何瑤，孟妍明，宋健，嚴(yán)冰，武永康

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610041)

抗核抗體陰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與臨床癥狀研究

何瑤1，孟妍明1，宋健1，嚴(yán)冰2，武永康1

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610041)

目的探討抗核抗體(ANA)陰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床癥狀的特點(diǎn)。方法總結(jié)近五年四川大學(xué)華西醫(yī)院SLE患者39 324例，從中隨機(jī)選出ANA陰性和ANA陽(yáng)性SLE患者各200例進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床癥狀比較研究。結(jié)果39 324例SLE患者中ANA陰性者占2.08%，其男女比例為1∶4.6，ANA陽(yáng)性患者男女比例為1∶14.0，兩組性別比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者的血液學(xué)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)和免疫功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中多數(shù)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者臨床癥狀差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論ANA陰性SLE患者男性比例顯著高于ANA陽(yáng)性SLE患者的男性患者比例；ANA陰性患者多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較ANA陽(yáng)性患者的更接近正常值，ANA陰性患者無(wú)特征性臨床表現(xiàn)，該類患者可能是健康人群和典型ANA陽(yáng)性患者之間的一種過(guò)渡階段。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；抗核抗體；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo); 臨床癥狀

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及機(jī)體多器官的自身免疫性疾病，多數(shù)患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，起病緩慢，病程遷延反復(fù)，其發(fā)病在不同的年齡、性別、種族和地區(qū)均存在明顯差異[1]。目前多認(rèn)為SLE是在一定遺傳背景下由于免疫學(xué)異常而引發(fā)的疾病[2]?？购丝贵w(antinuclear antibodies，ANA)是抗細(xì)胞核中各種結(jié)構(gòu)和組分的自身抗體的總稱，在SLE患者中陽(yáng)性率高達(dá)80%～95%[3]，ANA滴度的高低與疾病的活動(dòng)性呈正相關(guān)，對(duì)于疾病診斷和治療具有重要的指導(dǎo)價(jià)值[4]。ANA作為SLE診斷分類標(biāo)準(zhǔn)之一，是SLE整個(gè)發(fā)病過(guò)程中重要的特征性抗體[5]。一些病人雖符合SLE診斷分類標(biāo)準(zhǔn)但ANA為陰性，其中一些患者為ANA自發(fā)病初期以來(lái)持續(xù)陰性，另外有些患者是在治療后轉(zhuǎn)陰或未經(jīng)治療自行轉(zhuǎn)陰，這些患者約占全部SLE患者的2%，屬于SLE的一個(gè)亞型[6-7]。此類亞型患者與典型ANA陽(yáng)性SLE患者可能具有一些不同之處。本文將從實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床癥狀兩方面分析ANA陰性SLE患者的特點(diǎn)，為該類患者的個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1病例資料

收集近5年四川大學(xué)華西醫(yī)院確診的39 324例SLE患者的臨床資料，其中ANA陽(yáng)性SLE患者共計(jì)38 508例，包括男性2 567例，女性35 941例，男女比例為1∶14.0，ANA陰性SLE患者共計(jì)816例，其中男性145例，女性671例，男女比例為1∶4.6。從中隨機(jī)選擇ANA陽(yáng)性患者200例，其中男性48例，女性152例，平均年齡(37.92±12.76)；ANA陰性患者200例，其中男性45例，女性155例，平均年齡(37.23±14.32)。所有病例均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)1997年修訂的SLE診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。

1.2檢測(cè)方法與試劑

1.2.1 ANA檢測(cè) 采用以HEp-2(人喉癌上皮細(xì)胞株)及猴肝組織切片作為抗原底物的間接免疫熒光法檢測(cè)方法[10]，將待測(cè)血清以1∶100倍比稀釋，嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書進(jìn)行操作，在熒光顯微鏡下觀察，若標(biāo)本具有較強(qiáng)熒光強(qiáng)度且可辨別熒光模型即判斷為陽(yáng)性，試劑購(gòu)自歐盟醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷有限公司，熒光顯微鏡為日本Nikon E6000型熒光顯微鏡。

1.2.2 其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 臨床常規(guī)檢測(cè)血液學(xué)指標(biāo)，總蛋白、白蛋白、膽紅素等肝功能指標(biāo)，尿素、肌酐、胱抑素C等腎功能指標(biāo)以及免疫球蛋白、補(bǔ)體C3、C4及自身抗體等免疫學(xué)指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)中，ANA陰性SLE患者的血沉顯著低于ANA陽(yáng)性患者(P<0.01)，血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白等指標(biāo)顯著高于ANA陽(yáng)性患者(P<0.01)，紅細(xì)胞與白細(xì)胞計(jì)數(shù)兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具體結(jié)果見表1；肝功能檢測(cè)指標(biāo)中谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及直接膽紅素兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而ANA陰性組的總蛋白和白蛋白的含量顯著高于ANA陽(yáng)性組(P<0.01)，球蛋白含量顯著低于ANA陽(yáng)性組(P<0.01)，具體結(jié)果見表2；腎功能檢測(cè)指標(biāo)中尿素氮及肌酐兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而ANA陰性組胱抑素C含量顯著低于ANA陽(yáng)性組(P<0.05)，具體結(jié)果見表3；電解質(zhì)中鉀、氯指標(biāo)兩組差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，ANA陰性患者的鈣離子和鈉離子指標(biāo)顯著高于ANA陽(yáng)性患者(P<0.05)，具體結(jié)果見表4；尿液檢查資料中24 h尿蛋白無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但ANA陰性患者尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞顯著低于ANA陽(yáng)性患者(P<0.05)，具體結(jié)果見表5；免疫學(xué)功能指標(biāo)中補(bǔ)體和免疫球蛋白含量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),前者ANA陰性者較高，后者ANA陽(yáng)性者較高(lgM除外)，具體結(jié)果見表6；其它抗dsDNA及可提取性核抗原抗體譜在ANA陰性組的陰性率均低于陽(yáng)性患者，見表7。

表1 ANA陰性和陽(yáng)性的SLE患者血液學(xué)檢查比較

表2 ANA陰性和陽(yáng)性的SLE患者肝功能比較

表3 ANA陰性和陽(yáng)性的SLE患者腎功能比較

表4 ANA陰性和陽(yáng)性的SLE患者電解質(zhì)比較

表5 ANA陰性和陽(yáng)性的SLE患者尿液檢查結(jié)果比較

表6 ANA陰性和陽(yáng)性的SLE患者免疫功能比較

注：免疫球蛋白A、G、M(IgA、IgG、IgM)，補(bǔ)體C3、C4。

表7 ANA陰性和陽(yáng)性的SLE患者自身抗體比較

注：抗雙鏈DNA抗體(抗dsDNA)、抗核糖體蛋白抗體(抗RIB)、抗核糖核蛋白抗體(抗RNP)、抗SM抗體(抗SM)、抗干燥綜合征A抗體(抗SSB)、抗干燥綜合征B抗體(抗SSB)。

2.2臨床癥狀

ANA陰性組與ANA陽(yáng)性組患者均以發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎和蛋白尿?yàn)槌Ｒ娕R床癥狀，二者間各臨床表現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表8。

表8 ANA陰性和陽(yáng)性的SLE患者臨床表現(xiàn)比較(例，%)

3 討論

SLE是一種嚴(yán)重危害人體健康的自身免疫性疾病，其在我國(guó)人群中發(fā)病率約為70～100/10萬(wàn)[11]，對(duì)育齡期婦女的影響尤其顯著。SLE主要侵犯機(jī)體的皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、漿膜以及血液系統(tǒng)。其發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明了，因此本病仍無(wú)完全治愈的方法。不同SLE患者的起病形式、累及器官、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、病程及預(yù)后均存在很大差異，所以有學(xué)者一直致力于從年齡、性別等不同角度對(duì)其進(jìn)行分型。臨床常將紅斑狼瘡分為以下幾種亞型[12]：盤狀紅斑狼瘡(discoid lupus erythematosus,DLE)、亞急性皮膚型紅斑狼瘡(subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE)、深在性紅斑狼瘡(lupus erythematosus profundus，LEP)、SLE、新生兒紅斑狼瘡(neonatal lupus erythematosus，NLE)等。不同性別、年齡、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床表現(xiàn)的SLE患者的治療方法和預(yù)后亦有很大差別[12]。

SLE患者存在性別差異[13]，女性患者遠(yuǎn)多于男性，有學(xué)者認(rèn)為[14-15]這與雌激素作用有關(guān)。雌激素具有免疫調(diào)節(jié)作用，可克服自身免疫耐受，抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞功能，使自身抗體生成增多。雌激素刺激的增強(qiáng)，可引起免疫系統(tǒng)平衡失調(diào)，導(dǎo)致SLE發(fā)生發(fā)展。有研究認(rèn)為[16]ANA陰性少數(shù)患者可能出現(xiàn)在治療前的患者，也有一些患者由于治療使ANA檢測(cè)結(jié)果一直保持陰性。其中ANA隱藏于循環(huán)免疫復(fù)合物中，被受累組織(如肝腎組織或皮膚)所結(jié)合；或因腎病終末期，患者產(chǎn)生大量蛋白尿，腎基底膜消耗增加，病人出現(xiàn)低蛋白血癥，而使血清中ANA無(wú)法檢測(cè)出，也可能是ANA檢測(cè)結(jié)果為陰性的原因之一。本文結(jié)果顯示，ANA陰性組男性比例顯著高于ANA陽(yáng)性組。目前已有使用雄激素治療狼瘡從而降低自身抗體的濃度的報(bào)道[17]，因此我們推測(cè)ANA陰性組男性比例較高可能與體內(nèi)雄激素有助于免疫抑制，從而使ANA等自身抗體生成減少有關(guān)。

血液系統(tǒng)受累是SLE常見的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，在血液系統(tǒng)檢測(cè)指標(biāo)中ANA陰性SLE患者的多項(xiàng)指標(biāo)與ANA陽(yáng)性患者相比更接近正常值，其中ANA陽(yáng)性SLE患者的血小板和血紅蛋白都低于ANA陰性者，這與很多報(bào)道結(jié)果一致[18]，表明ANA的陽(yáng)性會(huì)使血小板降低的風(fēng)險(xiǎn)增加。血小板降低可能是由于SLE患者體內(nèi)存在的血小板自身抗體對(duì)血小板的破壞，因此部分首發(fā)癥狀為血小板減少的SLE患者易被誤診為特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenia purpura，ITP)。SLE作為一種免疫性疾病，其患者血清中免疫球蛋白以及免疫復(fù)合物的增多可引起血沉增加[19]。 在ANA陽(yáng)性SLE患者中血沉升高程度較大，由此可推斷，ANA陰性SLE患者疾病活動(dòng)度相對(duì)較低，自身?yè)p傷程度較小。因此該類患者的治療效果和預(yù)后要優(yōu)于ANA陽(yáng)性SLE患者，臨床醫(yī)生可以對(duì)其針對(duì)性使用毒副作用較小的藥物，并適量減少藥物劑量，從而在進(jìn)一步提高治療水平的同時(shí)減少藥物的毒副作用。

由生化指標(biāo)可知，ANA陰性組患者肝、腎所受損害明顯低于ANA陽(yáng)性組。目前SLE患者出現(xiàn)肝損害的原因尚不明確，可能主要與SLE全身性血管炎病變、局部免疫復(fù)合物及補(bǔ)體沉積以及炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)破壞有關(guān)。有研究認(rèn)為[20]抗RIB抗體可與肝細(xì)胞膜抗核糖體P蛋白抗體蛋白結(jié)合直接損傷肝細(xì)胞，因此其產(chǎn)生與SLE肝損害有一定關(guān)系?？偟鞍缀桶椎鞍卓煞从掣闻K蛋白質(zhì)合成功能，因此由表7中抗RIB抗體以及表2中總蛋白和白蛋白的比較結(jié)果可推測(cè)ANA陰性者的肝臟損害程度較小且而肝功能優(yōu)于陽(yáng)性患者。胱抑素C是腎功能損傷的一個(gè)敏感指標(biāo)[21]。SLE患者血清胱抑素C水平的升高可說(shuō)明其存在腎小球損害。ANA陰性、陽(yáng)性者胱抑素C比較結(jié)果具有顯著性差異，ANA陰性者胱抑素C低于陽(yáng)性患者，由此可推測(cè)ANA陰性SLE患者的腎臟損傷相對(duì)較小。

免疫紊亂貫穿SLE整個(gè)病程，免疫調(diào)節(jié)因子水平不同可導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同的臨床癥狀[22]。表6結(jié)果顯示ANA陰性患者IgG和IgA含量顯著低于ANA陽(yáng)性患者，而IgM含量表現(xiàn)則相反，這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致[23-24]。 此外，補(bǔ)體水平通常用于監(jiān)測(cè)患者的疾病活動(dòng)水平，補(bǔ)體越低表明患者疾病活動(dòng)度越高[25]，ANA陰性SLE患者的補(bǔ)體水平顯著高于ANA陽(yáng)性SLE患者，因此ANA陰性患者SLE活動(dòng)度相對(duì)于ANA陽(yáng)性患者較低。結(jié)合表7結(jié)果，ANA陰性組抗dsDNA和抗SM抗體亦顯著低于ANA陽(yáng)性組。ANA檢測(cè)作為抗dsDNA和抗SM抗體的篩選性實(shí)驗(yàn)，ANA陰性者不可能出現(xiàn)這兩種抗體的陽(yáng)性結(jié)果，因此，從理論上講，抗dsDNA和抗SM抗體很少出現(xiàn)在ANA陰性的SLE患者中。抗SM抗體幾乎僅見于SLE患者體內(nèi)，是SLE的標(biāo)志性抗體；抗dsDNA抗體絕大多數(shù)出現(xiàn)在ANA陽(yáng)性患者中，在SLE的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。有研究顯示SLE患者早期和緩解期抗dsDNA抗體常為陰性，而在出現(xiàn)腎損傷時(shí)抗體水平常升高，一般抗dsDNA抗體陽(yáng)性的SLE患者預(yù)后較差[26]，由此推測(cè)ANA陰性的SLE患者腎臟危害因素少，其預(yù)后相對(duì)較好，這與前面ANA陰性患者胱抑素C低于陽(yáng)性患者的結(jié)果相一致。

研究結(jié)果顯示，ANA陰性組和ANA陽(yáng)性組的臨床癥狀均以關(guān)節(jié)炎最為常見，其次為發(fā)熱和蛋白尿。李廣科等[27]的報(bào)道中發(fā)熱為SLE患者最常見癥狀，這種差異可能與病人的就診目的、研究人群的數(shù)量和地區(qū)差異等有關(guān)，此外，SLE臨床表現(xiàn)多種多樣，不同患者之間存在顯著異質(zhì)性，這也是出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因之一。ANA陰性組器質(zhì)性腦病綜合癥、肌炎、管型尿、血尿、白細(xì)胞減少的發(fā)生率高于ANA陽(yáng)性組，而癲癇樣發(fā)作、精神癥狀、顱神經(jīng)異常、狼瘡性頭痛等精神神經(jīng)表現(xiàn)發(fā)生率低于ANA陽(yáng)性組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有學(xué)者報(bào)道ANA陰性SLE患者較ANA陽(yáng)性者更易出現(xiàn)狼瘡皮膚損害，但較少出現(xiàn)內(nèi)臟受累，其病情相對(duì)較穩(wěn)定，預(yù)后較好[28]。結(jié)合我們的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)研究結(jié)果，兩組患者在肝、腎功能方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組的臨床癥狀表現(xiàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我們認(rèn)為這可能與患者的代償機(jī)制及臨床治療等有關(guān)，ANA陰性的SLE患者已表現(xiàn)出與ANA陽(yáng)性患者相似的臨床癥狀，且很多實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)已經(jīng)出現(xiàn)異常變化，但從實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的差異性可知其損傷程度較ANA陽(yáng)性者輕。此外， ANA陰性患者臨床表現(xiàn)資料納入較少，可能降低了統(tǒng)計(jì)效能，因而未能統(tǒng)計(jì)出存在的差異。有研究報(bào)道[29]指出，SLE患者在治療過(guò)程中ANA是可以轉(zhuǎn)陰的。本研究所選擇的患者包括治療前和治療后的SLE患者，因此研究表現(xiàn)出的臨床意義就有所缺陷，兩組的臨床表現(xiàn)因?yàn)椴糠只颊咧委煹脑?，可能使臨床表現(xiàn)不明顯，且ANA陰性組患者臨床癥狀研究的較少，使得實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)具有差異，而臨床表現(xiàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文為回顧性分析，研究效能低于前瞻性研究，但由于ANA陰性SLE患者數(shù)量較少，選擇前瞻性研究的實(shí)際操作性較差且需很長(zhǎng)時(shí)間，因此較難開展。本研究將為ANA陰性患者病例的相關(guān)研究與治療提供線索。

綜上所述，ANA陰性SLE患者在血液系統(tǒng)、肝功能、腎功能和免疫學(xué)等方面均有別于ANA陽(yáng)性患者，但兩組的臨床癥狀差別不明顯，故我們推測(cè)ANA陰性的SLE患者可能是SLE的一類亞型，其屬于健康人群和典型的ANA陽(yáng)性SLE患者之間的一種過(guò)渡類型。通過(guò)上述分析能更加深入地認(rèn)識(shí)SLE的實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)和臨床特征，進(jìn)一步做到早期診斷、早期給予具有針對(duì)性臨床治療，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展，提高疾病的緩解率和治愈率，從而改善患者的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。

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Analysisoflaboratorytestsandclinicalfeatureofsystemiclupuserythematosuspatientswithnegativeantinuclearantibody

HE Yao1,MENG Yan-ming1,SONG Jian1,YAN Bing2,WU Yong-kang1

(1.DepartmentofLaboratoryMedicine;2.DepartmentofRheumatology,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,Sichuan,China)

Objective：To investigate the laboratory tests and clinical features of the antinuclear antibody (ANA)-negative systemic lupus erythematosus (SLE) patients.MethodsTo summarize the 39324 cases of SLE patients in the West China Hospital of Sichuan University in recent five years,we selected ANA negative and ANA positive 200 respectively SLE patients groups and analysed the laboratory tests and clinical features of them.ResultsAmong the 39 324 cases,2.08% were ANA negative SLE patients.The proportion of male and female patients in ANA negative SLE group was 1∶4.6,while in ANA positive SLE group male to female ratio was 1∶14.0,so the difference was significant(P<0.05).Lots of laboratory tests of hematology,hepatic function,renal function,electrolyte and immune function in ANA negative SLE patients had significant difference with the ANA positive ones(P<0.05),but the differences of the clinical features between two groups were not statistically significant(P>0.05).ConclusionThe proportion of male gender in ANA negative group is much higher than ANA positive group,the laboratory tests in ANA negative group are closer to the normal value than ANA positive group,and there were no characteristic symptoms observed in ANA negative SLE groups.The ANA negative SLE might represent an important intermediate between healthy people and typical ANA positive SLE cases.

Systemic lupus erythematosus;Antinuclear antibody;Laboratory tests;Clinical feature

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.05.023

四川省科技廳項(xiàng)目(2016JY0035)

2017-02-20

何瑤(1993-)，女。E-mail:909147063@qq.com

武永康，E-mail:vipwyk@163.com

時(shí)間： 2017-10-10 02∶28

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171010.0228.048.html

1005-3697(2017)05-0728-06

R593.241

A

(學(xué)術(shù)編輯謝傳美)

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