(1.山西省人民醫(yī)院，山西 太原 030012；2.山西醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院，山西 太原 030012)

注射用頭孢他啶不良反應影響因素Logistic回歸分析

滕麗克1，宋建波1，張晶晶2

(1.山西省人民醫(yī)院，山西 太原 030012；2.山西醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院，山西 太原 030012)

目的探討臨床使用注射用頭孢他啶引起不良反應(ADR)的可疑影響因素，為臨床安全用藥提供科學依據。方法對1997年1月～2017年4月國內期刊發(fā)表的注射用頭孢他啶致ADR文獻進行檢索并查閱全文，就收集到的85例ADR的相關情況進行統(tǒng)計分析。結果注射用頭孢他啶主要不良反應是神經系統(tǒng)損害占43.53%，其次是變態(tài)反應占35.29%。注射用頭孢他啶致ADR的可疑影響因素有患者的年齡、過敏史、原發(fā)疾病、給藥劑量、給藥頻次及用藥時間。結論應充分了解注射用頭孢他啶不良反應的影響因素，注重臨床合理用藥，減少不良反應發(fā)生率，保障用藥安全。

注射用頭孢他啶；不良反應；影響因素；Logistic回歸分析

頭孢他啶為第三代頭孢菌素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(尤其是對銅綠假單胞菌)、對β-內酰胺酶穩(wěn)定的特點，臨床廣泛用于敏感菌株所致的下呼吸道、皮膚和軟組織、骨和關節(jié)、胸腔、腹腔、泌尿生殖系以及中樞等部位感染，也用于敗血癥[1]。隨著臨床應用頻率的增加，有關其不良反應(ADR)的報道亦日趨增多。筆者通過文獻檢索收集其ADR報道，統(tǒng)計影響不良反應的相關因素，并進行Logistic多因素回歸分析[2]，以探討其發(fā)生ADR的可疑影響因素，目的在于為臨床安全用藥提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

通過檢索中國知網(CNKI)、萬方醫(yī)學網、維普中文科技期刊數據庫(VIP)收集1997年1月～2017年4月期間注射用頭孢他啶不良反應的文獻報道。檢索主題詞為：“頭孢他啶”、“不良反應”。有效文獻的納入標準：a)公開發(fā)表的注射用頭孢他啶不良反應病例報道；a)報道中需詳細記載患者的基本情況(性別、年齡、過敏史、原發(fā)疾病)、用藥情況(用藥劑量、給藥頻次、滴注速度、藥液配置情況、用藥時間、聯(lián)合用藥)和不良反應(發(fā)生時間、類型和特點、預后情況)排除標準：a)未能詳細記載注射用頭孢他啶不良反應的相關要素的文獻；b)注射用頭孢他啶不良反應的綜述或是二次文獻分析；c)一稿多投或重復的病例。

1.2 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0軟件對數據進行處理分析，以ADR累及系統(tǒng)作為因變量，分為“目標不良反應組”與“其他不良反應組”，以頭孢他啶致ADR的相關危險因素為自變量進行Logistic多因素回歸分析。

2 結果

2.1 描述性分析結果

2.1.1 資料的一般情況 共檢索出48篇文獻，收集85例注射用頭孢他啶不良反應病例。其中男47例(55.29%)，女38 例(44.71%)；年齡結構最大 88歲，最小2 歲。18歲以下3例(3.53%)，18～60歲 38例(44.71%)，60歲以上44例(51.76%)。見表1。

表1 因素賦值表

2.1.2 ADR發(fā)生的時間 85例不良反應病例中，最快為靜滴約1 min時發(fā)生，最慢為連續(xù)給藥12 d后。見表2。

表2 發(fā)生ADR的時間分布

由表2可見，頭孢他啶ADR發(fā)生在用藥30min內的占18.82%(16/85)，其中過敏性休克有7例，屬典型的速發(fā)型變態(tài)反應。47.06%(40/85)的ADR發(fā)生在用藥3d后，其中神經系統(tǒng)損害有28例，可能與藥物在體內蓄積有關。提示在用藥30min內須注意觀察患者過敏反應的發(fā)生，對用藥時間長的患者應注意觀察患者的精神狀態(tài)，復查血常規(guī)，切不可掉以輕心。

2.1.3 ADR涉及的主要器官/系統(tǒng)和臨床表現(xiàn) 85例不良反應患者中，累及器官/系統(tǒng)以神經系統(tǒng)比例最高(43.53%)，其次為變態(tài)反應(35.29%)。見表3。

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.2 不良反應影響因素的Logistic多因素回歸分析結果

采用SPSS17.0軟件進行多因素Logistic回歸分析，進入方程的檢驗水準為0.05，剔除水準為0.10。見表4。

表4 注射用頭孢他啶不良反應影響因素的Logistic多因素回歸分析結果

3 討論

3.1 注射用頭孢他啶不良反應與患者年齡的關聯(lián)性評價

年齡是注射用頭孢他啶發(fā)生神經系統(tǒng)(OR=3.18，95%CI 1.32～7.67，P=0.01)不良反應的相關因素，從患者發(fā)生神經系統(tǒng)不良反應的年齡段來看，60歲以上的患者(25例)與60歲以下的患者群(12例)有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。與既往報道相似[3]，原因可能是頭孢他啶在體內很少代謝，有80%以原形自尿中排出，而老年患者肝腎功能不同程度減退，對藥物的代謝和排泄能力降低，因而易造成藥物蓄積而引起ADR。

3.2 注射用頭孢他啶不良反應與患者過敏史的關聯(lián)性評價

注射用頭孢他啶發(fā)生變態(tài)反應(OR=1.25，95%CI 0.16～3.99，P=0.04)與過敏史有關，既往過敏史是發(fā)生變態(tài)反應的危險因素。頭孢他啶引起過敏性休克發(fā)生的原因可能是由于患者為過敏體質，藥物作為一種半抗原進入機體后與蛋白質結合轉化成抗原，導致Ⅰ型變態(tài)反應的發(fā)生而引起過敏性休克[4]。因此，臨床用藥前應詢問患者是否有青霉素過敏史，并用原藥做皮試，在用藥過程中應密切觀察，一旦出現(xiàn)相關癥狀，及時停藥，對癥處理。

3.3 注射用頭孢他啶不良反應與患者原發(fā)疾病的關聯(lián)性評價

注射用頭孢他啶發(fā)生神經系統(tǒng)不良反應(OR=4.76，95%CI 1.62～18.24，P=0.00)與患者的腎病史有關。本研究中神經系統(tǒng)損害ADR中56.76%(21/37)為尿毒癥患者，與其他文獻報道一致[5]。頭孢他啶致尿毒癥腦病的原因分析如下[6]：a)頭孢他啶主要通過腎臟以原型排出，腎功能損害時易導致頭孢他啶在體內蓄積；b)頭孢他啶少量可透過血腦屏障，用于中樞神經系統(tǒng)感染，尿毒癥患者因血腦屏障受損，易導致頭孢他啶在腦內蓄積；c)藥物進入神經系統(tǒng)，通過影響神經遞質γ-氨基丁酸活性，導致譫妄、昏迷等中樞神經系統(tǒng)毒性反應發(fā)生。

3.4 注射用頭孢他啶不良反應與用藥劑量和給藥頻次的關聯(lián)性評價

用藥劑量和給藥頻次統(tǒng)稱為藥物的用法用量，所以一起分析討論。 注射用頭孢他啶發(fā)生神經系統(tǒng)不良反應(OR=2.33，95%Cl 1.52～7.43，P=0.02)、泌尿系統(tǒng)不良反(OR=1.19，95%Cl 0.28～6.95，P=0.04)和消化系統(tǒng)不良反應(OR=0.94，95%Cl 0.76～6.99，P=0.02)與用藥劑量有關。根據PK/PD原理，頭孢他啶抗菌效力與藥物濃度超過最低抑菌濃度(MIC)(T>MIC)的時間有關，而與峰濃度關系不大[7]。如果達到有效血藥濃度后再增大劑量或將每日劑量一次給予則會增加ADR發(fā)生的幾率。

3.5 注射用頭孢他啶不良反應與用藥時間的關聯(lián)性評價

本研究顯示注射用頭孢他啶發(fā)生神經系統(tǒng)不良反應(OR=2.87，95%Cl 1.13～9.03，P=0.02)、血液系統(tǒng)不良反應(OR=1.40，95%Cl 0.79～3.67，P=0.03)、泌尿系統(tǒng)不良反應(OR=1.03，95%Cl 0.85～3.60，P=0.04)與用藥時間有關。可能的原因為隨著用藥天數的增加，頭孢他啶在體內累積(尤其是腎功能不全的患者)，進而影響神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)。另外有文獻報道[8]，頭孢他啶可發(fā)生遲發(fā)性變態(tài)反應，在臨床用藥過程中應密切監(jiān)護。

3.6 注射用頭孢他啶不良反應與靜脈滴注速度的關聯(lián)性評價

本研究顯示靜脈滴速對注射用頭孢他啶致各系統(tǒng)不良反應的發(fā)生無顯著影響。但靜脈滴注速度也是引起變態(tài)反應發(fā)生的重要影響因素，有文獻報道[9]，靜脈滴注速度不宜太快，滴速宜控制在50滴/min之內，短時間內藥液大量輸入體內可能引起不良反應發(fā)生。方蓉芳等[10]研究發(fā)現(xiàn)，延長頭孢他啶輸注時間，能夠使頭孢他啶血藥濃度大于最低抑菌濃度(MIC)的時間延長，提高療效，且不良反應的發(fā)生率無顯著性差異。

綜上所述，注射用頭孢他啶發(fā)生不良反應與患者年齡、過敏史、原發(fā)疾病、用藥劑量、給藥頻次、用藥時間等影響因素有關。在臨床應用中為減少其不良反應的發(fā)生，醫(yī)務人員應注意以下幾點：a)用藥前應仔細詢問患者過敏史和原發(fā)疾病，對有腎功能不全的患者，應權衡利弊，謹慎用藥，做好用藥監(jiān)護；b)加強用藥過程監(jiān)護，應特別注意用藥過程中前30 min內患者的表現(xiàn)，但也不能忽略遲發(fā)型不良反應；c)嚴格掌握適應癥，按照說明書推薦用法用量、配伍要求、療程使用藥品，減少不良反應的發(fā)生。

[1] 陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.

[2] 曲國紅，丁選勝.葛根素注射劑不良反應影響因素Logistic回歸分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2014，34(14)：1203-1206.

[3] 李金成.頭孢他啶不良反應的文獻分析[J].中國實用醫(yī)藥，2010，5(1)：155-156.

[4] 陳東欣.頭孢他啶致過敏性休克1例[J].中國藥物警戒，2010，7(6)：381.

[5] 苗會青，張海防.頭孢他啶神經系統(tǒng)不良反應文獻分析[J].中國藥物警戒，2011，8(7)：442-443.

[6] 周 晅.慢性腎衰竭患者使用頭孢他啶致藥物性腦病臨床分析[J].實用臨床醫(yī)學，2013，14(11)：21-22.

[7] 杜春雙，婁建石.哌拉西林/他唑巴坦臨床給藥方案研究進展[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2014，34(12)：1040-1044.

[8] 劉 俊.頭孢他啶致妊娠婦女遲發(fā)性藥疹1例[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2014，11(2)：54-57.

[9] 曾平輝，梁燕秋.靜滴注射用頭孢他啶致過敏性休克2例的護理[J].中外健康文摘，2012，9(12)：294.

[10] 方蓉芳，肖仲祥，陳連輝，等.延長頭孢他啶輸注時間治療革蘭氏陰性桿菌感染的臨床效果[J].中國醫(yī)藥導報，2016，13(21)：156-159.

本文編輯：王知平

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1671-0126(2017)05-0039-03

滕麗克，男，副主任藥師，從事醫(yī)院藥學工作