謝國建，吳 勝，符 巍

(重慶市精神衛(wèi)生中心，重慶 400036*通信作者：吳 勝，E-mail：656371660@qq.com)

阿立哌唑與齊拉西酮治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥精神分裂癥的臨床對(duì)照研究

謝國建，吳 勝*，符 巍

(重慶市精神衛(wèi)生中心，重慶 400036*通信作者：吳 勝，E-mail：656371660@qq.com)

目的觀察阿立哌唑與齊拉西酮治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥精神分裂癥的效果。方法將46例就診于重慶市精神衛(wèi)生中心符合《國際疾病分類(第10版)》(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)、單一服用抗精神病藥治療后出現(xiàn)血清催乳素(PRL)水平升高的精神分裂癥患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為阿立哌唑組和齊拉西酮組各23例。入組前兩組患者服用藥物為利培酮、奧氮平、氨磺必利和舒必利。采用重疊交叉法對(duì)兩組分別換用阿立哌唑與齊拉西酮治療，觀察8周。于治療前和治療4、8周末采用放射免疫法檢測(cè)血清PRL水平，采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)和副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果治療8周末，阿立哌唑組與齊拉西酮組血清PRL水平均較治療前低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=266.113、157.376，P均<0.01)；且同期阿立哌唑組血清PRL水平較齊拉西酮組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.692，P<0.01)；兩組PANSS總評(píng)分治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F=2.166、0.386，P均>0.05)。 兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.00，P>0.05)。結(jié)論阿立哌唑與齊拉西酮均能在控制精神分裂癥癥狀的基礎(chǔ)上緩解抗精神病藥物所致的高催乳素血癥，且阿立哌唑降低血清PRL水平的效果可能優(yōu)于齊拉西酮，均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

阿立哌唑；齊拉西酮；抗精神病藥物；催乳素

催乳素(Prolactin，PRL)是一種多肽激素，主要作用是引起并維持泌乳，并且與性腺的功能相關(guān)。精神分裂癥患者服用抗精神病藥物后易導(dǎo)致PRL水平升高，引起高催乳素血癥，PRL水平升高可導(dǎo)致男性患者出現(xiàn)陽萎、性欲減退、乳房女性化等癥狀，導(dǎo)致女性患者出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂、閉經(jīng)、溢乳、乳房增大等[1-2]，影響患者生活質(zhì)量及其對(duì)抗精神疾病藥物治療的依從性。對(duì)PRL水平升高的患者一般使用拮抗藥物，如DA受體激動(dòng)劑溴隱亭等治療或減少抗精神病藥物劑量[3-5]，雖然對(duì)降低PRL 水平有一定效果，但也有引起患者病情波動(dòng)甚至加重病情的風(fēng)險(xiǎn)。有研究報(bào)道阿立哌唑與齊拉西酮均能有效改善抗精神病藥物引起的高催乳素血癥[6-7]，但目前國內(nèi)比較這兩種藥物對(duì)高催乳素血癥改善效果的研究較少，兩者對(duì)抗精神病藥物所致高催乳素血癥的療效是否有差異尚不明確。本研究對(duì)單一使用抗精神病藥物所致高催乳素血癥精神分裂癥患者，分別換用阿立哌唑與齊拉西酮治療，比較兩者對(duì)血清PRL水平的作用及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

所有病例均來自2014年1月-2015年12月重慶市精神衛(wèi)生中心的門診和住院患者，符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of diseases，tenth edition，ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②入組前接受除阿立哌唑與齊拉西酮外的抗精神病藥物單一治療；③血清PRL≥60 ug/L，女性患者出現(xiàn)泌乳、閉經(jīng)，男性患者出現(xiàn)乳房女性化等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心肝腎疾病、內(nèi)分泌疾病、垂體病變、酗酒、藥物濫用者；②原發(fā)性閉經(jīng)、妊娠或哺乳期女性。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共53例，其中7例不愿參與本研究，按隨機(jī)數(shù)字表法將同意參與本研究的46例患者分為阿立哌唑組和齊拉西酮組各23例。阿立哌唑組男性5例，女性18例；平均年齡(30.4±9.2)歲；平均病程(29.8±28.7)月；入組前患者原藥物使用情況：利培酮14例，2～6 mg/d，奧氮平7例，10～20 mg/d，氨磺必利2例，0.4～0.8 g/d；原用抗精神病藥物平均治療時(shí)間(7.9±7.4)月。齊拉西酮組男性3例，女性20例；平均年齡(32.3±10.7)歲；平均病程(31.1±30.5)月；入組前患者原藥物使用情況：利培酮12例，1～6 mg/d，奧氮平8例，10～20 mg/d，氨磺必利2例，0.4～0.8 g/d，舒必利1例，0.6 g/d；原用抗精神病藥物平均治療時(shí)間(8.2±8.0)月。兩組性別、年齡、病程及入組前服用的藥物種類、劑量、治療時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究通過重慶市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.3 量表評(píng)定及PRL水平檢測(cè)

采用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評(píng)定患者的精神癥狀[9]。PANSS由7項(xiàng)陽性癥狀量表、7項(xiàng)陰性癥狀量表、16項(xiàng)一般精神病理學(xué)癥狀量表及3個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)目組成，共33個(gè)項(xiàng)目。采用1～7分的7級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，3個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)目評(píng)分不計(jì)入總評(píng)分。采用副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評(píng)定不良反應(yīng)[10]。TESS由行為的毒性反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)反應(yīng)及其他共6組癥狀組成，共34項(xiàng)，按0～4分評(píng)分。于治療前和治療第4、8周末由兩名副主任醫(yī)師在病區(qū)或門診固定的會(huì)議室對(duì)患者進(jìn)行PANSS和TESS評(píng)定，每次評(píng)定時(shí)間不少于30 min。

分別于治療前、治療第4、8周末的早晨抽取患者空腹靜脈血，采用放射免疫法測(cè)定血清PRL水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清PRL水平比較

治療前，兩組血清PRL水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.117，P>0.05)；治療第8周末，阿立派唑組和齊拉西酮組的血清PRL水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=266.113、157.376，P均<0.01)。治療第4、8周末，阿立哌唑組血清PRL水平均低于齊拉西酮組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。見表1。

表1 兩組血清PRL水平比較

注：PRL，催乳素；與治療前比較，aP<0.01

2.2 兩組PANSS評(píng)分比較

治療前，兩組PANSS總評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.269，P>0.05)。治療第8周末，兩組PANSS總評(píng)分與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.166、0.386，P均>0.05)，治療后各時(shí)點(diǎn)兩組PANSS總評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 兩組PANSS評(píng)分比較分)

注：PANSS，陽性和陰性癥狀量表

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

阿立哌唑組共15例(65.2%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括失眠6例(40.0%)、靜坐不能4例(26.7%)、頭痛3例(20.0%)、震顫1例(6.7%)、惡心1例(6.7%)。齊拉西酮組共14例(60.9%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中嗜睡5例(35.7%)、靜坐不能5例(35.7%)、心動(dòng)過速2例(14.3%)、便秘1例(7.1%)、惡心1例(7.1%)。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.00，P>0.05)。

3 討 論

PRL是腦垂體激素，其分泌受下丘腦的催乳素釋放因子(Prolactin Releasing Factor，PRF)和催乳素分泌抑制因子(Prolactin Inhibiting Factor，PIF)的調(diào)節(jié)。多巴胺(DA)能夠促進(jìn) PIF分泌，減少PRF分泌，從而減少PRL分泌。大多數(shù)抗精神病藥物可阻斷丘腦下部催乳素細(xì)胞膜上的多巴胺D2受體，使DA釋放減少，促使PRL分泌增加[11-13]。本研究結(jié)果顯示，抗精神病藥物所致高催乳素血癥精神分裂癥患者換用阿立哌唑治療后，患者血清PRL水平下降(P<0.01)，與國外報(bào)道一致[14-15]。其原因可能是阿立哌唑既可上調(diào)DA功能的不足，又可下調(diào)DA功能的亢進(jìn)，是DA遞質(zhì)的穩(wěn)定劑[16-18]；另外阿立哌唑還能原發(fā)性地抑制垂體前葉PRL分泌[19]，可有效降低血清PRL水平。PRL的分泌除了受DA能系統(tǒng)影響，也受5-羥色胺(5-HT)能系統(tǒng)的影響。5-HT通過作用于5-HT1A和5-HT2受體促進(jìn)PRF分泌，減少PIF分泌，從而增加PRL分泌。齊拉西酮是一種多受體阻斷劑，能抑制突觸間隙5-HT和去甲腎上腺素(NE)的再攝取，阻斷5-HT2A/D2受體比值高，其親和比值為11∶1，是非典型抗精神病藥物中比例最高者[16]。齊拉西酮可通過阻斷5-HT的作用來減少PRF分泌，對(duì)D2受體阻斷較弱，也是一種對(duì)PRL影響較小的抗精神病藥物。本研究中，抗精神病藥物所致高催乳素血癥精神分裂癥患者換用齊拉西酮治療后，其血清PRL水平也低于治療前(P<0.01)。

本研究結(jié)果顯示，換用阿立哌唑及齊拉西酮治療第4周末，血清PRL水平即開始下降(P均<0.01)。治療第4、8周末，阿立哌唑組PRL水平均較同期齊拉西酮組低，提示阿立哌唑較齊拉西酮對(duì)抗精神病藥物所致的高催乳素血癥療效可能更佳。其原因可能是阿立哌唑既可通過調(diào)節(jié)DA功能影響PRL的分泌，還能原發(fā)性地抑制垂體前葉PRL分泌；而齊拉西酮主要通過間接作用調(diào)節(jié)PRL的分泌。入組前兩組患者均已服用其他抗精神病藥物治療，本研究結(jié)果顯示，兩組PANSS總評(píng)分換藥前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，換藥后的各治療時(shí)點(diǎn)，組間PANSS總評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。提示換用阿立哌唑和齊拉西酮后患者病情穩(wěn)定，相對(duì)于傳統(tǒng)減藥或DA受體激動(dòng)劑方法可能帶來病情波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，可能更為實(shí)用。兩者不良反應(yīng)多出現(xiàn)在治療早期，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)或無需處理，治療中未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。提示換藥后患者精神狀態(tài)穩(wěn)定，耐受性良好。

綜上所述，阿立哌唑與齊拉西酮均能在穩(wěn)定患者病情的同時(shí)降低抗精神病藥物引起的PRL水平升高，兩者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，而阿立哌唑的療效更佳。但本研究存在一定局限性：①樣本量較小，觀察時(shí)間較短；②血清PRL自身分泌存在波動(dòng)性，可能影響研究結(jié)果；③納入的研究對(duì)象在換藥前服用不同抗精神病藥物，同質(zhì)性較差；④換藥后，不能排除停用利培酮、奧氮平、氨磺必利和舒必利對(duì)患者血清PRL水平的影響。建議今后的研究擴(kuò)大樣本量，增加研究對(duì)象間的同質(zhì)性，完善設(shè)計(jì)方法，增加對(duì)照組，以盡量排除其他因素對(duì)研究結(jié)果的影響。

[1] 楊雪峰, 楊土生, 郭善媚. 血高催乳素血癥導(dǎo)致男性性功能障礙的診治分析[J]. 中國性科學(xué), 2014, 23(10): 25-27.

[2] 朱榮鑫, 侯鋼. 抗精神病藥對(duì)男性精神分裂癥患者性功能與催乳素的影響[J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 20(5): 322-324.

[3] 易天軍, 何菊林, 彭秀娟, 等. 抗精神病藥物致高催乳素血癥的防治近況[J]. 家庭心理醫(yī)生, 2015, 11(5): 260.

[4] 周鑫. 抗精神病藥物所致高催乳素血癥的研究進(jìn)展[J]. 家庭心理醫(yī)生, 2014, 10(8): 372.

[5] 馬燕, 陸崢. 非典型抗精神病藥物的不良反應(yīng)及其處理和預(yù)防[J]. 國際精神病學(xué)雜志, 2008, 35(4): 251-255.

[6] 孟美玲, 李清偉, 盛建華, 等. 阿立哌唑治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥的研究進(jìn)展[J]. 精神醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 28(3): 232-234.

[7] 吳偉林, 王超英, 劉學(xué)軍. 齊拉西酮替換利培酮治療緩解期女性精神分裂癥患者藥源性高催乳素血癥的療效[J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究, 2012, 29(4): 718-720.

[8] 沈漁邨. 精神病學(xué)[M]. 5版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2009: 834.

[9] 汪向東, 王希林, 馬弘. 心理衛(wèi)生評(píng)定量表手冊(cè)[J]. 中國心理衛(wèi)生雜志, 1999(增刊): 267-275.

[10] 張明園. 副反應(yīng)量表(TESS)[J]. 上海精神醫(yī)學(xué)雜志, 1984(2): 77-80.

[11] 于文娟, 朱麗萍. 抗精神病藥物引起高催乳素血癥的機(jī)制[J]. 精神醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 24(3): 235-237.

[12] 徐鵬, 林裕龍, 周榮. 不同非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者性激素水平的影響[J]. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 14(9):1176-1179.

[13] Voicu V, Medvedovici A, Ranetti AE, et al. Drug-induced hypo- and hyperprolactinemia: mechanisms, clinical and therapeutic consequences[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2013, 9(8): 955-968.

[14] Chen JX, Su YA, Bian QT, et al. Adjunctive aripiprazole in the treatment of risperidone-induced hyperprolactinemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study[J]. Psychoneuroendocrinology, 2015, 58: 130-140.

[15] Kuloglu M, Ekinci O, Albayrak Y, et a1. Benefits of switching women schizophrenic patients to aripiprazole: a case study and brief review of the literature[J]. Arch Womens Ment Health, 2010, 13(5): 443-447.

[16] 趙靖平, 施慎遜. 中國精神分裂癥防治指南[M]. 2版. 北京: 中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社, 2015: 69-73.

[17] Ardiana F, Lestari ML, Indrayanto G. Aripiprazole[J]. Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol, 2013, 38: 35-85.

[18] Shirley M, Perry CM. Aripiprazole (ABILIFY MAINTENA?): a review of its use as maintenance treatment for adult patients with schizophrenia[J]. Drugs, 2014, 74(10): 1097-1110.

[19] 蘇允愛, 司天梅, 舒良. 抗精神病藥與高催乳素血癥[J]. 國際精神病學(xué)雜志, 2003, 30(3): 160-163.

(本文編輯：唐雪莉)

Clinicalefficacyofaripiprazoleandziprasidoneforschizophrenicpatientswithhyperprolactinemiacausedbyantipsychoticsaclinicalcontrolstudy

XieGuojian,WuSheng*,FuWei

(ChongqingMentalHealthCenter,Chongqing400036,China*Correspondingauthor：WuSheng,E-mail：656371660@qq.com)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of aripiprazole and ziprasidone for schizophrenic patients with hyperprolactinemia caused by antipsychotics.Methods46 patients who met the International Classification of Diseases, tenth edition (ICD-10) from Chongqing Mental Health Center were included in the study. All of them were treated with single antipsychotics and their serum prolactin (PRL) were elevated. All patients were divided into two groups by random number table, 23 cases in each group. The patients were treated with risperidone, olanzapine, amisulpride or sulpiride before entering the group. After the study was begun, the primary drugs were replaced by aripiprazole (aripiprazole group) and ziprasidone (ziprasidone group) using overlapping cross method and patients were observed for 8 weeks. Serum PRL levels were detected by radioimmunoassay before treatment and the 4th, 8thweekend after treatment. The Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS) and Treatment Emergent Symptoms Scale (TESS) were used to assess the efficacy and adverse reactions, respectively.ResultsAfter treatment for 8 weeks, the serum PRL levels were lower than before treatment in two groups, the differences were statistical significance (F=266.113, 157.376, allP<0.01). And the serum PRL levels in aripiprazole group was lower than ziprasidone group at the same time, the difference was statistical significance (F=11.692,P<0.01). The difference of PANSS total score was not statistically significant before and after treatment in two groups (F=2.166, 0.386, allP>0.05). There was no serious adverse reaction in the two groups, and there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (χ2=4.00,P>0.05).ConclusionBoth aripiprazole and ziprasidone can relieve the hyperprolactinemia caused by antipsychotics based on controlling the schizophrenia symptoms, and the efficacy of aripiprazole may be superior to ziprasidone. No serious adverse reactions are found in both aripiprazole and ziprasidone group.

Aripiprazole; Ziprasidone; Antipsychotics; Prolactin

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.05.008

2016-03-21)