，，，

尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的有效治療時(shí)間窗及對(duì)TNF-α、D-D、S-100β、NO的影響

顧亮亮，付國(guó)惠，張保朝，邢娟

目的探討尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死病人有效治療時(shí)間窗及對(duì)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、D-二聚體(D-D)、S-100β、一氧化氮(NO)的影響。方法選擇2014年9月—2016年9月我院接診的90例急性腦梗死病人，按照發(fā)病至治療時(shí)間不同分為兩組，每組45例，A組發(fā)病至治療時(shí)間在6 h內(nèi)，B組發(fā)病至治療時(shí)間6 h～12 h。兩組均在改善微循環(huán)、增加血流量、解除血管痙攣、清除自由基等基礎(chǔ)治療上進(jìn)行尿激酶靜脈溶栓，連續(xù)治療14 d。比較兩組治療前后TNF-α、D-D、S-100β、NO及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、Barthel指數(shù)的變化，并比較治療后臨床療效。結(jié)果治療前，兩組TNF-α、D-D、S-100β、NO及NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TNF-α、D-D、S-100β、NO較治療前均顯著降低(P<0.05)，A組TNF-α、D-D、S-100β、NO均低于B組(P<0.05)；兩組治療后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)較治療前均明顯改善(P<0.05)，A組NIHSS評(píng)分明顯低于B組，Barthel指數(shù)明顯高于B組(P<0.05)；A組臨床療效總有效率明顯高于B組(95.56% vs 77.78%，P<0.05)。結(jié)論在急性腦梗死病人發(fā)病6 h內(nèi)給予尿激酶靜脈溶栓效果顯著，有助于改善神經(jīng)功能缺損程度及日常生活能力，其機(jī)制可能和早期降低TNF-α、D-D、S-100β、NO的表達(dá)相關(guān)。

急性腦梗死；尿激酶；靜脈溶栓；時(shí)間窗；腫瘤壞死因子-α；D-二聚體

急性腦梗死是臨床上較為常見(jiàn)的缺血性腦血管疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率、低治愈率等特點(diǎn)，有數(shù)據(jù)顯示，60%以上的病人有明顯的遺留性殘疾存在，對(duì)中老年人的身體健康造成威脅[1]。急性腦梗死的發(fā)病機(jī)制仍處于探討階段，較多研究指出，其主要可能和炎癥通過(guò)多種途徑及一系列的生理、病理變化相關(guān)，促使動(dòng)脈硬化改變、硬化斑塊破裂、形成血栓、對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損傷等，最終導(dǎo)致動(dòng)脈梗死[2-3]。對(duì)于該病的治療，臨床上主要采取早期溶栓治療，將閉塞血管開(kāi)通，在緩解神經(jīng)功能缺損、促進(jìn)疾病恢復(fù)中具有積極意義[4]。尿激酶是常用的溶栓藥物，治療效果確切，但溶栓具有嚴(yán)格的適用證，對(duì)于溶栓治療的時(shí)間窗也是個(gè)重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題[5]。本研究應(yīng)用尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死，并探討有效溶栓時(shí)間窗，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年9月—2016年9月我院接診的90例急性腦梗死病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并通過(guò)CT、MRI得以確診；②發(fā)病至治療時(shí)間≤12 h；③首次發(fā)??；④病人及家屬同意參此次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有腦出血、意識(shí)障礙；②伴有免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、感染、凝血功能等異常；③伴有心、肝、腎等臟器功能不全；④有溶栓禁忌證。通過(guò)發(fā)病至治療時(shí)間不同分為兩組，A組發(fā)病至治療時(shí)間在6 h內(nèi)，共45例，男26例，女19例，年齡44歲～79歲(62.73歲±5.08歲)歲；B組發(fā)病至治療時(shí)間6 h～12 h，共45例，男24例，女21例，年齡43歲～80歲(62.78歲±5.01歲)。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組均給予改善微循環(huán)、增加血流量、解除血管痙攣、清除自由基等基礎(chǔ)治療。并給予尿激酶溶栓，尿激酶(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020645)10×105U加入0.9%氯化鈉溶液中100 mL靜脈輸注，同時(shí)給予依達(dá)拉奉(吉林省博大制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051992)30 mg靜脈輸注，連續(xù)治療2周。溶栓24 h后，給予阿司匹林(Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)300 mg，治療2周后改為100 mg，每晚服用1次。連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前后抽取3 mL空腹靜脈血，檢測(cè)治療前后腫瘤壞死因子(TNF)-α、D-二聚體(D-D)、S-100β、一氧化氮(NO)水平。TNF-α、S-100β使用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒，均購(gòu)于上?？婆d生物科技有限公司；D-D采用膠乳免疫比濁法試劑盒，購(gòu)于西安威迪生物科技有限公司；NO使用硝酸還原酶法試劑盒，購(gòu)于南京森貝伽生物科技有限公司。②神經(jīng)功能缺損程度：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[7]評(píng)價(jià)，得分越高，提示神經(jīng)功能缺損癥狀越嚴(yán)重；②日常生活能力：采用Barthel指數(shù)[8]評(píng)價(jià)，得分越高，提示日常生活能力越佳。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 基本痊愈：NIHSS評(píng)分較治療前降低≥91%，臨床癥狀、體征恢復(fù)正常；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分較治療前降低46%～90%，臨床癥狀、體征改善明顯；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分較治療前降低18%～45%，臨床癥狀、體征有所改善；無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少程度≤17%，甚至升高[9]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后TNF-α、D-D、S-100β、NO比較 兩組治療前TNF-α、D-D、S-100β、NO比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TNF-α、D-D、S-100β、NO較治療前均顯著降低(P<0.05)，A組TNF-α、D-D、S-100β、NO均比B組低(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后TNF-α、D-D、S-100β、NO比較(±s)

2.2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較 兩組治療前NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)較治療前均明顯改善(P<0.05)，A組NIHSS評(píng)分明顯比B組低，Barthel指數(shù)明顯高于B組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較(±s) 分

2.3 兩組臨床療效比較 A組臨床療效總有效率為95.56%，明顯高于B組的77.78%(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較 例(%)

3 討 論

目前對(duì)于急性腦梗死的治療多以靜脈溶栓為主。腦組織本身對(duì)于缺血、缺氧的損傷具有較高的靈敏性，而在急性腦梗死的發(fā)病過(guò)程中，腦梗死組織處于缺血狀態(tài)區(qū)域，若在短期內(nèi)使病人缺血區(qū)域的血流得以恢復(fù)，可使損傷的腦組織得以逆轉(zhuǎn)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。有研究指出，若腦部血供中斷6 s則可導(dǎo)致病人出現(xiàn)意識(shí)喪失、腦組織永久性死亡等，若超出溶栓治療時(shí)間，則難以恢復(fù)腦組織損傷，且易增加再灌注損傷等并發(fā)癥，對(duì)康復(fù)造成影響[10]。

尿激酶具有激活纖溶酶原、促使纖溶酶生成等作用，可在短時(shí)間內(nèi)緩解血栓程度，促進(jìn)腦缺血區(qū)域的血供恢復(fù)，緩解神經(jīng)功能障礙等，該藥物已廣泛在醫(yī)院開(kāi)展，且不需要特殊設(shè)備，安全性較高[11]。但對(duì)于溶栓治療的安全時(shí)間窗臨床上尚未得到統(tǒng)一。較多研究指出，對(duì)于該病的有效時(shí)間窗在3 h～6 h，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院將重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)的時(shí)間窗定在3 h之內(nèi)，且國(guó)內(nèi)外根據(jù)3 h～6 h這個(gè)時(shí)間窗進(jìn)行溶栓的臨床研究也均取得顯著成效[12-13]。但目前也有較多學(xué)者進(jìn)行6 h之外延遲溶栓，提出可將時(shí)間窗適當(dāng)放寬至12 h。國(guó)外Merino等[14]指出，部分人群的缺血半暗帶組織可維持至卒中發(fā)病24 h，且少數(shù)病人可達(dá)到48 h。Baron等[15]提出，對(duì)于急性腦梗死的治療不應(yīng)僅固定在6 h之內(nèi)，并通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，可逆性的缺血性半暗帶轉(zhuǎn)化為不可逆梗死的這一過(guò)程具有動(dòng)態(tài)性，而并非是固定時(shí)間內(nèi)的“全或無(wú)”狀態(tài)，在發(fā)病18 h～24 h，梗死區(qū)域內(nèi)仍可檢測(cè)到存活的腦組織。高宏章等[16]研究也指出，治療時(shí)間窗可根據(jù)病人病情嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、年齡、血管情況等，適當(dāng)放寬至12 h。本研究顯示，兩種溶栓時(shí)間NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)均得以改善，但在發(fā)病至治療時(shí)間6 h內(nèi)進(jìn)行溶栓的病人改善程度更加明顯，且臨床療效總有效率高達(dá)95.56%，明顯優(yōu)于6 h～12 h溶栓病人的77.89%。提示在急性腦梗死病人的治療中，6 h內(nèi)給予尿激酶靜脈溶栓可得到更加令人滿意的效果，有助于促進(jìn)病人神經(jīng)功能缺損程度的早期恢復(fù)，改善日常生活能力。

TNF-α在機(jī)體炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用，有研究指出，在急性腦梗死發(fā)病過(guò)程中，血清TNF-α的表達(dá)會(huì)明顯升高，其升高程度和疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]。D-D是種特異性降解產(chǎn)物，主要由纖溶酶作用于纖維蛋白所產(chǎn)生，其表達(dá)和腦梗死病人的梗死嚴(yán)重程度也呈明顯正相關(guān)[18]。S-100β在膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等中樞神經(jīng)細(xì)胞中具有特異性的表達(dá)，在細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖分化中發(fā)揮著重要作用，其生物活性廣泛，可有效反映急性腦梗死的早期損傷，有研究指出，其水平的高低和腦梗死面積大小、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度之間存在著密切的關(guān)系[19]。NO是人體內(nèi)重要的信使分子，若其表達(dá)過(guò)高，則可通過(guò)氧化應(yīng)激、介導(dǎo)谷氨酸毒性等作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損傷。因此，降低TNF-α、D-D、S-100β、NO的表達(dá)，有助于改善腦梗死病人疾病嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組病人TNF-α、D-D、S-100β、NO水平均降低，提示在不同時(shí)間窗內(nèi)均可改善病人疾病嚴(yán)重程度，但是在6 h內(nèi)進(jìn)行尿激酶靜脈溶栓的病人下降程度更具有優(yōu)勢(shì)，提示早期進(jìn)行靜脈溶栓，可更早期改善TNF-α、D-D、S-100β、NO的表達(dá)，這也是6 h內(nèi)溶栓病人臨床療效更高的內(nèi)在機(jī)制之一。

綜上所述，在急性腦梗死病人發(fā)病6 h內(nèi)給予尿激酶靜脈溶栓效果顯著，有助于改善神經(jīng)功能缺損程度及日常生活能力，其機(jī)制可能和早期降低TNF-α、D-D、S-100β、NO的表達(dá)相關(guān)。

[1] 李超平，李遞通.急性腦梗死溶栓治療現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2014(3)：305-307.

[2] Schuchardt F，Hennemuth A，Schroeder L，et al.Acute cerebral venous thrombosis：three-dimensional visualization and quantification of hemodynamic alterations using 4-dimensional flow magnetic resonance imaging[J].Stroke，2017，48(3)：671-677.

[3] 田洪，郝磊，宋川，等.急性腦梗死動(dòng)脈溶栓治療的療效相關(guān)因素探討[J].介入放射學(xué)雜志，2014，23(10)：839-842.

[4] Peng L，Guo Y，Wang Y，et al.Efficacy of intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke with hyperdense middle cerebral artery sign[J].National Medical Journal of China，2017，97(3)：193-197.

[5] Choi JH，Park HS，Kim DH，et al.Comparative analysis of endovascular stroke therapy using urokinase，penumbra system and retrievable (solitare) stent[J].J Korean Neurosurg Soc，2015，57(5)：342-349.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)，神經(jīng)病學(xué)會(huì)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，43(5)：246-257.

[7] 蔡業(yè)峰，賈真，張新春，等.美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)中文版多中心測(cè)評(píng)研究—附537例缺血中風(fēng)多中心多時(shí)點(diǎn)臨床測(cè)評(píng)研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，31(7)：494-498.

[8] 李奎成，唐丹，劉曉艷，等.國(guó)內(nèi)Barthel指數(shù)和改良Barthel指數(shù)應(yīng)用的回顧性研究[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2009，24(8)：737-740.

[9] 全血第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1995)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：62-64.

[10] Wang HX，Shen YJ，Ye SJ，et al.Mechanically assisted intra-arterial thrombolysis in acute cerebral infarction[J].Exp Ther Med，2013，5(5)：1444-1450.

[11] 徐玲玲.動(dòng)脈溶栓治療急性腦梗死的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(2)：103-105.

[12] Wei L，Chen JS，Lin HT，et al.Atorvastatin from target screening attenuates endothelial cell tube formation and migration by regulating urokinase receptor-related signaling pathway and F/G actin[J].J Chin Med Assoc，2017，80(2)：86-95.

[13] 付志國(guó)，杜相珠，郭志遠(yuǎn)，等.尿激酶介入動(dòng)脈溶栓治療急性腦梗死療效分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(15)：54-55.

[14] Merino P，Diaz A，Jeanneret V，et al.Urokinase-type plasminogen activator (uPA) binding to the uPA receptor (uPAR) promotes axonal regeneration in the central nervous system[J].J Biol Chem，2017，292(7)：2741-2753.

[15] Baron JC，von Kummer R，del Zoppo GJ.Treatment of acute ischemic stroke.Challenging the concept of a rigid and universal time window[J].Stroke，1995，26(12)：2219-2221.

[16] 高宏章，陳湛愔，何國(guó)林，等.尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死有效治療時(shí)間窗分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(23)：75-77.

[17] 曹紅元，劉雨輝，李惠允，等.急性腦梗死后炎癥因子的動(dòng)態(tài)變化及其與神經(jīng)功能的相關(guān)性研究[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2014，26(3)：51-54.

[18] 萬(wàn)功山，宋艷榮.同型半胱氨酸、高敏C反應(yīng)蛋白及D-二聚體在急性腦梗死患者中的變化及意義[J].疑難病雜志，2014，13(1)：28-29；33.

[19] Helánová K，Paǐenica J，JarkovskJ，et al.S-100B protein elevation in patients with the acute coronary syndrome after resuscitation is a predictor of adverse neurological prognosis[J].Vnitr Lek，2012，58(4)：266-272.

河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院(河南南陽(yáng) 473000)

付國(guó)惠，E-mail：duxuehong66@163.com

信息：顧亮亮，付國(guó)惠，張保朝，等.尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的有效治療時(shí)間窗及對(duì)TNF-α、D-D、S-100β、NO的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(19)：2472-2474.

R4743 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.19.033

1672-1349(2017)19-2472-03

2017-03-28)

(本文編輯 郭懷印)