齡的增加，H.pylori慢性感染卻導致IL-10逐漸增加，Th2免疫反應逐漸旺盛，這提示H.pylori在兒童中具有特殊的免疫反應和減輕過敏性疾病的作用，而對于成年人這種保護效應則不甚明顯。

2 中耳炎

中耳炎是指累及中耳(包括咽鼓管鼓室、鼓竇及乳突氣房)全部或部分結(jié)構(gòu)的炎性病變，絕大多數(shù)為非特異性炎癥，尤其好發(fā)于兒童，可分為非化膿性及化膿性兩大類。H.pylori可能參與滲出性中耳炎的發(fā)病機制。在對滲出性中耳炎的臨床研究中，研究者在中耳積液中檢出了H.pylori。對60例成年滲出性中耳炎患者的中耳積液進行PCR檢測的研究顯示，24例(40%)為H.pylori陽性[11]。另一研究中，30例患有中耳炎的小兒中耳炎的中耳積液，其中20例(66.6%)中耳炎患者中檢出H.pylori[12]。為了明確H.pylori與中耳炎的關系，一些研究者在動物身上進行了進一步的驗證實驗。Aycicek A 等[13]將活的H.pylori加入到由組胺誘導為中耳炎的新西蘭白兔的中耳腔中，與注射組胺的動物相比，再注射活H.pylori將加重中耳炎癥狀。另一項研究發(fā)現(xiàn)，直接注射H.pylori的全菌蛋白質(zhì)使小鼠的中耳誘導產(chǎn)生了相關的炎性細胞因子，比如巨噬細胞遷移抑制因子、巨噬細胞炎癥蛋白2、IL-1β和TNF-α等。同時，還可以觀察到中耳上皮發(fā)生嚴重炎癥[14]。這些研究結(jié)果表明，H.pylori在中耳炎的發(fā)展中起到促進作用。

3 口腔疾病

許多研究已經(jīng)報道了口腔存在著H.pylori，特別是在牙菌斑中。H.pylori可能是正?？谇晃⑸锶郝涞囊徊糠帧ＭǔＧ闆r下，H.pylori在口腔中是不致病的?？谇恢械腍.pylori在胃H.pylori傳播中扮演著相當重要的角色。有學者認為H.pylori先感染的器官是胃，通過胃食管返流作用使H.pylori達到口腔，引起口腔感染。而另一些學者則認為胃H.pylori感染起源于口腔，口腔中的H.pylori隨著吞咽進入胃內(nèi)，在胃內(nèi)定植引起炎癥反應，這種觀點已經(jīng)成為了目前醫(yī)學界普遍公認的觀點[15]。H.pylori通常通過口-口、糞-口途徑傳播。通過對唾液、牙斑、糞便和胃活檢樣本H.pylori基因型的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，從唾液、胃和糞便各自分離出來的H.pylori基因型都是非常相似的。這一方面證實了口-口、糞-口途徑是H.pylori的主要傳播方式，另一方面也提示了口腔在H.pylori感染中發(fā)揮了重要作用。相關流行病學研究表明，感染H.pylori的母親是兒童感染H.pylori的主要來源，而唾液可能是兒童獲得H.pylori感染的重要媒介，這種家庭群聚性感染的現(xiàn)象進一步證明了口腔是H.pylori的重要儲存庫[16]。

口腔口炎是口腔潰瘍最常見的口腔黏膜疾病，通常在嘴唇、臉頰或舌頭上。一些研究者認為，H.pylori可能是口瘡性口炎復發(fā)的重要因素[17]，而另一些研究者認為，H.pylori并不參與口瘡性口炎的復發(fā)[18]。目前，關于H.pylori與復發(fā)性口瘡性口炎的關系，尚無定論。其他的口腔疾病，比如牙周病[19]、舌炎、咳嗽綜合征、口臭[20]、扁平苔蘚和味覺障礙[21]等，已被發(fā)現(xiàn)與口腔中的H.pylori有密切關系。因此，考慮到這些口腔疾病與H.pylori的密切關系，結(jié)合局部牙周和全身治療可能會改善上述口腔疾病的治療效果，并降低胃H.pylori復發(fā)感染的風險。另一項研究表明，H.pylori感染還可以增加口腔癌發(fā)生的風險[22]。

4 扁桃體炎和扁桃體肥大

慢性扁桃體炎是一種常見的癥狀，其特征在于腭扁桃體持續(xù)發(fā)炎。通常情況下，細菌感染是其發(fā)生的主要原因。特發(fā)性扁桃體肥大沒有感染病史，有時會導致阻塞性睡眠呼吸暫停和吞咽困難。H.pylori感染與慢性扁桃體炎關系密切。H.pylori可在扁桃體組織中檢測到，扁桃體炎患者的扁桃體組織中H.pylori感染率明顯高于對照組，尤其是慢性扁桃體炎患者的扁桃體H.pylori感染率更高[23-24]。如果考慮到慢性扁桃體患者的扁桃體組織中H.pylori的高感染率，扁桃體切除術(shù)可能會影響H.pylori的胃部感染。事實上，扁桃體切除術(shù)后胃H.pylori的流行率明顯下降。

5 咽部疾病

急性或慢性咽炎被定義為咽黏膜和黏膜下組織的炎癥。咽炎的主要癥狀是喉嚨痛。影響咽炎的因素很多，例如鼻炎、慢性鼻竇感染、過敏、吸煙、慢性牙周感染、污染空氣、工業(yè)煙霧、過熱或過冷食物和飲酒等。H.pylori也可能在咽炎的發(fā)病中發(fā)揮了一定作用。關于慢性咽炎的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，咽炎組中有19例(38.0%)H.pylori，而對照組沒有一個在咽部有H.pylori[25]。慢性咽炎與H.pylori感染密切相關。

6 喉部疾病

某些喉部疾病的致病機制，例如慢性喉炎、陣發(fā)性喉痙攣、聲帶結(jié)節(jié)和聲帶潰瘍等，與咽喉反流相關。咽喉反流可能引起喉咽部癥狀的致病機制，一方面是因為低pH的胃液促進了喉部疾病的發(fā)生發(fā)展；另一方面則是因為咽喉反流使喉部直接暴露于H.pylori-H.pylori感染加重了喉部疾病的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染的慢性喉炎患者在進行了根除H.pylori的治療之后，慢性持續(xù)性咳嗽的癥狀明顯改善。同時，研究認為，當出現(xiàn)聲帶息肉、聲帶結(jié)節(jié)和聲帶肉芽腫等病變時，如果H.pylori感染是陽性的，應考慮進行根除H.pylori治療，這將有效緩解這些疾病的發(fā)生發(fā)展[26]。盡管一些學者認為喉部疾病，尤其是慢性喉炎和聲帶疾病，與胃酸反流更為密切相關，但是也不能否認H.pylori在慢性喉炎的病因?qū)W中發(fā)揮的作用。另外，H.pylori引起的炎癥會導致喉部上皮細胞增殖，可能發(fā)展成為喉癌。病例對照研究分析提示，H.pylori感染是咽喉癌的獨立危險因素[27]。

7 結(jié) 語

H.pylori感染對上呼吸道系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和預后的影響，加深了我們對H.pylori感染在胃腸外疾病致病機理的理解，尤其是細胞毒素相關蛋白A(CagA)陽性H.pylori菌株與全身炎癥反應在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用。相信隨著對H.pylori感染在上呼吸道系統(tǒng)疾病中致病機理的深入研究，有可能在導致呼吸系統(tǒng)疾病傳統(tǒng)的危險因素以外發(fā)現(xiàn)一些新的未知因素，并最終為呼吸系統(tǒng)疾病的防治策略帶來新的啟示。

[1] Abadi ATB. Strategies used by helicobacter pylori to establish persistent infection[J]. World J Gastroenterol, 2017, 23(16): 2870-2882.

[2] 馬丁·布萊澤. 消失的微生物[M]. 湖南：湖南科技出版社，2016：9-10.

[3] 張萬岱. 探索治療幽門螺桿菌感染的新路徑[J]. 大連醫(yī)科大學學報, 2012, 34(5):417-423.

[4] Malfertheiner MV, Kandulski A, Schreiber J, et al. Helicobacter pylori infection and the respiratory system: a systematic review of the literature[J]. Digestion, 2011，84(3):212-220.

[5] Pacifico L, Osborn JF, Tromba V, et al.Helicobacterpyloriinfection and extragastric disorders in children: A critical update [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(6): 1379-1401.

[6] Paul R, Lesley ES, Phillip DS, et al. Role of childhood infection in the sequelae ofH.pyloridisease [J]. Gut Microbes, 2013, 4(6): 426-438.

[7] Taube C, Müller A. The role of Helicobacter pylori infection in the development of allergic asthma[J]. Expert Rev Respir Med, 2012, 6(4):441-449.

[8] Imamura S, Sugimoto M, Kanemasa K, et al. Inverse association between Helicobacter pylori infection and allergic rhinitis in young Japanese[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25(7):1244-1249.

[9] Bontems P, Aksoy E, Burette A, et al. NF-κB activation and severity of gastritis inHelicobacterpylori-infected children and adults [J]. Helicobacter，2014, 19(3):157-167.

[10] Traci LT, James M. Beyond the stomach: An updated view of Helicobacter pylori pathogenesis, diagnosis, and treatment [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(36): 12781-12808.

[11] Bai X, Wang D, Fan Z, et al.Helicobacterpylorimay cause otitis media with effusion: a pilot study[J]. B-ENT, 2012, 8(4):261-264.

[12] Agirdir BV, Bozova S, Derin AT,et al. Chronic otitis media with effusion andHelicobacterpylori[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2006,70(5):829-834.

[13] Aycicek A, ?etinkaya Z, Klylcl H, et al. CanHelicobacterpyloricause inflammation in the middle ear?[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2012, 76(8):1087-1090.

[14] Kariva S, Okano M, Fukushima E, et al. Expression of inflammatory mediators in the otitis media induced by Helicobacter pylori antigen in mice[J]. Clin Exp Immunol,2008,154(1):134-140.

[15] 涂莎, 陽惠湘. 幽門螺桿菌感染治療的進展[J]. 中南大學學報(醫(yī)學版), 2014, 39(9):981-988.

[16] KC Yee(葉國欽). 兒童幽門螺桿菌感染的新思考[J]. 中國當代兒科雜志, 2014, 16(3):248-254.

[18] Afghari P, Khazaei S, Kazemi S, et al. The role ofHelicobacterpyloriin the development of recurrent aphthous stomatitis: SEPAHAN systematic review no. 9[J]. Dent Res J (Isfahan), 2011, 8(Suppl 1):S2-S8.

[19] Silva DG, Stevens RH, Macedo JM, et al. Presence ofHelicobacterpyloriin supragingival dental plaque of individuals with periodontal disease and upper gastric diseases[J]. Arch Oral Biol, 2010, 55(11):896-901.

[20] Tangerman A, Winkel EG, de Laat L, et al. Halitosis andHelicobacterpyloriinfection[J]. J Breath Res, 2012, 6(1):017102.

[21] Cecchini MP, Pellegrini C, Bassetto MA, et al. MightHelicobacterpyloriinfection be associated with distortion on taste perception?[J]. Med Hypotheses, 2013, 81(3):496-469.

[22] Dayama A, Srivastava V, Shukla M, et al.Helicobacterpyloriand oral cancer: possible association in a preliminary case control study[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2011, 12(5):1333-1336.

[23] Farivar TN, Pahlevan A, Johari P, et al. Assessment ofHelicobacterpyloriprevalence by scorpion real-time PCR in chronic tonsillitis patients[J]. J Glob Infect Dis, 2012, 4(1):38-42.

[24] Wibawa T, Surono A, Widodo I. Isolation of viableHelicobacterpyloriin the tonsillar tissues of chronic tonsillitis patients[J]. J Infect Dev Ctries, 2011, 5(7):561-564.

[26] Tiba M, Fawaz S, Osman H.Helicobacterpyloriand its role in vocal folds’ minimal lesions[J]. Clin Respir J, 2010, 4(4):237-240.

[27] Siupsinskiene N, Jurgutaviciute V, Katutiene I, et al.Helicobacterpyloriinfection in laryngeal diseases[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2013, 270(8):2283-2288.

ProgressinstudyonrelationshipbetweenHelicobacterPyloriandupperrespiratorytractdiseases

MIAO Dan, ZHANG Kun, QUAN Jinmei, SUN Yonghong

(DepartmentofGeriatrics,DalianFriendshipHospital,Dalian116100,China)

Helicobacterpylori(H.pylori) is the leading cause of adult chronic gastritis and peptic ulcer. In addition to gastric cancer, some lung, blood vessels, and autoimmune diseases, there is close relationship betweenH.pyloriinfection and upper respiratory illnesses. Research suggests that engraftment and infection ofH.pylorican reduce the incidence of children allergic diseases such as allergic rhinitis, and in otitis media, oral disease, tonsillitis, pharyngitis, and affect the happening and development of the laryngeal disease, head and neck cancer and other diseases. We reviewed the relationship betweenH.pyloriand some upper respiratory tract diseases.

Helicobacterpylori; upper respiratory tract; gastritis; gastric ulcer; gastric tumor

R378.99

A

1671-7295(2017)05-0495-04

繆丹，張鹍，全金梅，等.幽門螺桿菌與上呼吸道疾病之間關系的研究進展[J].大連醫(yī)科大學學報，2017,39(5)：495-498.

2017-05-17；

2017-09-16)