甘璐 陳浩 熊競舒 樊祥山 徐秀蓮 邵雪寶 程偉 曾學(xué)思 孫建方

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所病理科（甘璐、陳浩、熊競舒、徐秀蓮、邵雪寶、程偉、曾學(xué)思、孫建方）；南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院病理科（樊祥山）

·研究報道·

以皮損為首發(fā)表現(xiàn)的淋巴母細胞淋巴瘤/白血病六例臨床病理分析

甘璐 陳浩 熊競舒 樊祥山 徐秀蓮 邵雪寶 程偉 曾學(xué)思 孫建方

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所病理科（甘璐、陳浩、熊競舒、徐秀蓮、邵雪寶、程偉、曾學(xué)思、孫建方）；南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院病理科（樊祥山）

目的 探討以皮損為首發(fā)表現(xiàn)的淋巴母細胞淋巴瘤∕白血病的臨床、組織病理表現(xiàn)及免疫組化特點。方法 分析中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院2012—2015年診斷的6例以皮損為首發(fā)表現(xiàn)的淋巴母細胞淋巴瘤∕白血病的臨床和組織病理特點。結(jié)果 6例患者中男4例、女2例；兒童和青年4例，成人2例。中位發(fā)病年齡13.5歲，平均病程8.5個月。皮損表現(xiàn)為單發(fā)（1例）或多發(fā)（5例）結(jié)節(jié)或浸潤性斑塊，組織病理學(xué)表現(xiàn)為真皮及皮下脂肪內(nèi)形態(tài)單一、中等大小、胞質(zhì)較少、染色質(zhì)細膩的淋巴樣細胞增生，可見小核仁，無親表皮現(xiàn)象，1例可見星空現(xiàn)象。2例免疫學(xué)表型符合B淋巴母細胞淋巴瘤，2例符合T淋巴母細胞淋巴瘤，2例呈現(xiàn)T、B雙系表型。該病治療困難，1例患兒在化療后獲緩解，2例患者在接受化療后皮損部分改善。結(jié)論 皮損表現(xiàn)和組織學(xué)無法區(qū)別B和T淋巴母細胞淋巴瘤，只有通過免疫表型進行鑒別，早期骨髓及影像學(xué)檢查尤為重要。

前體細胞淋巴母細胞白血病淋巴瘤；皮膚表現(xiàn)；白血病浸潤；病理過程；免疫組織化學(xué)

淋巴母細胞淋巴瘤∕白血?。╨ymphoblastic lymphoma∕leukemia，LBL）是非霍奇金淋巴瘤中少見的類型，根據(jù)腫瘤細胞免疫表型不同，分為B淋巴母細胞淋巴瘤（B?LBL）和T淋巴母細胞淋巴瘤（T?LBL），分別由B、T系的前體淋巴細胞（淋巴母細胞）惡變而來。傳統(tǒng)意義上，當腫瘤表現(xiàn)為腫塊，且沒有或僅有輕微外周血或骨髓受累時，稱為淋巴瘤；有廣泛外周血和骨髓受累（≥25%）時，稱為急性淋巴母細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）。LBL和ALL是同一疾病不同期的表現(xiàn)［1?3］。本病可呈淋巴瘤的形式累及皮膚，此時部分患者尚未出現(xiàn)白血病表現(xiàn)，容易誤診為其他原發(fā)皮膚的淋巴瘤。由于本病惡性程度高、進展快、死亡率高，早期正確診斷有利于患者的治療和預(yù)后。2012—2015年，我們診斷了6例以皮損為首發(fā)癥狀的患者，將其臨床及皮膚淋巴母細胞浸潤結(jié)節(jié)、斑塊和腫塊的活檢組織學(xué)改變及免疫組化結(jié)果進行總結(jié)，報道如下。

一、對象與方法

1.對象：4例來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院的門診患者，以及同期會診的2例外院患者。臨床表現(xiàn)：6例中男4例，女2例；其中兒童和青年4例，成人2例；發(fā)病年齡4～71歲（中位年齡13.5歲），病程1～36個月（平均8.5個月）。皮損特點：1例表現(xiàn)為單發(fā)腫塊，其余為多發(fā)結(jié)節(jié)和斑塊，呈紅色或紫紅色；2例有破潰，3例有疼痛感；2例累及頭面部，5例累及軀干、四肢。見圖1～4。

圖1～4 患者皮損臨床表現(xiàn) 1、2：例3軀干、上肢多發(fā)皮下結(jié)節(jié)；3、4：例4軀干、上肢多發(fā)浸潤性紅斑 圖5 皮膚浸潤結(jié)節(jié)組織病理 5A：真皮內(nèi)彌漫性單一淋巴樣細胞浸潤，部分穿插于膠原纖維束間（HE×50）；5B：瘤細胞中等大小，核質(zhì)比高，核深染，核膜清晰，染色質(zhì)細，核仁不明顯（HE×200） 圖6 免疫組化結(jié)果 6A：真皮內(nèi)細胞核PAX-5陽性（免疫組化×200）；6B：真皮內(nèi)細胞膜CD7陽性（免疫組化× 200）；6C：真皮內(nèi)細胞核TDT陽性（免疫組化×200）

2.皮損組織病理檢查：皮膚活檢標本經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋切片，HE染色。免疫組化標記采用EnVision法，所選一抗LCA、CD3、CD4、CD8、CD20、CD79a、CD56、CD68、Ki?67、CD1a、CD34、CD10均購自丹麥Dako公司，TdT、PAX?5、CD7購自福建邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，免疫組化染色步驟按照試劑說明書進行，所有染色均設(shè)陽性對照和陰性對照。

二、結(jié)果

1.皮損活檢組織病理形態(tài)觀察：6例表皮大致正常，未見淋巴細胞親表皮現(xiàn)象；4例真皮無浸潤帶形成，病變累及真皮及皮下脂肪。2例呈結(jié)節(jié)狀浸潤，4例呈彌漫浸潤；5例可見淋巴細胞在膠原束間穿插分布，1例可見星空現(xiàn)象；沒有親血管和親附屬器現(xiàn)象；細胞大小一致、中等大小、胞質(zhì)較少、染色質(zhì)細膩，部分細胞可見一個小核仁，可見核分裂象。見圖5。

2.免疫組化：所有患者均表達TdT，而不表達MPO；2例 B?LBL表達CD79a、CD10，而不表達T細胞抗原。2例T?LBL均表達CD7，不表達B細胞抗原。2例為T、B雙系表達者，同時表達1個或多個T系及B系標志物。見圖6。

3.血常規(guī)及骨髓穿刺結(jié)果：4例患者白細胞計數(shù)分別為25.8×109∕L、21.5×109∕L、23.5×109∕L、12.9×109∕L；另2例患者在皮損出現(xiàn)時，外周血無異常。6例均出現(xiàn)不同程度骨髓受累，表現(xiàn)為增生活躍，以淋巴細胞異常增生為主，原幼淋比例增高顯著，粒系和紅系增生受抑制；其中2例T?LBL和1例雙系表達的LBL骨髓受累顯著，原幼比分別達75%、80%、87%（參考值＜30%）；1例B?LBL原幼比66%；另2例患者失訪。

4.治療及預(yù)后：1例B?LBL患者經(jīng)過2個療程化療后，皮損改善不明顯，且皮損劇痛難忍，后失訪。另1例B?LBL未采取積極治療，一般情況較差，后失訪。2例雙系表達患者口服化療藥（聯(lián)合口服醋酸潑尼松片、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等），皮損有所緩解，其中兒童獲完全緩解。1例T?LBL患者經(jīng)過1個療程VDCP方案（環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春地辛+潑尼松）化療及1個療程Hyper?CVAD B方案（甲氨蝶呤+阿糖胞苷）化療后，皮損有所改善，擬進一步行干細胞移植治療。另1例T?LBL患者失訪。

三、討論

LBL在皮膚繼發(fā)性惡性淋巴瘤中占3.5%～7%。B?LBL好發(fā)于兒童，64%患者＜18歲，男性多見［1］。常累及骨髓和外周血，皮損表現(xiàn)為多發(fā)性結(jié)節(jié)、浸潤性斑塊，也可表現(xiàn)為孤立性結(jié)節(jié)［2］，頭頸部常見。和B?LBL不同，T?LBL青少年發(fā)病率比兒童高。典型表現(xiàn)為縱隔腫塊，常伴有骨髓受累，亦可累及淋巴結(jié)和結(jié)外部位。T?LBL累及皮膚較B?LBL少見［3］，表現(xiàn)為疼痛性浸潤性斑塊或多發(fā)皮下結(jié)節(jié)，但不局限于頭頸部，亦可累及軀干和四肢［2］，且易多發(fā)。本組中1例B?LBL有面部受累，而2例T?LBL皮損多發(fā)，主要累及軀干。另外2例T、B雙系表達者中1例表現(xiàn)為頭皮單發(fā)腫塊，另1例為軀干多發(fā)斑塊、結(jié)節(jié)。因此，無法從皮損特點和分布來鑒別T、B或雙系淋巴母細胞淋巴瘤。有研究［2］發(fā)現(xiàn)，部分B?LBL出現(xiàn)皮損時尚無其他器官受累證據(jù)，而大多T?LBL相關(guān)的皮損是在骨髓或淋巴結(jié)受累時或受累后發(fā)生。本組4例LBL患者在明確診斷后，均發(fā)現(xiàn)其骨髓及外周血受累，但有1例B?LBL及1例呈雙系表達的LBL患者在皮損出現(xiàn)時，外周血受累不顯著，容易誤診。

因B?LBL和T?LBL的治療及預(yù)后不同，故兩者的鑒別尤為必要?？梢砸罁?jù)免疫表型來鑒別兩者，由于本病來源于前體細胞，所以腫瘤細胞表達不成熟的淋巴細胞表型，如TdT、CD1a、CD34等；而常不表達成熟的淋巴細胞表型，如CD3和CD20。B?LBL可以表達除CD20外的其他B細胞抗原，如CD79a、CD19、CD10、PAX?5等，其中PAX?5是最敏感和特異的標志物［4］，流式細胞技術(shù)測定CD22+的表達可提高B?LBL診斷的特異性和敏感性。在T?LBL中，除了表達TdT、CD34等外，還表達CD2、CD7等T細胞分化抗原。本組6例均表達TdT，而不表達MPO；2例B?LBL均表達CD10、PAX?5；2例T?LBL均表達CD7。本文2例免疫表型呈雙系表達的病例同時表達1個或多個B和T系抗原（其中1例同時表達CD10、PAX?5、CD20、CD3、CD7、CD1a，另1例同時表達CD10、PAX?5、CD79a、CD10），此種情況較少見。有研究發(fā)現(xiàn)，這種交叉表達常發(fā)生在白血病不成熟階段［5］。亦有同時表達髓系和淋系抗原的白血病病例［6］，也有病例僅表現(xiàn)出早期淋巴造血組織的表型（如TdT，CD10，此兩種抗原同時陽性應(yīng)分類為B?ALL?普通型）。相關(guān)研究表明［5］多個抗原交叉表達的患者預(yù)后更差，可能是由于腫瘤細胞來源于更早期的具有多向分化潛能的干細胞。

本病組織學(xué)需要和原發(fā)皮膚的淋巴瘤和非淋巴組織來源的小圓細胞腫瘤鑒別。蕈樣肉芽腫（MF）是原發(fā)皮膚T細胞淋巴瘤中常見類型，T?LBL需要與腫瘤期MF相鑒別，兩者均表現(xiàn)為腫塊，但MF在出現(xiàn)腫瘤期之前常有很長時間的斑片和斑塊期皮損。原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤（primary cutaneous anaplastic large T cell lymphoma）的皮損也常表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的腫瘤性病變，但多見于成年人，好發(fā)于肢端，皮損常破潰。母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN）皮損亦可表現(xiàn)為多發(fā)性結(jié)節(jié)、浸潤性斑塊，常見于老年患者，組織學(xué)腫瘤細胞呈中等大小、彌漫浸潤，其形態(tài)亦類似于淋巴母細胞，BPDCN常表達CD123、CD4、CD56，可與LBL相鑒別。

具有不同遺傳學(xué)異常的B?LBL∕ALL預(yù)后不同，兒童B?LBL∕ALL預(yù)后相對較好，成人較差。與B?LBL∕ALL相比，T?LBL∕ALL更高危［7］，預(yù)后取決于患者的年齡、臨床分期和血清乳酸脫氫酶水平。目前多種治療方案已被用于LBL的治療，包括多種化療方案、治療性的縱隔放療，高?；颊哌€可給予造血干細胞移植。有報道顯示，聯(lián)合應(yīng)用奈拉濱、依托泊苷和環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)難治的LBL有一定療效。靶向治療有效但作用有限，例如CD30的單抗brentuximab vedotin治療T?LBL，利妥昔單抗用于B?LBL［8］。由于LBL惡性度高，病情兇險，兒童、青少年發(fā)病率較高，需早期診斷，對于組織學(xué)表現(xiàn)為單一形態(tài)、胞質(zhì)較少、染色質(zhì)細膩的淋巴母細胞增殖性改變時，應(yīng)高度懷疑本病，及時完善骨髓及影像學(xué)等檢查對疾病分期及治療方案的確定是必要的。

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Clinicopathological analysis of six cases of lymphoblastic lymphoma/leukemia with skin lesions as the initial manifestation

Gan Lu,Chen Hao,Xiong Jingshu,Fan Xiangshan,Xu Xiulian,Shao Xuebao, Cheng Wei,Zeng Xuesi,Sun Jianfang
Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Gan L,Chen H,Xiong JS,Xu XL,Shao XB,Cheng W,Zeng XS, Sun JF）;Department of Pathology,Nanjing Drum Tower Hospital,The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008,China（Fan XS）

Chen Hao,Email:CH76CH@163.com

Objective To investigate clinical manifestations,histopathological and immunohisto?chemical features of lymphoblastic lymphoma∕leukemia with skin lesions as the initial manifestation. Methods Clinical data were collected from 6 cases of lymphoblastic lymphoma∕leukemia initially manifesting as skin lesions in Hospital of Dermatology of Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College between 2012 and 2015,and clinical and histopathological features were retro?spectively analyzed.Results The 6 patients included 4 males and 2 females,of whom,4 were children or youths,and 2 were adults.The median age of onset was 13.5 years,and the median disease duration was 8.5 months.The skin lesions mainly manifested as single（1 case）or multiple（5 cases）nodules or infiltrative plaques.Histopathological examination showed dense monomorphous infiltrates composed of atypical lymphoid cells in the dermis and subcutaneous adipose tissue.The tumor cells in most cases were medium?sized with scant cytoplasm,stippled chromatin and small nucleoli.The infiltration of lymphoid cells was separated from the epidermis by a grenz zone.A′starry sky′appearance was observed in 1 case.Based on the immunopheno?types,2 cases were diagnosed as B?cell lymphoblastic lymphoma,2 as T?cell lymphoblastic lymphoma,and other 2 as B∕T?cell biphenotypic lymphoblastic lymphoma.The treatment of this disease was difficult.After chemotherapy,1 patient achieved complete remission,and 2 patients achieved partial remission.Conclusion B?cell and T?cell lymphoblastic lymphoma have similar clinical and histopathological characteristics,and can only be distinguished from each other based on immuno?phenotypes,thus early bone marrow and imaging examinations are particularly important.

Precursor cell lymphoblastic leukemia?lymphoma;Skin manifestations;Leukemic infiltration;Pathologic processes;Immunohistochemistry

陳浩，Email：CH76CH@163.com

10.3760∕cma.j.issn.0412?4030.2017.02.010

2016?04?15）

（本文編輯：吳曉初）