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        脂肪組織原位炎癥與代謝

        2017-11-02 05:03:43葉豐卉晉紅中
        中華皮膚科雜志 2017年2期
        關(guān)鍵詞:米色棕色脂肪組織

        葉豐卉 晉紅中

        100730北京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

        ·綜述·

        脂肪組織原位炎癥與代謝

        葉豐卉 晉紅中

        100730北京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

        研究認(rèn)為,肥胖和代謝綜合征是一種慢性炎癥狀態(tài),與急性炎癥的組織破壞、清除不同,慢性代謝性炎癥更多表現(xiàn)為營養(yǎng)攝取和代謝障礙,通常不伴全身炎癥反應(yīng)[1]。體脂即體內(nèi)脂肪重量占體重的比例,體脂增高的人,即使體質(zhì)指數(shù)(BMI)正常,其代謝綜合征發(fā)病率也較正常人明顯增高[2]。因此,脂肪組織在肥胖和胰島素抵抗的發(fā)病中起重要作用。目前認(rèn)為,其主要機(jī)制為脂肪組織的炎癥分子信號與其代謝分子信號密切相關(guān)。脂肪細(xì)胞通過腫瘤壞死因子受體、Toll樣受體等通路,引發(fā)細(xì)胞內(nèi)炎癥信號系統(tǒng)的級聯(lián)激活。這些通路中的IκB激酶β,核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子(NF?κB),c?jun氨基末端激酶和轉(zhuǎn)錄激活蛋白1等信號通路分子可以抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制糖、脂代謝,產(chǎn)生胰島素抵抗。而抑炎的信號通路可以直接激活胰島素信號,或間接抑制促炎通路保持胰島素的敏感性[3]。

        一、脂肪組織及脂肪細(xì)胞分類

        脂肪組織主要分為白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪中35%~70%的細(xì)胞為白色脂肪細(xì)胞,其余為脂肪前體細(xì)胞、間葉干細(xì)胞、免疫細(xì)胞等。白色脂肪細(xì)胞為圓形巨細(xì)胞,主要以甘油三酯的形式儲(chǔ)能,同時(shí)作為內(nèi)分泌系統(tǒng)的一部分,產(chǎn)生和釋放超過600種具有生物活性的細(xì)胞因子,統(tǒng)稱為脂肪因子[4]。這些脂肪因子在脂肪組織內(nèi)調(diào)節(jié)脂肪的生成代謝、免疫細(xì)胞的募集以及炎癥反應(yīng),在肝臟、肌肉、免疫系統(tǒng)等靶器官調(diào)節(jié)食欲、能量代謝、全身炎癥反應(yīng)等[4]。棕色脂肪主要由棕色脂肪細(xì)胞構(gòu)成,后者呈多邊形,具有豐富的線粒體,其主要功能是產(chǎn)熱和消耗能量。其中線粒體蛋白解偶聯(lián)蛋白1(UCP?1)在ATP產(chǎn)生過程中解偶聯(lián)氧化呼吸鏈?zhǔn)钱a(chǎn)熱的主要機(jī)制。棕色脂肪在嬰幼兒體內(nèi)較豐富,在成人體內(nèi)相對退化。

        白色和棕色脂肪細(xì)胞均由間葉細(xì)胞發(fā)育而來,由肌細(xì)胞生成相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Myf5)決定發(fā)育方向。Myf5+細(xì)胞可發(fā)育成棕色脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞。近年研究發(fā)現(xiàn)[5],白色脂肪中存在一些具有產(chǎn)熱潛能的脂肪細(xì)胞,稱為米色脂肪細(xì)胞,其形態(tài)與棕色脂肪細(xì)胞類似,但似乎來源于白色脂肪中的脂肪前體細(xì)胞等,且不表達(dá)Myf5。米色脂肪細(xì)胞在正常情況下產(chǎn)生少量UCP?1,但在機(jī)體受到寒冷刺激或運(yùn)動(dòng)后,產(chǎn)生大量UCP?1而產(chǎn)熱[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[6],棕色∕米色脂肪的代謝和增生可以預(yù)防攝入增加造成的肥胖和代謝綜合征,具體機(jī)制并不清楚。

        二、白色脂肪的炎癥與代謝

        目前認(rèn)為與代謝綜合征關(guān)系最密切的脂肪組織莫過于白色脂肪組織。脂肪組織局部炎癥反應(yīng)可以消化自噬死亡的脂肪細(xì)胞,為新細(xì)胞的生成和細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)創(chuàng)造條件。因此,脂肪組織的炎癥反應(yīng)并不一定都是有害的,比如在營養(yǎng)過剩的情況下,局部炎癥反應(yīng)可以防止血液中脂質(zhì)成分增多和異位脂質(zhì)沉積(如沉積在肝臟、肌肉、胰島B細(xì)胞)。節(jié)食小鼠體內(nèi)的白色脂肪組織可以快速、一過性募集巨噬細(xì)胞,發(fā)生脂質(zhì)溶解,提高循環(huán)游離脂肪酸的濃度,為肝臟提供代謝原料、提高肝酶活性、促進(jìn)肝糖原生成[7]。在營養(yǎng)狀況不良和體重減輕時(shí),脂肪組織如何募集巨噬細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞對脂質(zhì)溶解的調(diào)節(jié)機(jī)制目前并未明確。然而,一旦營養(yǎng)攝入超過機(jī)體健康炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)能力時(shí),就會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的肥大、脂肪組織增生以及脂肪的異位沉積。抑制機(jī)體的全身炎癥反應(yīng)會(huì)抑制脂肪生長,也會(huì)導(dǎo)致異位脂質(zhì)沉積和代謝障礙[8],其后果就是肥胖、脂質(zhì)代謝異常、胰島素抵抗,即代謝綜合征發(fā)生。

        三、白色脂肪組織中的免疫細(xì)胞

        脂肪中浸潤的炎癥細(xì)胞數(shù)量和類型在某種程度上決定了脂肪的代謝活性。如內(nèi)臟脂肪中的炎癥細(xì)胞比例高于皮下脂肪,其代謝活性較強(qiáng)。白色脂肪組織中的免疫細(xì)胞具有器官特異性,這些細(xì)胞包括CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、恒定自然殺傷T細(xì)胞(iNKT)、B淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等,其中替代激活的巨噬細(xì)胞、iNKT及Treg細(xì)胞在其他組織中非常罕見。

        1.巨噬細(xì)胞:Weisberg等[9]發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠及肥胖者的脂肪組織中,巨噬細(xì)胞含量均增加,并與肥胖程度呈正比,這一發(fā)現(xiàn)開始了肥胖相關(guān)炎癥反應(yīng)研究的新篇章。根據(jù)巨噬細(xì)胞表面的分子和分泌功能將其分為M1(經(jīng)典型)、M2(替代激活型)及其他未知亞群。M1細(xì)胞可被干擾素γ(IFN?γ)和脂多糖激活,分泌促炎性細(xì)胞因子,包括腫瘤壞死因子α(TNF?α)、白細(xì)胞介素1β(IL?1β)、IL?6及單核細(xì)胞趨化因子蛋白1(MCP?1)。相反,M2細(xì)胞與抑炎反應(yīng)有關(guān),可由IL?14、IL?13、IL?10等因子激活,產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子IL?10和IL?1受體拮抗劑(IL?1Ra)等,從而抑制炎癥反應(yīng)。健康的白色脂肪組織主要通過M2細(xì)胞的過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)依賴機(jī)制執(zhí)行免疫監(jiān)視,調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu),維持對胰島素的敏感性。體重增加可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生MCP?1、IL?8等促炎趨化因子及趨化因子配體2(CCL?2)和CCL?5,從而募集循環(huán)中的單核細(xì)胞,并使其向M1細(xì)胞分化,導(dǎo)致脂肪的慢性炎癥狀態(tài)[6]。巨噬細(xì)胞兩個(gè)亞群之間的轉(zhuǎn)換是肥胖和代謝綜合征發(fā)生中的重要環(huán)節(jié),即M1增加,M2減少,從而導(dǎo)致脂肪組織功能障礙和胰島素抵抗(圖1)。

        圖1 白色脂肪組織的健康與炎癥狀態(tài)[29] 健康的瘦脂肪中主要有替代激活型巨噬細(xì)胞(M2)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、Th2、嗜酸性粒細(xì)胞、恒定自然殺傷T細(xì)胞(iNKT)浸潤,這些細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素10(IL?10)、IL?1Ra、IL?4、IL?13等抑制炎癥反應(yīng),維持白色脂肪組織穩(wěn)態(tài)。一旦機(jī)體發(fā)生能量正平衡,巨噬細(xì)胞向經(jīng)典型巨噬細(xì)胞(M1)轉(zhuǎn)化,和Th1、Th17、CD8+T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B細(xì)胞相互作用,產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNF?α)、IL?6、IL?1β、單核細(xì)胞趨化因子蛋白1(MCP?1)、IL?8、IgG等,啟動(dòng)和維持脂肪組織的慢性炎癥狀態(tài)

        2.T淋巴細(xì)胞:正常內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪中均有T淋巴細(xì)胞浸潤。在消瘦小鼠脂肪組織中,10%血管基質(zhì)伴有CD3+T細(xì)胞浸潤,其中1∕4為CD8+T細(xì)胞,3∕4為CD4+T細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相互作用可以調(diào)控巨噬細(xì)胞的分化方向,即促炎T細(xì)胞分泌IFN?γ和IL?17,促進(jìn)M1分化,而抑炎T細(xì)胞分泌IL?10,促進(jìn)M2分化。脂肪組織中的CD4+T細(xì)胞還可以產(chǎn)生IL?1β、IL?17和IL?22,直接干預(yù)胰島素作用通路,不依賴巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)胰島素抵抗[10](圖1)。CD8+T細(xì)胞對炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)和維持都有作用,也可以激活巨噬細(xì)胞。其增殖分化似乎由抗原介導(dǎo),在抗原清除后,IL?7可以誘導(dǎo)少部分CD8+T細(xì)胞合成細(xì)胞表面甘油通道AQP9,持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)甘油生成甘油三酯,成為記憶T細(xì)胞,并在機(jī)體需要時(shí)重新激活[11]。近期研究發(fā)現(xiàn)[12],肥胖脂肪組織血管間質(zhì)細(xì)胞表面的趨化因子受體3(CXCR3)參與分泌促炎性因子,可能與T細(xì)胞的募集有關(guān)。Priceman等[13]發(fā)現(xiàn)在肥胖脂肪組織中,T細(xì)胞的信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(Stat3)激活增強(qiáng),且可能通過分泌IL?6促進(jìn)T細(xì)胞募集和Th1分化。

        3.B淋巴細(xì)胞:消瘦小鼠脂肪組織中的B淋巴細(xì)胞通過產(chǎn)生抗體來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),對抗病原體入侵。在炎癥狀態(tài)下,B淋巴細(xì)胞在脂肪組織中浸潤增加,產(chǎn)生大量IgG(圖1)。B細(xì)胞產(chǎn)生抗體直接激活巨噬細(xì)胞,分泌抑炎性因子IL?10減少、促炎性因子IL?8增多,促進(jìn)脂肪組織中的T細(xì)胞產(chǎn)生促炎性因子IFN?γ和IL?17從而誘發(fā)代謝性疾病。通過分析人群血清IgG,研究者還發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和某些特殊的自身抗體相關(guān)[14]。如何通過抑制B細(xì)胞的功能或者拮抗這些特異性的抗體來對抗肥胖及胰島素抵抗,給未來的研究者提出了挑戰(zhàn)。

        4.嗜酸性粒細(xì)胞:Wu等[15]發(fā)現(xiàn)肥胖脂肪組織中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量下降,且缺乏嗜酸性粒細(xì)胞的小鼠脂肪組織中M1增多、小鼠體重增加并發(fā)生胰島素抵抗。他們還證明了嗜酸性粒細(xì)胞通過整合素α4和αL依賴機(jī)制在脂肪組織中聚集,并通過IL?4∕IL?13誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2化。嗜酸性粒細(xì)胞水平受到IL?5調(diào)控,脂肪組織中的IL?5主要來源于一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞系,稱為2型固有淋巴樣細(xì)胞(ILC2)。IL?33也可直接上調(diào)嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量,同時(shí)通過增加ILC2間接增加嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量[16](圖2)。Bolus等[17]還發(fā)現(xiàn),敲除趨化因子受體2(CCR2)會(huì)導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞在脂肪組織中聚集。在寒冷和運(yùn)動(dòng)后,機(jī)體產(chǎn)生一種metrnl蛋白,這種蛋白可以增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的活性[18]??傊?,嗜酸性粒細(xì)胞對代謝異常的保護(hù)作用可能是未來治療的研究方向。

        5.肥大細(xì)胞:高脂飲食小鼠血清中肥大細(xì)胞特異性類胰蛋白酶、P物質(zhì)和IgE水平增高,脂肪中肥大細(xì)胞的數(shù)量也增多[19]。使用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑酮替芬可以使肥胖小鼠和糖尿病患者的BMI、糖化血紅蛋白、血糖和血脂水平下降,而脂聯(lián)素水平升高[20]。肥大細(xì)胞誘導(dǎo)脂肪炎癥的機(jī)制可能是其釋放IL?6、IFN?γ以及各種酶,激活血管和脂肪細(xì)胞,促進(jìn)血管生成,同時(shí)激活M1細(xì)胞[19]。研究發(fā)現(xiàn)[21],肥胖脂肪組織中肥大細(xì)胞分泌瘦素增多,促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1化。

        6.iNKT細(xì)胞:iNKT是一種介于固有免疫和獲得性免疫之間的細(xì)胞,同時(shí)表達(dá)NK細(xì)胞和T細(xì)胞表面標(biāo)志,廣泛存在于肝臟和脂肪組織。巨噬細(xì)胞表面的糖脂抗原通過iNKT表面的CD1d抗原提呈分子激活iNKT細(xì)胞[22]。研究發(fā)現(xiàn)[23],肥胖脂肪組織中的iNKT細(xì)胞數(shù)量相對下降,而輸注外來的iNKT細(xì)胞或者激活iNKT細(xì)胞可引起肥胖小鼠的體重下降和胰島素敏感性升高。有研究表明,CD1d基因敲除的小鼠更易受到高脂飲食的影響而體重增加,也更易產(chǎn)生非酒精性脂肪肝,但也有研究得出陰性結(jié)果[22]。

        四、棕色/米色脂肪的炎癥和代謝

        敲除棕色脂肪相關(guān)基因的小鼠會(huì)導(dǎo)致肥胖,而轉(zhuǎn)入棕色脂肪相關(guān)的基因可以提高糖耐量和胰島素敏感性,同時(shí)降低體重和體脂水平[24]。機(jī)體在寒冷刺激或運(yùn)動(dòng)后,分泌β腎上腺素,作用于脂肪細(xì)胞表面腎上腺素受體,升高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平,激活cAMP?PKA?p38 MAPK通路,促進(jìn)UCP?1生成,同時(shí)促進(jìn)多種脂肪酶的產(chǎn)生,將甘油三酯降解為甘油和游離脂肪酸,脂肪酸又激活UCP?1從而產(chǎn)熱。同時(shí)過表達(dá)的UCP?1還可降低體脂水平,提高糖耐量[24]。因此,提高棕色∕米色脂肪的含量和活性可能是解決代謝綜合征的新途徑。棕色∕米色脂肪的生成除了受到上述腎上腺能通路的影響,還受到含PR結(jié)構(gòu)域的蛋白16(PRDM16)的調(diào)控,其一方面抑制白色脂肪和肌細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá),另一方面促進(jìn)特異性產(chǎn)熱基因的表達(dá)[25]。Klepac等[26]發(fā)現(xiàn),脂肪細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)受體Gq信號通路的激活可以抑制棕色∕米色脂肪UCP?1活性。

        白色脂肪細(xì)胞的原位炎癥反應(yīng)對米色脂肪的產(chǎn)生也有重要的作用(圖2)。嗜酸性粒細(xì)胞可以通過釋放IL?4促進(jìn)脂肪前體細(xì)胞向米色脂肪分化;M2細(xì)胞通過IL?4和兒茶酚胺可刺激米色脂肪分化;所有促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2化的免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子,如嗜酸性粒細(xì)胞、ILC2及iNKT的增加,均可間接刺激米色脂肪的分化;ILC2本身還可以通過產(chǎn)生蛋氨酸腦啡肽(Met EnK)或釋放IL?5,增加嗜酸性粒細(xì)胞活性,促進(jìn)米色脂肪的生成;運(yùn)動(dòng)或寒冷刺激肌細(xì)胞可以產(chǎn)生IL?6、鳶尾素(irisin)和metrnl蛋白來誘導(dǎo)米色脂肪生成[27]。關(guān)于棕色脂肪組織原位炎癥反應(yīng)的研究不多,目前發(fā)現(xiàn)棕色脂肪組織中免疫細(xì)胞明顯少于白色脂肪組織,其中具有重要代謝意義的有M1、M2和一組特殊的Treg細(xì)胞[28]。

        圖2 局部炎癥反應(yīng)和米色脂肪的生成和活化[30] 米色脂肪的來源可能為白色脂肪前體細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞、2型固有淋巴樣細(xì)胞(ILC2)及恒定自然殺傷T細(xì)胞(iNKT)的增加可以刺激替代激活型巨噬細(xì)胞(M2)的分化;M2通過白細(xì)胞介素4(IL?4)、兒茶酚胺來刺激米色脂肪分化;ILC2可以直接產(chǎn)生蛋氨酸腦啡肽(Met EnK)活化米色脂肪,ILC2還能釋放IL?5增加嗜酸性粒細(xì)胞活性促進(jìn)米色脂肪的生成;運(yùn)動(dòng)或寒冷刺激肌細(xì)胞可以產(chǎn)生IL?6、鳶尾素(irisin)、metrnl蛋白來誘導(dǎo)米色脂肪生成

        綜上所述,脂肪組織作為免疫和代謝器官在機(jī)體代謝綜合征的發(fā)生中起到重要的作用。其中白色脂肪組織中浸潤的各種炎癥細(xì)胞調(diào)節(jié)脂肪組織的原位炎癥與代謝,對脂肪增生和胰島素抵抗作用較為明確,而棕色∕米色脂肪產(chǎn)熱拮抗代謝綜合征發(fā)生的分子機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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        ·讀者·作者·編者·

        本刊對論文中插圖的要求

        1.圖應(yīng)主題明確,具有進(jìn)一步說明和補(bǔ)充文字的功能,或者有提供實(shí)證的作用(如照片圖)。如果強(qiáng)調(diào)的是事物的性狀或是參數(shù)變化的總體趨勢,以使用統(tǒng)計(jì)圖為宜;如果討論的重點(diǎn)是項(xiàng)目的隸屬關(guān)系或?qū)Ρ鹊臏?zhǔn)確程度,則使用統(tǒng)計(jì)表為宜。圖應(yīng)具有自明性。圖的內(nèi)容文字不應(yīng)與正文文字及表格內(nèi)容文字重復(fù)。

        2.圖應(yīng)有簡短準(zhǔn)確的標(biāo)題,連同圖序號置于圖形下方。圖例可置于圖與圖題之間,或圖的空白處。圖序號一律用阿拉伯?dāng)?shù)字順序連續(xù)編排。圖題后可加一簡短的圖注,說明圖中看到的主要結(jié)果。

        3.曲線圖大小、比例應(yīng)適中,線條均勻,主輔線分明,高度與寬度之比一般以5∶7左右為宜??v、橫標(biāo)目的量和單位符號應(yīng)齊全,置于縱、橫坐標(biāo)軸的外側(cè)居中排列。

        4.條圖各直條寬度以及各直條之間的間隙應(yīng)相等。條圖指標(biāo)數(shù)量的尺度必須從“0”開始,等距,不能折斷,否則會(huì)改變各直條長短的比例,使人產(chǎn)生錯(cuò)覺。復(fù)式條圖一組包括2個(gè)及以上直條,直條所表示的類別應(yīng)使用圖例予以說明。同一組的直條間不留空隙,各組內(nèi)直條的排列順序應(yīng)一致。

        5.半對數(shù)圖的縱坐標(biāo)沒有零點(diǎn),起點(diǎn)根據(jù)資料的情況可為……0.1,1,10……。若起點(diǎn)為0.1,則第一單元為0.1~1.0,第二單元為1~10……;起點(diǎn)為1,則第一單元為1~10,第二單元為10~100……,即后一單元的對數(shù)尺標(biāo)指示數(shù)值為前一單元的10倍。各單元距離相同,但同一單元內(nèi)不等距。

        6.點(diǎn)圖的橫軸代表自變量,縱軸代表因變量。縱軸和橫軸尺度的起點(diǎn)不一定從“0”開始,可根據(jù)資料情況來定。點(diǎn)圖的點(diǎn)一般用大小相等的實(shí)心圓表示,應(yīng)注意核對圖內(nèi)畫出的點(diǎn)數(shù)與圖題中注明的總例(次)數(shù)相一致。

        7.照片圖要求主要顯示的部分輪廓清晰,層次分明,反差適中,無雜亂的背景。人體照片只需顯示必要部位,但應(yīng)能看出是人體的哪一部分。顯微照片應(yīng)標(biāo)明染色方法和放大倍數(shù)(物鏡與目鏡的乘積),如,HE×200,剛果紅×200。顯微照片中使用的符號、箭頭或字母應(yīng)該與背景有很好的對比度。涉及尺寸的照片應(yīng)附有表示目的物尺寸大小的標(biāo)度。

        8.圖中的量、單位、符號、縮略語等必須與正文中的使用一致。為保持圖的自明性,圖中使用的縮略語應(yīng)有注釋。

        晉紅中,Email:jinhongzhong@263.net

        10.3760∕cma.j.issn.0412?4030.2017.02.031

        2016?03?28)

        (本文編輯:顏艷)

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