謝周杰，張昭,2，劉力偉，柳孝晨，陳義華,2

1 中國科學院微生物研究所 微生物資源前期開發(fā)國家重點實驗室，北京 100101

2 中國科學院大學，北京 100049

3 南京農業(yè)大學 食品科技學院，江蘇 南京 210095

變形鏈球菌中的次級代謝產物及其在口腔生物被膜中的生態(tài)功能

謝周杰1，張昭1,2，劉力偉1，柳孝晨3，陳義華1,2

1 中國科學院微生物研究所 微生物資源前期開發(fā)國家重點實驗室，北京 100101

2 中國科學院大學，北京 100049

3 南京農業(yè)大學 食品科技學院，江蘇 南京 210095

口腔生物被膜是由數百種微生物構成的復雜微生物群體。變形鏈球菌作為其中的重要一員，被認為是引起齲病的主要病原菌。變形鏈球菌在牙齒表面以生物被膜形式生長的能力和它產酸耐酸的特點賦予其致齲性。不同的變形鏈球菌菌株之間保留了多樣的次級代謝形式，這是與宿主長期共進化的結果。迄今為止，變形鏈球菌中報道的次級代謝產物包括10種細菌素(又稱變鏈素)和一種聚酮/非核糖體肽類化合物。這些化合物多樣的活性形式暗示了它們參與口腔生物被膜中跨種間和跨界間的相互作用。未來隨著變形鏈球菌菌株數目的增加和更多菌株全基因組序列的完成，可以預見會有更多新穎活性次級代謝產物的出現。對變形鏈球菌次級代謝的研究不僅有助于治療和預防口腔疾病，而且新穎活性次級代謝產物的發(fā)現對新藥的研發(fā)也具有重要意義。

變形鏈球菌，次級代謝，細菌素，聚酮/非核糖體肽，生物被膜

口腔生物被膜(又稱牙菌斑)，是指位于口腔環(huán)境內的復雜微生物群落[1]。牙菌斑具有典型的生物被膜結構和生理功能，與齲病、牙周病等口腔感染性疾病的發(fā)生密切相關[2]?，F在已經從牙菌斑中分離出來數百種細菌，流行病學、體外模型及動物模型的眾多實驗數據都支持變形鏈球菌(Streptococcus mutans，簡稱變鏈菌)是引起齲病的主要病原菌[3-5]。變鏈菌所具有的強黏附能力、代謝產酸和耐酸特性是其引起齲病的主要毒力特征[6]。變鏈菌UA159(首個完成全集因組測序的變鏈菌菌株)的基因組分析為變鏈菌在口腔環(huán)境中的適應性和致齲性提供了很好的解釋[7]。首先，變鏈菌基因組編碼種類多樣的糖基轉移酶和具有黏附功能的細胞表面蛋白。在蔗糖存在的環(huán)境中，位于細胞表面的糖基轉移酶能夠高效合成葡聚糖，葡聚糖的產生極大地促進了細菌-細胞間的聚集和生物被膜方式生長。在沒有蔗糖的情況下，細胞表面的黏附蛋白介導細菌與唾液組分及其他細菌細胞的相互作用，促進變鏈菌生物被膜方式的生長。另外，變鏈菌貢獻了大約15%的遺傳物質用于編碼碳水化合物代謝和轉運的相關蛋白，使得其碳水化合物的利用范圍廣于任何一個已知的革蘭氏陽性細菌。然而變鏈菌基因組中沒有發(fā)現有氧呼吸電子傳遞鏈的相關組分的編碼基因，因此變鏈菌代謝種類繁多的碳水化合物為其生長提供能量的同時，最終伴隨有甲酸、乙酸、乳酸等有機酸的產生，從而導致局部環(huán)境pH值的降低。低pH環(huán)境在抑制其他酸敏感細菌的同時，還造成牙釉質的持續(xù)性損傷，最終導致齲病的發(fā)生。變鏈菌具有F0F1ATPase編碼基因。F0F1ATPase位于細胞膜上，具有酸穩(wěn)定性和質子轉運功能，能夠在酸性環(huán)境下維持胞內的中性pH，從而賦予變鏈菌耐酸性。

與其他口腔細菌相比，變鏈菌的另一獨特之處是具有豐富的次級代謝產物合成能力。細菌素(Bacteriocins)、聚酮(Polyketides，PKs)和非核糖體肽(Non-ribosomal peptides，NRPs)類化合物的生物合成基因簇廣泛分布在不同變鏈菌菌株的基因組中[8]。變鏈菌中細菌素的研究最早起始于20世紀70年代[9]。近年來研究人員也發(fā)現變鏈菌 UA159還具有產生雜合的聚酮/非核糖體肽類天然產物的能力[10]。本文對變型鏈球菌次級代謝產物及其在口腔生物被膜中的生態(tài)功能進行了總結，以期對后續(xù)的研究提供指導和借鑒。

1 變鏈菌產生的細菌素——變鏈素(Mutacins)

1.1 變鏈素的種類和活性

細菌素(Bacteriocins)是由細菌通過核糖體合成的一類具有抗菌活性的多肽[11]。變鏈菌產生的細菌素又稱為變鏈素。已知的變鏈素根據結構不同分為兩大類，分別屬于羊毛硫細菌素(Lantibiotics)和非羊毛硫細菌素(Non-lantibiotics)[12]。所謂羊毛硫細菌素，是指結構中包含羊毛硫氨酸(Lanthionine)或甲基羊毛硫氨酸(Methyllanthionine)的一類細菌素，這類結構單元的出現是翻譯后修飾的產物。非羊毛硫細菌素結構上由蛋白類氨基酸殘基組成，這些多肽經核糖體翻譯生成，后經特殊的蛋白酶或者轉運蛋白進行切割，轉運至胞外變成成熟的多肽，不需要進一步的結構修飾。到目前為止，一共發(fā)現了10種變鏈素，包括6種羊毛硫類變鏈素mutacin Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ(1140)、K8、Smb和 B-Ny266，以及4種非羊毛硫類變鏈素mutacin Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和N[12]。盡管每種變鏈素都具有特異的抗菌譜，但是這兩類變鏈素的抗菌譜則可以通過分明的特征來區(qū)分。羊毛硫類變鏈素一般呈現廣譜的抗G+細菌的特征；而非羊毛硫類細菌素抗菌譜較窄，一般只對一些分類上較近的鏈球菌呈現出抑制活性。

雖然目前已經報道的變鏈素只有以上幾種，Morency等根據抗菌表型篩選結果，將85個變鏈菌菌株分為24個不同類群[13]，這一結果初步表明變鏈素在變鏈菌中的多樣性。這一特點也進一步得到了遺傳上的證實，Ali等通過遺傳雜交的方法證實受試變鏈菌菌株中只有一小部分包含已知的變鏈素基因型，大部分菌株含有未知類型的變鏈素基因型[14]。本研究組通過對169株變鏈菌的基因組進行分析，發(fā)現211個mutacin基因簇，其中不乏有新穎前體肽的細菌素基因簇[8]。

1.2 變鏈素的生態(tài)功能

變鏈素能夠促進產生菌在口腔生物被膜中的早期定殖和長期生存，這一生態(tài)功能已經得到了眾多研究報道的證實。體外實驗證實，mutacinⅠ和 mutacin Ⅳ可以促進變鏈菌在雙種群生物被膜(Two-species biofilm)中占據主導地位[15]。在體內實驗中，通過感染mutacin1140的產生菌，發(fā)現變鏈菌在新宿主口腔中的定殖變得持久和穩(wěn)定[16]。臨床研究也發(fā)現，具有高活性細菌素表型的變鏈菌菌株更容易從母親傳播給兒童[17]。與非羊毛硫類細菌素相比，羊毛硫細菌素具有的廣譜抗菌活性，為產生菌提供了強大的競爭優(yōu)勢，一般認為對變鏈菌在定殖和長期存在于口腔生物被膜的過程中起到了更大的作用。

研究表明在變鏈菌中，非羊毛硫類變鏈素的產生在時空上和天然感受態(tài)的形成存在著協(xié)同調控的關系[18]，也就是說，變鏈素的產生和獲取外源DNA的能力往往同時出現。在肺炎鏈球菌中也有類似的發(fā)現，這就暗示了非羊毛硫類變鏈素在體內的另一重要生態(tài)功能，即使得產生菌能夠從相近的鏈球菌獲得外源DNA作為營養(yǎng)來源，同時也可用于自身的遺傳修復和新性狀的獲得，并最終賦予產生菌生存競爭優(yōu)勢[19]。另外，研究也發(fā)現mutacin Ⅳ和Ⅴ也是產生菌啟動自殺途徑的重要效應分子[20-21]，意味著它們可能在種內群體調控方面發(fā)揮著重要作用。關于變鏈素生態(tài)功能的更詳細描述，請參見Merritt等的綜述[12]。

變鏈素促進產生菌在口腔中的定殖和生存的生態(tài)功能意味著變鏈素的產生將間接增加變鏈菌的致齲風險。鑒于此，變鏈素常被認為是變鏈菌產生的眾多類型的毒力因子之一。然而，變鏈素與變鏈菌致齲性直接關系目前還缺乏足夠的臨床數據支撐。有研究發(fā)現齲病來源的變鏈菌，在變鏈素Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ檢出率方面要明顯高于無齲來源的菌株[22]。另有研究報道卻沒有發(fā)現變鏈素編碼基因與菌株來源的齲病狀態(tài)存在相關性[23]。未來還需要更加深入的研究來闡明變鏈素與變鏈菌致齲性的關系。

2 變鏈菌產生的PKs/NRPs類天然產物

2.1 PKs/NRPs類天然產物種類

PKs和NRPs是微生物中常見的兩大類次級代謝產物，不同于核糖體合成的細菌素，它們分別由聚酮合酶(Polyketide synthases，PKSs)和非核糖體肽合成酶(Non-ribosomal peptide synthetases，NRPSs)催化合成。相對于變鏈素，變鏈菌產生的PKs/NRPs類小分子化合物引起人們關注的時間較晚。最近，Wu等發(fā)現在S.mutansUA159內存在一個功能性的雜合PKS-NRPS基因簇[10]，Braga等首次分離鑒定了該基因簇負責合成的化合物mutanobactin A[23]，由該基因簇負責合成的更多類型的mutanobactin 衍生物也陸續(xù)被發(fā)現[24-26]。如圖1所示，mutanobactins在分子結構上是帶有脂肪酸鏈修飾的環(huán)六肽或六肽。不同衍生物之間或含有不同的脂肪酸鏈，或含有不同的氨基酸殘基，或沒有發(fā)生大環(huán)環(huán)化。Zvanych等系統(tǒng)地研究了變鏈菌UA159中mutanobactins的生物合成過程，發(fā)現該基因簇除了合成mutanobactins外，還可以合成更多類型代謝物[26]，包括 mutanolins和 mutanamide。Mutanolin類化合物含有和mutanobactins類似的大環(huán)結構，但包含更多氨基酸殘基修飾，因而具有更大的分子量(圖1)。Mutanamide則具有更小的分子量，結構上是N端帶有癸烯酸修飾的亮氨酸-丙氨酸二肽(圖1)，推測是截短的合成產物。Braga等發(fā)現，mutanobactin A能夠抑制白色念珠菌從單細胞酵母形態(tài)到絲狀形態(tài)的轉變，但對細胞分裂沒有影響[23]。此外，Wang等實驗證實mutanamide具有和mutanobactin A類似的活性，也能夠抑制白色念珠菌菌絲體的形成。同時他們還發(fā)現mutanobactin B對激活巨噬細胞釋放促炎細胞因子IL-6和IL-12具有顯著的促進作用，但明顯抑制 MCP-1、GM-CSF、G-CSF和TNF-α等其他4個促炎因子的釋放[25]。

圖1 Mutanobactins、mutanolins及 mutanamide的化學結構Fig.1 Chemical structures of mutanobactins, mutanolins and mutanamide.

上述化合物都是由同一個生物合成基因簇負責合成，但是不同類型的NRPS/PKS基因簇還廣泛分布在不同的變鏈菌菌株中。本研究組對169株可獲得基因組信息的變鏈菌菌株進行了生物信息學分析，發(fā)現114株菌中共含有143個NRPS/PKS基因簇，它們在基因結構組成上分屬于8種不同的類型，這一結果暗示著變鏈菌中還有更多新穎結構類型的次級代謝產物有待被發(fā)現[8]。

2.2 聚酮-非核糖體肽類天然產物可能的生態(tài)功能

盡管在變鏈菌中發(fā)現了多樣的PKS-NRPS基因簇，但是大部分基因簇負責合成的化合物還是未知的。Mutanobactins及其衍生物是目前在變鏈菌中分離鑒定的唯一一類 PKs/NRPs類天然產物。變鏈菌中PKs/NRPs類天然產物的研究才剛剛開始，這類化合物的體內生態(tài)功能尚不明確，有待進一步研究。在與人類宿主的長期共進化過程中，PKS-NRPS基因簇在變鏈菌中較為普遍地保留下來，我們推測該類化合物可能是參與了變鏈菌與其他微生物或變鏈菌與宿主間的相互作用，進而賦予產生菌對口腔生物被膜環(huán)境的適應性。這一點可以從mutanobactins的生物活性中初見端倪。Mutanobactin A和mutanamide具有抑制白色念珠菌從單細胞酵母形態(tài)到絲狀形態(tài)轉變的活性。白色念珠菌是存在于人體粘膜組織表面的一種共生真菌，也常被發(fā)現與變鏈菌共存于口腔生物被膜之中，并存在著密切的相互作用[27]。與 mutanobactin A生物活性一致的是，體外和昆蟲模型都證明變鏈菌UA159能夠抑制白色念珠菌生長形態(tài)的轉變，使其保持單細胞酵母狀態(tài)生長[28]，這一結果暗示 mutanobactins可能在變鏈菌-白色念珠菌相互作用中發(fā)揮著重要作用。Mutanobactin B具有的免疫調節(jié)活性暗示著它在變鏈菌-宿主互作中發(fā)揮著重要作用。

3 存在的問題及解決策略

綜上所述，在變鏈菌中還存在更多新穎結構類型的次級代謝產物生物合成基因簇，它們對產生菌的生理生態(tài)功能還不明確。對于某一基因的功能研究，經典的遺傳學方法是構建基因突變體，并結合體外培養(yǎng)和動物模型來進行。但是當待研究的基因(或基因簇)在體外培養(yǎng)或動物模型培養(yǎng)條件下不表達時，突變株和野生型之間的表型將沒有差異，此時經典的遺傳學方法就出現了局限性。我們在對變鏈菌中的這些基因簇進行功能研究時，就遇到了同樣的問題。我們發(fā)現這些基因簇在常規(guī)培養(yǎng)條件下往往是沉默的(不表達或表達量很低)。這一現象很容易理解，因為次級代謝產物的合成需要消耗很大的能量，這些額外能量消耗對于面對復雜多變的口腔環(huán)境(在營養(yǎng)供給、溫度、pH和供氧等方面不斷地經歷著劇烈的變動)的變鏈菌來說，無疑是個巨大的負擔。因此在變鏈菌中這些次級代謝過程受到了嚴格的調控，次級代謝產物僅在需要時才得以表達[12]。

微生物天然產物基因組挖掘是近年來天然產物領域的一個研究熱點。該領域已經積累了一系列的方法和技術用于沉默基因簇的激活和天然產物的發(fā)現[29]。未來對變鏈菌中次級代謝的研究，可以結合天然產物基因組挖掘中沉默基因簇激活的手段和策略，首先獲得基因簇對應的化合物。進一步的，在研究化合物生物活性的基礎上推測它們可能的生理生態(tài)功能，進而通過體外模型和動物模型進行推測功能的驗證。我們相信通過結合天然產物研究領域成熟的技術手段和研究策略，有望突破目前變鏈菌中次級代謝產物研究所面臨的瓶頸。

4 總結與展望

變鏈菌中的次級代謝基因簇具有豐富的多樣性。而進行功能描述的次級代謝產物卻只占很少一部分，它們包括6種羊毛硫類變鏈素、4種非羊毛硫類變鏈素和1種PKs/NRPs類天然產物(mutanobactins及其代謝衍生物)。它們或呈現出不同抗菌譜的抗細菌活性，或具有抑制真菌生長形態(tài)轉變的活性，或具有免疫調節(jié)的活性。從多樣的生物活性可知，這些次級代謝產物參與了變鏈菌與口腔生物被膜中的其他細菌、真菌或宿主間相互作用的過程。體外生物被膜模型和動物實驗都不同程度地證實了變鏈素促進變鏈菌在口腔生物被膜中的定殖，以及在生物被膜中的長期存活過程。對于NRPs/PKs類天然產物的研究才剛剛起步，mutanobactin生物活性也暗示該類天然產物可能賦予變鏈菌在口腔生物被膜中的生存優(yōu)勢。變鏈菌中產生的次級代謝產物與變鏈菌的毒力關系尚不明確，推測它們可能更多的是賦予變鏈菌在口腔環(huán)境中的適應能力而非引起齲病的毒力。

基因組數據分析顯示變鏈菌中存在類型多樣的新細菌素生物合成基因簇和 PKS/NRPS基因簇。未來隨著更多的臨床菌株和基因組數據的增加，預計會有更多的新穎次級代謝基因簇被發(fā)現。多樣的基因簇暗示著多樣的化合物結構、多樣的生物活性和生理功能。結合天然產物研究領域的基因組挖掘手段，未來該領域將會不斷出現更多有趣的發(fā)現。新的研究發(fā)現將使我們更加全面地認識變鏈菌與其他微生物及宿主的相互作用過程，從而為口腔疾病的治療和預防提供新的策略和手段。同時，變鏈菌的次級代謝研究對新藥研發(fā)也具有重要意義。羊毛硫變鏈素的廣譜抗菌活性和mutanobactins的新穎活性，已經引起了人們的廣泛興趣[11,30]?，F有的證據讓我們有理由相信更多的具有成藥價值的化合物就存在于我們的口腔中，等待我們去發(fā)掘。

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(本文責編 郝麗芳)

Secondary metabolites fromStreptococcus mutansand their ecological roles in dental biofilm

Zhoujie Xie1, Zhao Zhang1,2, Liwei Liu1, Xiaochen Liu3, and Yihua Chen1,2
1State Key Laboratory of Microbial Resources,Institute of Microbiology,Chinese Academy of Sciences,Beijing100101,China
2University of Chinese Academy of Sciences,Beijing100049,China
3College of Food Science and Technology,Nanjing Agricultural University,Nanjing210095,Jiangsu,China

Dental biofilms are composed of hundreds of bacterial species, among whichStreptococcus mutansis widely recognized as the major pathogen of dental caries.The cariogenic potential ofS.mutansis related to its ability to form a robust biofilm on the tooth surface and its acidogenic and acid-tolerant properties.Co-evolution ofS.mutanswith the host has resulted in the diversity of secondary metabolism ofS.mutansin strain level.A variety of secondary metabolites,including10 bacteriocins(mutacins)and one hybrid Polyketide/Non-Ribosomal Peptide type compound, have been characterized.Studies on these secondary metabolites indicate that they play a significant role either in interspecies or in inter-kingdom interactions in the dental biofilm.As moreS.mutansstrains are isolated and sequenced, additional secondary metabolites with novel functions will be discovered.The study of secondary metabolites inS.mutansis anticipated to be helpful for oral disease treatment and prevention by providing new strategies.

Streptococcus mutans, secondary metabolites, bacteriocins, polyketides/non-ribosomal peptides, biofilm

February15,2017;Accepted:April20,2017

Yihua Chen.Tel: +86-10-64806121; Fax: +86-10-64806118; E-mail: chenyihua@im.ac.cn

謝周杰, 張昭, 劉力偉, 等.變形鏈球菌中的次級代謝產物及其在口腔生物被膜中的生態(tài)功能.生物工程學報,2017,33(9):1547–1554.

Xie ZJ, Zhang Z, Liu LW, et al.Secondary metabolites fromStreptococcus mutansand their ecological roles in dental biofilm.Chin J Biotech,2017,33(9):1547–1554.

Supported by:National Natural Science Foundation of China(Nos.31570050,31522001).

國家自然科學基金(Nos.31570050，31522001)資助。

陳義華 中國科學院微生物研究所研究員，中國科學院大學崗位教授，博士生導師?，F為中國微生物學會酶工程專業(yè)委員會委員。2012年入選中國科學院“百人計劃”。2015年獲得國家自然科學基金委“優(yōu)秀青年基金”資助。主要從事微生物天然產物藥物生物合成機理的研究，并在此基礎上通過合成生物學和基因組挖掘等手段發(fā)現新結構的小分子藥物。在Proc Natl Acad Sci USA、Angew Chem Int Ed等國際主流學術刊物上發(fā)表研究論文30余篇。