韋紅映，安建華

（杭州普洛賽斯檢測科技有限公司，浙江杭州 310053）

一種化工中間體中N-甲基哌嗪含量檢測方法

韋紅映，安建華

（杭州普洛賽斯檢測科技有限公司，浙江杭州 310053）

研究了氧氟沙星類、左氟沙星類藥物合成中間體的“N-甲基哌嗪”的含量檢測，主要思路是將“N-甲基哌嗪”置于冰乙酸的介質(zhì)下，使原本堿性較弱的“N-甲基哌嗪”堿性相對增強(qiáng)，加乙酐除去冰乙酸和樣品的水分，用結(jié)晶紫做指示劑，然后使用高氯酸滴定液滴定，分析過程簡便快捷、滴定終點(diǎn)明顯、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。

甲基哌嗪；檢測；實(shí)驗(yàn)室技術(shù)和方法

“N-甲基哌嗪”是氧氟沙星、左氟沙星類原料藥生產(chǎn)過程中必不可缺少的一種原料，在生產(chǎn)過程中這種物質(zhì)常與“二甲基亞砜”等溶劑混合作為中間原料使用（為方便敘述，暫將這種用于投料中間體命名母液A，回收中間體命名為母液B）。

通過檢測生產(chǎn)反應(yīng)前后母液A 和B中“N-甲基哌嗪”含量（含量以質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示）的變化可以有效預(yù)知藥物合成反應(yīng)的程度并及時采取有效措施。另外由于母液B需要回收套用，所以檢測母液B中“N-甲基哌嗪”的含量也為下一批投料需要補(bǔ)加多少量的“N-甲基哌嗪”提供了依據(jù)。對于母液A和B中“N-甲基哌嗪”的含量檢測，目前大部分的氧氟沙星、左氟沙星類原料藥生產(chǎn)廠家采用的都是氣相色譜法來完成，從操作方便性上來說，氣相色譜確實(shí)有其優(yōu)勢，但是也存在幾點(diǎn)問題：

第一是無論采用GC-FID檢測或則采用GC-TCD檢測“N-甲基哌嗪”都需要使用外標(biāo)法或其他方法進(jìn)行數(shù)據(jù)校正，簡單使用面積歸一法數(shù)據(jù)偏離太大。

第二由于母液中“N-甲基哌嗪”濃度較高（母液A和母液B中“N-甲基哌嗪”的含量在30%～45%之間，其余55%～70%為溶劑“二甲基亞砜”），如果使用毛細(xì)管柱子，由于毛細(xì)管柱的柱容量小，這樣高濃度的樣品不可避免存在含量超載的問題，具體表現(xiàn)為進(jìn)樣重復(fù)性不佳，需要多次進(jìn)樣后結(jié)果取平均值數(shù)據(jù)才可信；如果采用填充柱檢測，重復(fù)性稍好，但是母液中“二甲基亞砜”是萬能溶劑，隨著時間推移會逐步溶解填充柱內(nèi)色譜單體上涂漬的固定液，造成柱子失效，頻繁使用的話一根填充柱的使用壽命也就2～3個月左右，到時候需要重新更換柱子，也比較麻煩。

第三是氣相色譜檢測的誤差較大，以“N-甲基哌嗪”含量為30%～45%母液A和母液B為例，采用色譜外標(biāo)檢測結(jié)果和真值會存在±（1%～3%）的絕對誤差。如果想檢測數(shù)據(jù)更準(zhǔn)確，還有一個檢測思路是酸堿滴定法，但由于“N-甲基哌嗪”的堿性較弱，用普通的酸堿滴定法滴定突躍點(diǎn)不夠明顯，結(jié)果也不準(zhǔn)確。

1 工藝流程

本發(fā)明采用高氯酸非水滴定的方法來分析母液中“N-甲基哌嗪”的含量，滴定突躍點(diǎn)非常明顯（顏色由紫色突變到藍(lán)綠色），數(shù)據(jù)準(zhǔn)確度也比色譜檢測大大提高（以“N-甲基哌嗪”含量為30%～45%母液A和母液B為例，本方法檢測結(jié)果和真值的絕對誤差可以控制在±0.3%以下）、而且一個樣品只需要一次滴定分析，從而大大節(jié)約分析時間。

1.1 N-甲基哌嗪基本資料

1.2 方法原理

“N-甲基哌嗪”的屬于弱堿，在水溶液中用強(qiáng)酸滴定突躍點(diǎn)不顯著，也難以掌握滴定終點(diǎn)。但是如果用冰乙酸做溶劑，可以使得 “N-甲基哌嗪”堿性相對增強(qiáng)，再加乙酐除去溶劑和樣品中水分，用結(jié)晶紫做指示劑，高氯酸滴定液滴定至藍(lán)綠色，從而使在水中不能進(jìn)行完全的滴定反應(yīng)能夠順利進(jìn)行。本方法反應(yīng)原理是利用“N-甲基哌嗪”分子環(huán)上的“N—H”位與高氯酸成鹽，反應(yīng)式為

1.3 方法所需試劑

高氯酸滴定液（0.1mol/L）；結(jié)晶紫指示液；無水冰乙酸；乙酐；基準(zhǔn)鄰苯二甲酸氫鉀。

1.4 方法所需設(shè)備和器具

萬分之一天平；10mL全自動滴定管；100ml滴定錐形瓶；玻璃刻度移液管。

1.5 高氯酸滴定液（0.1mol/L）的配制

取無水冰乙酸（按含水量計算，每1g水加乙酐5.22mL）750mL，加入高氯酸（70%～72%）8.5mL，搖勻，在室溫下緩緩滴加乙酐23mL，邊加邊搖，加完后再振搖均勻，放冷，加無水冰乙酸適量使成1 000mL，搖勻，放置24h。高氯酸滴定液（0.1mol/L）的標(biāo)定：取在105℃干燥至恒重的基準(zhǔn)鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g，精密稱定，加無水冰乙酸20mL使溶解，加結(jié)晶紫指示液1～2滴，用本液緩緩滴定至藍(lán)色，并將滴定的結(jié)果用空白實(shí)驗(yàn)校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。滴定液濃度計算公式為：

式中：m為基準(zhǔn)鄰苯二甲酸氫鉀的稱取量，g；

V1為滴定所耗高氯酸滴定液的體積，mL；

V2為空白實(shí)驗(yàn)所耗高氯酸滴定液的體積，mL；

20.42為與每1mL的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)?shù)囊詍g表示的鄰苯二甲酸氫鉀的質(zhì)量。

1.6 注意事項

（1）由于冰乙酸隨溫度升高而膨脹，體積變化較大，當(dāng)溶液使用時，如與標(biāo)定溫度有差別時，則應(yīng)重新標(biāo)定或作濃度校正。若溫度相差在10℃內(nèi)，可以根據(jù)下式將滴定液的濃度加以校正：F=F0/[1+0.001 1（t1-t2）]

圖1 滴定前溶液顏色圖

圖2 滴定后溶液顏色圖

式中：F0：標(biāo)定時的濃度換算值，mol/L；

t1：滴定時的溫度，℃；

t2：標(biāo)定時的溫度，℃；

0.001 1：冰乙酸的膨脹系數(shù)。

（2）若本液在使用時與標(biāo)定時溫度相差在10℃以上或放置在1個月以上，使用時應(yīng)重新標(biāo)定。

（3）高氯酸滴定液放置房間溫度盡量控制在20～25℃，低于20℃冰乙酸容易結(jié)晶。

（4）貯藏：置棕色玻璃瓶中，密閉保存。

（5）結(jié)晶紫指示液：取結(jié)晶紫0.5g，加冰乙酸100mL使溶解，即得。

2 樣品分析過程

用移液管取母液A 或B 0.15～0.20g置于錐形滴定瓶內(nèi)（由于母液中二甲基亞砜結(jié)晶點(diǎn)為18.4℃，在寒冷季節(jié)會形成結(jié)晶，所以這種情況下需要將樣品放于水浴中加熱溶解后才能移?。?，用萬分之一的分析天平精密稱定，加冰乙酸20mL，結(jié)晶紫指示液1～2滴，乙酐2～3mL除去冰乙酸和樣品中水分，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白實(shí)驗(yàn)校正。

母液A 或B中“N-甲基哌嗪”的含量計算：

式中：X為母液A 或B中“N-甲基哌嗪”的含量，（%）；

F為高氯酸滴定液濃度，mol/L；

m為母液A或B分析稱樣質(zhì)量，g；

V1為滴定所耗高氯酸滴定液的體積，mL；

V2為空白實(shí)驗(yàn)所耗高氯酸滴定液的體積，mL。

3 結(jié)束語

本方法精密度和準(zhǔn)確度：使用“N-甲基哌嗪”含量為20.1%、35.2%、50.2%，三個濃度母液樣品各做7次精密度和準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)，相對平均偏差分別為0.67%、0.20%、0.28%。7次滴定結(jié)果平均值為20.1%、35.1%、50.0%，本方法在此濃度范圍內(nèi)絕對誤差不超過±0.3%。

Determination of N-methylpiperazine in Chemical Intermediates

Wei Hong-ying，An Jian-hua

The present invention relates to the detection of the content of “N-methylpiperazine” in the intermediates of flufloxacin and levofloxacin.The main idea is to place “N-methylpiperazine” on ice Acetic acid medium，so that the original alkaline weak “N-methyl piperazine” alkaline relative enhancement，acetic anhydride to remove the acetic acid and sample moisture，with crystal violet as an indicator，and then use perchloric acid titration Liquid titration，the analysis process is simple and quick，the titration end point is obvious，the data is accurate and reliable.

methyl piperazine；detection；laboratory technology and method

R446.1

A

1003–6490（2017）10–0183–02

2017–07–20

安建華（1979—），男，浙江新昌人，助理工程師，主要從事環(huán)境檢測和食品檢測工作。