郭靜 李向花 劉霞 楊瑞

750001銀川，寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院 西北民族大學第一附屬醫(yī)院皮膚科

·病例報告·

口服甲氨蝶呤過量導致皮膚損害一例

郭靜 李向花 劉霞 楊瑞

750001銀川，寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院 西北民族大學第一附屬醫(yī)院皮膚科

患者男，46歲，因全身反復紅斑鱗屑30年、皮膚黏膜糜爛潰瘍10 d于2015年10月14日收住寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚科。患者30年前無明顯原因全身出現(xiàn)大小不一的紅斑，表面覆銀白色鱗屑，伴有瘙癢，無關(guān)節(jié)腫痛，無膿皰。多家醫(yī)院均診斷為銀屑病，給予口服及外用藥物治療（具體不詳），皮疹有緩解但易反復。后自行服用甲氨蝶呤片，具體劑量不詳，自行根據(jù)疾病嚴重程度加減藥物，共服用4瓶（2.5 mg∕片，共400片）。皮疹時好時壞，多于停藥后及季節(jié)更替時加重。10 d前患者全身多發(fā)皮膚黏膜糜爛、潰瘍，伴嚴重疼痛，活動受限，原有銀屑病皮損均糜爛、潰破，收住我科。2011年因急性心肌梗死行植入支架治療。否認其他系統(tǒng)疾病史。

體檢：一般狀況尚可，各系統(tǒng)檢查無異常。皮膚科檢查：全身泛發(fā)多處甲蓋至分幣大小紅斑（圖1），部分紅斑表面覆銀白色鱗屑，鱗屑剝離后基底潮紅。大部分皮疹表面糜爛、潰破，局部少許滲液。部分潰瘍表面結(jié)痂，痂皮為血性厚痂，不易脫落。皮疹境界清楚?？诖金つ?、鼻黏膜、龜頭黏膜均伴糜爛、潰瘍。雙腹股溝、陰阜部糜爛，表面少許膿性分泌物。頭發(fā)未見明顯束狀發(fā)，指趾甲未見頂針狀改變。四肢關(guān)節(jié)部位皮膚糜爛、潰瘍處觸痛明顯，活動受限。入院后檢查：白細胞2.47×109∕L，紅細胞3.8×1012∕L，血小板7.2×109∕L；乳酸脫氫酶221 U∕L；肝纖維化5項檢查正常；血鈣1.93 mmol∕L。皮損組織病理：角質(zhì)層可見多種炎癥細胞、紅細胞、纖維蛋白及血漿聚集，并可見角化不全，顆粒層變薄，表皮突下延呈杵狀，真皮乳頭小血管擴張充血（圖2）。

圖1 患者前胸（1A）、雙下肢（1B）泛發(fā)境界清楚的紅斑，表面糜爛，淺表結(jié)痂，散在粟粒至甲蓋大小紅斑，表面覆銀白色鱗屑 圖2 皮損組織病理 表皮角化過度、角化不全，角質(zhì)層內(nèi)可見多種炎癥細胞、紅細胞、纖維蛋白及血漿聚集，顆粒層變薄，真皮乳頭小血管擴張充血（2A：HE×40；2B：HE×100）

診斷：口服甲氨蝶呤過量導致皮膚損害。

治療：停用甲氨蝶呤；口服葉酸，第1天每6小時25 mg，第2、3天每6小時10 mg。靜脈輸注紅細胞懸液4 U連續(xù)2 d。加大液體量輸入。局部糜爛、潰瘍處清創(chuàng)換藥后外涂抗生素軟膏。3 d后患者皮膚疼痛明顯緩解，可以下地行走，皮膚黏膜的糜爛面明顯愈合，無新鮮皮疹出現(xiàn)。10 d后皮膚黏膜糜爛、潰瘍?nèi)扛稍铮Y(jié)痂，痂皮脫落，僅留色素沉著斑，血常規(guī)、肝功能等指標恢復正常出院。

討論 2009年美國銀屑病治療指南中指出，過量使用甲氨蝶呤可引起急性中毒反應、骨髓抑制、肝腎肺損害、黏膜潰瘍及罕見的皮膚損害等。這種反應的發(fā)生認為是甲氨蝶呤干擾了腎臟的代謝及藥物之間的相互作用引起的［1］。即使是低劑量甲氨蝶呤，也有可能引起毒性反應。對于銀屑病患者，通常采用口服2.5～7.5 mg每12小時1次，36 h共服3次。每周如此，控制病情后停藥。超過25 mg時胃腸吸收不穩(wěn)定，應改用肌內(nèi)注射或腸外給藥。甲氨蝶呤在服藥后1～1.5 h達到血濃度峰值，半衰期為4.5 h，60%～90%原藥從腎臟排泄。但由于本藥療效明顯且價格低廉，患者自行將其作為長期維持用藥或者未按照要求服用，導致藥物過量。國外報道多例患者均為錯誤使用甲氨蝶呤，將每周服藥3次誤為每天服藥3次。其中1例1周內(nèi)僅口服15 mg即出現(xiàn)皮膚潰瘍［2］。報道的皮膚損害［3］主要包括口腔潰瘍、鼻黏膜潰瘍、齒齦炎、唇炎、軀干四肢環(huán)形紅斑、淺表糜爛和潰瘍、原有銀屑病皮損糜爛、潰破、結(jié)痂等。這種皮損臨床上非常類似增殖性天皰瘡或?qū)こＰ吞彀挴?。通過詢問病史及組織病理檢查可以鑒別。在使用甲氨蝶呤時部分患者未同時加服葉酸，但也有患者正確加服葉酸依然出現(xiàn)皮膚黏膜損害。姜蘭香等［4］報道1例28歲男性銀屑病患者，連續(xù)使用甲氨蝶呤10 mg∕d，未服用葉酸。12 d后出現(xiàn)口腔潰瘍，全身皮膚紅斑、丘疹、糜爛、結(jié)痂。停用甲氨蝶呤，給予大劑量維生素C、地塞米松等藥后好轉(zhuǎn)。本文報告的患者不規(guī)律使用甲氨蝶呤400片，歷時1年半左右，首先發(fā)現(xiàn)的是皮膚黏膜損傷，住院檢查發(fā)現(xiàn)白細胞、血小板降低，乳酸脫氫酶升高，血鈣水平降低。經(jīng)過治療10 d后痊愈。2個月后隨訪時患者再次出現(xiàn)全身散發(fā)甲蓋至分幣大小紅斑，表面覆銀白色鱗屑，具有薄膜現(xiàn)象及點狀出血。給予口服阿維A膠囊及局部外用藥物治療，3周后皮損好轉(zhuǎn)消退，未出現(xiàn)皮膚黏膜糜爛、潰瘍。

［1］ Pichler WJ,Naisbitt DJ,Park BK.Immune pathomechanism of drug hypersensitivity reactions［J］.J Allergy Clin Immunol,2011, 127（3 Suppl）:S74?81.DOI:10.1016∕j.jaci.2010.11.048.

［2］ Hsu MC,Chen CC.Low?dose methotrexate?induced ulcerated psoriatic plaques:a rare case［J］.JAAD Case Rep,2015,1（5）: 264?266.DOI:10.1016∕j.jdcr.2015.06.003.

［3］ Weidmann A,Foulkes AC,Kirkham N,et al.Methotrexate toxicity during treatment of chronic plaque psoriasis:a case report and review of the literature［J］.Dermatol Ther（Heidelb）,2014,4（2）: 145?156.DOI:10.1007∕s13555?014?0056?z.

［4］ 姜蘭香,劉亞迅,高繼光.過量服用甲氨蝶呤致嚴重毒性反應一例［J］.中華皮膚科雜志,2000,33（4）:290.DOI:10.3760∕j. issn:0412?4030.2000.04.050.

郭靜，Email：guojingbq@126.com

10.3760∕cma.j.issn.0412?4030.2017.02.022

2016?03?31）

（本文編輯：顏艷）