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        索非布韋重要中間體的合成

        2017-11-06 08:35:59陳平華蔡惠堅余艷貞顧世海安徽一靈藥業(yè)有限公司安徽宿州234200
        化工管理 2017年31期
        關(guān)鍵詞:游離態(tài)三乙胺丙氨酸

        陳平華 蔡惠堅 余艷貞 顧世海(安徽一靈藥業(yè)有限公司, 安徽 宿州 234200)

        索非布韋重要中間體的合成

        陳平華 蔡惠堅 余艷貞 顧世海(安徽一靈藥業(yè)有限公司, 安徽 宿州 234200)

        目的:本文重點研究了抗丙肝藥索非布韋的重要中間體N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷?;鵠-L-丙氨酸異丙酯的新工藝,達(dá)到節(jié)省能耗,降低成本的目的。方法:采用游離態(tài)L-丙氨酸異丙酯為原料合成N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷?;鵠-L-丙氨酸異丙酯。結(jié)果:新工藝不需在-70℃的條件下進(jìn)行反應(yīng),只需在0℃下進(jìn)行。結(jié)論:新工藝大大降低了能耗,節(jié)省了生產(chǎn)成本。

        N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷?;鵠-L-丙氨酸異丙酯;L-丙氨酸異丙酯; 節(jié)省能耗

        N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷?;鵠-L-丙氨酸異丙酯(Y01-D)是索非布韋合成過程的一種重要中間 體,英 文 名N-[(S)-(2,3,4,5,6-Pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl,化 學(xué) 式C18H17F5NO5P,CAS 號 :1 334 513-02-8。

        索非布韋,英文名為Sofosbuvir,于2013年12月6日被美國 FDA 批準(zhǔn)上市,是由Gilead Sciences公司研發(fā)的核苷類NS5B 聚合酶抑制劑,主要用于慢性丙型肝炎病毒( HCV)感染的治療[1],能夠有效作用于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV) 的所有基因型,同時打破了抗丙肝藥物需與聚乙二醇、干擾素和利巴韋林聯(lián)合用藥的規(guī)則。對于HCV基因1型(HCV GT1) 患者,只需結(jié)合干擾素,則治療時間可縮短為12周,在治療HCV基因2、3型患者,只需要與利巴韋林聯(lián)合用藥,在不聯(lián)合聚乙二醇干擾素的情況下,臨床治愈率可達(dá)97%[2],從而成為全球首個無需同時聯(lián)用聚乙二醇修飾干擾素的口服抗丙肝藥物。索非布韋片每天只需經(jīng)口給藥1次,藥物間相互作用少,不良反應(yīng)小,在抗丙肝病毒方面有很大的應(yīng)用前景[3]。Y01-D,作為索非布韋合成過程中的重要中間體,對它新工藝的探討,具有重要意義。

        經(jīng)文獻(xiàn)查詢,Bruce S.Ross等人在合成Y01-D的過程中,需在-70℃的反應(yīng)條件下進(jìn)行[4],所需能耗較高,成本較高。本研究旨在改進(jìn)Y01-D的合成工藝,降低反應(yīng)的能耗,節(jié)省生產(chǎn)成本,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

        1 材料

        1.1 儀器

        安捷倫氣相色譜儀GC7820;高效液相色譜儀Waters 2695;HH-S數(shù)控恒溫水浴鍋;R-1001-VN旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;SHZ-D(III)循環(huán)水真空泵;DLSB-5/10低溫冷卻水循環(huán)泵。

        1.2 試劑

        二氯磷酸苯酯SM-1(河南孟州市海成化工有限 公司,批號:20160620);L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽SM2(山東濰坊化工股份有限公司,批號:20160316);五氟苯酚SM-3(能特科技有限公司,批號:20160415);其他所用試劑均為工業(yè)級的試劑

        2 方法與結(jié)果

        2.1 化學(xué)反應(yīng)原理

        利用游離態(tài)L-丙氨酸異丙酯(游離態(tài)SM2)合成Y01-D,該工藝可在0℃下進(jìn)行,降低了能耗,節(jié)省生產(chǎn)成本。

        2.2 合成路線 見圖1

        圖1 Y01-D的合成新工藝路線圖

        2.3 合成方法

        (1)方法一:游離態(tài)SM2的制備:稱取SM2 84g 溶于500 mL二氯甲烷中,室溫下攪拌至完全溶清,再稱取碳酸氫鈉 50g溶于300 mL蒸餾水中,將碳酸氫鈉溶液滴入上述二氯甲烷溶液中,室溫下攪拌反應(yīng)4h,靜置分層。有機相用50g無水硫酸鈉干燥,過濾。濾液于40℃下減壓濃縮至盡可能干,得51g游離態(tài)SM2,收率 :77.3%。

        Y01-D的合成:氮氣保護(hù)下,稱取SM-1 50g溶于500 mL二氯甲烷中,降溫至0℃左右,滴加42g 游離態(tài)SM2、10g三乙胺、20g二氯甲烷的混合液,控制溫度不高于5℃。滴畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h,然后加入31g五氟苯酚,再滴加10g三乙胺,反應(yīng)1h,送樣HPLC監(jiān)控反應(yīng)。待反應(yīng)完成后,升溫至20℃左右,加入200g蒸餾水,攪拌10min,靜置分液,有機相分別用200g蒸餾水洗3次,調(diào)節(jié)有機相pH至8.0-8.5,于不超過40℃的條件下減壓濃縮轉(zhuǎn)構(gòu)型。待轉(zhuǎn)構(gòu)型合格后,加入200g甲醇打漿2h,過濾,產(chǎn)品用30 mL水洗,35℃真空烘干5h,得到Y(jié)01-D 70.2g,測得其純度99.7%,收率92%。

        (2) 方法二:稱取SM2 84g溶于300 mL二氯甲烷中,室溫下攪拌至完全溶清,降溫至0℃,滴加加入三乙胺106g。滴加完畢,0℃攪拌10min,室溫攪拌2小時。過濾,固體用50g二氯甲烷洗滌,濾液保存,待用。氮氣保護(hù)下,稱取SM-1 105g溶于500 mL二氯甲烷中,降溫至0℃左右,滴加上述濾液,控制溫度不高于5℃。滴畢攪拌反應(yīng)1小時,加入92g SM-3,再滴加52g三乙胺,繼續(xù)攪拌2小時,HPLC監(jiān)控反應(yīng)。待反應(yīng)完成后,升溫至20℃左右,加入500g蒸餾水,攪拌10min,靜置分液,有機相分別用200g蒸餾水洗3次,調(diào)節(jié)有機相pH至8.0-8.5,于不超過40℃的條件下減壓濃縮轉(zhuǎn)構(gòu)型。待轉(zhuǎn)構(gòu)型合格后,加入400g甲醇打漿2h,過濾,產(chǎn)品用80 mL水洗,35℃真空烘干5h,得到Y(jié)01-D 205g,測得純度99.7%,收率90.7%。

        3 結(jié)果與討論

        實驗結(jié)果表明,方法一是采用碳酸氫鈉進(jìn)行SM2的游離,由于SM2在水中的溶解度較大,游離出來的SM2的回收率比較不理想(77.3%),且用到的二氯甲烷較多,總體成本較高。方法二采用三乙胺進(jìn)行SM2的游離,直接在二氯甲烷溶液中進(jìn)行,避免了水的影響,SM2在游離過程基本不會損耗,即相對方法一,游離態(tài)SM2的回收率高,且二氯甲烷的使用量較少。因此,方法二更加符合國家提倡節(jié)能減耗的政策。此外,無論是方法一,還是方法二,均是采用游離態(tài) SM2 合成Y01-D,該工藝可在0℃下進(jìn)行并且不生成其它雜質(zhì),降低了能耗和反應(yīng)過程中的滴加時間,節(jié)省生產(chǎn)成本。

        經(jīng)分析,采用本路線合成Y01-D,與文獻(xiàn)報道的路線相比,具有以下優(yōu)點:(1) 游離態(tài)SM2使用碳酸氫鈉或者三乙胺參與反應(yīng),其堿性較弱,原料不會水解;(2) 使用游離態(tài)SM2合成目標(biāo)產(chǎn)物,反應(yīng)溫度無需控制在-70℃以內(nèi),只需在0℃左右即可反應(yīng),大大節(jié)省了能源成本;(3)轉(zhuǎn)構(gòu)型過程中,調(diào)節(jié)pH至8.0-8.5,轉(zhuǎn)構(gòu)型速度快且目標(biāo)產(chǎn)物不會因堿性太強而分解。

        因此,本路線反應(yīng)條件溫和,能耗低,節(jié)省了生產(chǎn)成本,更適合工業(yè)化生產(chǎn),具有良好的經(jīng)濟效益和社會效益。

        [1]US FDA.FDA approval of Sovaldi(sofosbuvir)tablets for the treatment of chronichepatitis[EB/OL].(2013-12-06)[2015-08-16].

        [2]Eric Lawitz,M.D.,Alessandra Mangia,M.D.,David Wyles,M.D,et al.Sofosbuvir for previously untreated chronichepatitis C infection[J].The New England Journal of Medicine,2013,368(20):1878-1887.

        [3]Dusheiko G,Burney T.Hepatitis Ctreatment:interferon free or interferon freer?[J].The Lancet,2013,381(9883):2063-2065.

        [4]Bruce S.Ross.P.Ganapati Reddy,Hai-Ren Zhang,et al.Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide Phosphoramidates[J].The Journal of Organic Chemistry,2011,76,8311-8319.

        the Synthesis of an Important Intermediates of Sofosbuvir

        Chen Ping-hua,Cai Hui-jian,Yu Yan-zhen,Gu Shi-hai*(Anhui Yellen Pharmaceutical Co.,Ltd,Anhui 234200)

        Objective:Mainly study on the new technology of an important intermediates N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester of HCV drugs Sofosbuvir,so that to achieve the goals of saving energy and reducing cost.Method:Adopt free state L-Alanine isopropyl ester to synthesis N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester.Result:The new technology doesn’t need to be peformed at -70 ℃ ,only at 0 ℃ .Conclusion:The new technology can greatly reduce energy consumption and save production costs.

        N-[(S)-(2,3,4,5,6-penta fluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester; L-Alanine isopropyl ester; reduce energy consumption

        ①陳平華,本科,從事藥物合成。②顧世海,博士,從事藥物合成。

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