沈旦 馮薇 楊雯 黃建安

阿帕替尼治療晚期肺惡性腫瘤療效觀察并文獻復習

沈旦 馮薇 楊雯 黃建安

目的探討阿帕替尼在晚期肺惡性腫瘤中的療效。方法分析2017年3月至4月在蘇州大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科經(jīng)病理證實的晚期肺惡性腫瘤患者3例，均至少接受過2種靜脈系統(tǒng)化療而無法控制病情，通過觀察肺部病灶的變化評價阿帕替尼療效，并觀察不良反應。結(jié)果3例患者中，男性2例，女性1例，年齡61-74歲。其中小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)1例，肺腺癌1例，子宮內(nèi)膜癌肺轉(zhuǎn)移1例。3例患者中，2例病灶部分緩解(partial response，PR)，1例病灶穩(wěn)定(stable disease，SD)。不良反應主要為口腔潰瘍(2/3)；食欲下降(2/3)；低鈉血癥(2/3)；手足綜合癥(1/3)；低鉀血癥(1/3)；肝功能異常(1/3)；白細胞下降(1/3)，心包積液(1/3)，蛋白尿(1/3)。結(jié)論阿帕替尼治療晚期肺惡性腫瘤效果良好，減量口服可耐受不良反應，但仍需要大樣本證實。

阿帕替尼；晚期肺惡性腫瘤；療效；不良反應

肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一，無論是原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性肺癌，預后均不理想[1]。對于晚期肺惡性腫瘤，化療和分子靶向治療是目前的主要治療手段，然而總體效果并不滿意。阿帕替尼是小分子血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，可強效抑制腫瘤血管生成，已推薦用于晚期胃癌的治療[2]。然而，在肺惡性腫瘤的治療中，阿帕替尼的報道不多，現(xiàn)分析我院近期收治的3例晚期肺惡性腫瘤患者口服阿帕替尼的療效及不良反應，以提高對阿帕替尼在晚期肺惡性腫瘤治療中的認識。

資料與方法

一、臨床資料

1 病例1，患者男性，61歲，2016年1月30日因“干咳一月余，胸悶伴氣喘十余天”入院，查胸部CT示左肺多發(fā)結(jié)節(jié)，縱隔淋巴結(jié)腫大融合，雙肺大皰，行支氣管鏡縱隔淋巴結(jié)穿刺病理示小細胞肺癌，診斷SCLC(廣泛期)。3月14日行依托泊苷單藥化療1周期， 4月6日行依托泊苷聯(lián)合卡鉑化療1周期，5月9日查胸部CT左肺病灶PD，于5月10日、6月2日調(diào)整方案為多西他賽聯(lián)合卡鉑化療2周期。6月22日查胸部CT左肺病灶繼續(xù)PD。6月28日起調(diào)整方案為伊立替康單藥化療5周期，末次化療時間2016年12月20日，期間查胸部CT左肺病灶仍緩慢PD。住院期間曾出現(xiàn)自發(fā)性氣胸2次，予以胸腔閉式引流治療后肺復張，2017年2月28日因上腔靜脈綜合征行上腔靜脈支架置入術(shù)。3月2日開始每日口服阿帕替尼250mg，三天后加至每日500mg，后因雙手、雙足部位的皮膚開裂、潰瘍而減量至每日250mg，4月24日(治療54天)查胸部CT，左肺病灶PR(圖1)，但出現(xiàn)心包積液，檢查發(fā)現(xiàn)異型細胞，予以引流后心包腔內(nèi)局部注入順鉑及重組人血管內(nèi)皮抑制素。4月25日查生化全套：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)明顯升高。5月17日復查胸部CT，左肺病灶較前稍縮小，心包積液較前減少。5月28日因病情突然惡化死亡。

2 病例2，患者男性，74歲，2016年11月05日因“體檢發(fā)現(xiàn)右下肺腫塊一月余”入院，既往6年前曾行冠狀動脈、左腎動脈植入術(shù)。入院查胸部CT示：右下肺軟組織腫塊影，行經(jīng)皮肺穿刺檢查病理提示腺癌，表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因檢測均陰性。PET-CT檢查示右肺癌伴淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，骶骨轉(zhuǎn)移，診斷右肺腺癌IV期(T1N2M1b)，11月12日起予培美曲塞單藥方案化療4周期，末次化療時間為2017年1月1日，期間查胸部CT病灶SD。2月15日查胸部CT示右肺病灶PD。2月16日、3月14日調(diào)整方案為多西他賽單藥化療2周期。4月10日查胸部 CT：右肺病灶繼續(xù)PD，右側(cè)胸腔積液。行胸腔閉式引流，并局部注入順鉑，4月16日開始每日口服阿帕替尼250mg，三天后加量至每日500mg，后因口腔粘膜破潰、食欲下降而改為每日250mg/500mg交替。5月12日(治療27天)復查胸部CT，右肺病灶SD(圖2)。

3 病例3，患者女性，70歲，2014年5月14日因“絕經(jīng)后陰道出血一月余”入外院，婦科檢查明確為子宮內(nèi)膜腺癌。于6月19日行“經(jīng)腹次廣泛全子宮切除術(shù)+雙附件切除術(shù)+腹主動脈旁及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)”，術(shù)后病理：(全子宮)內(nèi)膜低分化腺癌，侵及肌壁全層，腹主動脈旁(1/5)見癌轉(zhuǎn)移，腹水見核大細胞。術(shù)后行多西他賽聯(lián)合卡鉑靜脈化療6周期，2周期后曾行全盆腔放療，45Gy/25F，過程順利，末次化療時間12月15日，期間評估病情SD。2015年7月出現(xiàn)明顯胸悶氣急，查胸部CT示左側(cè)大量胸腔積液伴胸膜結(jié)節(jié)狀軟組織影，為進一步治療入住我科，胸水檢查見癌細胞，結(jié)合免疫組織化學染色考慮來源于子宮內(nèi)膜，明確為肺轉(zhuǎn)移性腺癌，診斷：① 子宮內(nèi)膜癌術(shù)后，② 肺轉(zhuǎn)移性癌。8月13日起繼續(xù)予多西他賽聯(lián)合卡鉑化療6周期，過程順利，末次化療時間12月16日，期間評估病情SD。2016年1月起予多西他賽單藥維持4周期，末次化療時間5月24日，期間評估病情SD。7月15日入院查胸部CT，見雙肺、胸膜、縱隔多發(fā)結(jié)節(jié)，評估病情PD，調(diào)整化療方案為吉西他濱單藥，化療4周期，期間評估病情SD，末次化療時間2017年1月12日。3月22日復查胸部CT雙肺結(jié)節(jié)較前明顯增多、增大，并出現(xiàn)椎體破壞，肝臟轉(zhuǎn)移，評估病情PD。3月23日起每日口服阿帕替尼250mg，三天后加至每日500mg，后因食欲下降、口腔潰瘍改為每日250mg。5月10日(治療49天)復查胸部CT，雙肺病變PR(圖3)。

二、方法

1 所有患者均行血常規(guī)、生化全套、胸部CT檢查，并詳細詢問病史及體格檢查，觀察不良反應。

2 阿帕替尼起始劑量每日為250mg，第4天起每日500mg，如不能耐受不良反應，則減量。

3 肺部病灶參考實體瘤的療效評價標準(RECIST)[3]，不良反應參考世界衛(wèi)生組織發(fā)布的抗癌藥物常見毒副反應分級標準。

結(jié) 果

所有患者均因不良反應而減量口服阿帕替尼，其主要不良反應包括：口腔潰瘍2例(Ⅱ級)，食欲明顯下降2例，低鈉血癥2例，手足綜合癥1例(Ⅲ級)，低鉀血癥1例，肝功能異常1例(Ⅲ級)，白細胞下降1例(Ⅰ級)，心包積液1例(Ⅲ級)，蛋白尿1例。肺部病灶療效評價：2例PR(圖1，3)，1例SD(圖2)；相關(guān)血常規(guī)及生化指標(見表1，2)。

表1 治療前血常規(guī)及相關(guān)生化指標

表2 治療后血常規(guī)及相關(guān)生化指標

注：WBC：白細胞；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板；Glu：血糖；K+：血鉀離子；Na+:血鈉離子；Scr：血肌酐

圖1 SCLC患者治療前后胸部CT對比

圖2 肺腺癌患者治療前后胸部CT對比

圖3 子宮內(nèi)膜癌肺轉(zhuǎn)移患者治療前后胸部CT對比

討 論

晚期肺惡性腫瘤的療效目前并不理想。對于廣泛期SCLC，主要采用化療為主的綜合治療；對于非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)，存在EGFR敏感突變的患者推薦EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)口服，而存在ALK融合基因陽性患者則推薦口服克唑替尼；對于無上述敏感基因突變的NSCLC，含鉑雙藥方案的全身化療仍是目前治療的基石[4]。對于局部或區(qū)域轉(zhuǎn)移的III期子宮內(nèi)膜癌，主要選擇手術(shù)治療，完整切除所有轉(zhuǎn)移病灶，術(shù)后加盆腔外照射和(或)化療；對于有遠處轉(zhuǎn)移的IV期患者，通常使用以鉑類為基礎的化療[5]。

腫瘤的生長依賴于周圍微環(huán)境，血管生成在腫瘤形成及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，微血管密度增高與腫瘤生長及不良預后關(guān)系密切[6]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及VEGFR介導的信號傳導通路可調(diào)控腫瘤血管的生成過程[7]。VEGFR-2表達于內(nèi)皮細胞，可調(diào)節(jié)細胞分裂、血管生成及增強VEGF的作用，與腫瘤血管的生成關(guān)系密切[8]。有研究顯示，VEGF的單克隆抗體貝伐單抗，可顯著改善晚期非鱗NSCLC患者的總生存期(overall survival，OS)[9]，故理論上抑制VEGFR-2的表達同樣可減少血管的生成，從而抑制腫瘤的生長。阿帕替尼作為小分子抗血管生成制劑，可結(jié)合并抑制VEGFR-2，在晚期胃癌的治療中，取得了積極的療效[10]，但在晚期肺惡性腫瘤的治療中，報道并不多見。

本組3例患者中，均進行了以化療為主的綜合治療，然而病灶仍不斷進展。在SCLC患者，化療幾乎無效，腫塊持續(xù)增大；在NSCLC患者，因其年齡較大，基礎疾病較多，故采用了單藥化療，但效果不佳；子宮內(nèi)膜癌肺轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過綜合治療后，原發(fā)病灶未見復發(fā)，但肺轉(zhuǎn)移病灶持續(xù)增大。3例患者口服阿帕替尼治療以后，胸部病灶評估療效均達到SD以上，效果良好。其中SCLC及子宮內(nèi)膜癌肺轉(zhuǎn)移患者腫瘤均明顯縮小，病灶得到PR，而NSCLC患者腫瘤縮小并不明顯，病情評估SD，然而該例患者服用阿帕替尼時間較前兩例均短，延長治療時間是否有益于療效的發(fā)揮，仍需要進一步觀察。有研究[11]入組135例晚期非鱗NSCLC患者，口服阿帕替尼與安慰劑對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿帕替尼組中位無疾病進展生存期(progression free survival，PFS)較安慰劑組明顯延長(4.7月vs.1.9月，P<0.001)。Song[12]等研究42例NSCLC患者每日口服阿帕替尼500mg，其中腺癌30例，鱗癌12例，發(fā)現(xiàn)疾病控制率為61.9%，平均PFS和OS分別為4.2個月和6個月；Fang[13]等報道3例EGFR及ALK融合基因均陰性的晚期腺癌患者每日口服阿帕替尼500mg，病灶均達到PR，PFS為2.8個月、5.8個月和6個月；Ding[14]等報道兩例NSCLC患者，其中腺癌、鱗癌各1例，均無EGFR及ALK融合基因突變，口服阿帕替尼每日850mg，PFS為4.6個月和6個月。涂燕等[15]發(fā)現(xiàn)阿帕替尼在直腸癌肺轉(zhuǎn)移的治療中，同樣有效。而使用阿帕替尼治療晚期子宮內(nèi)膜癌，目前國內(nèi)外報道甚少。本組病例中，SCLC患者的OS為2.9個月，腺癌患者的PFS目前為2.2個月，而子宮內(nèi)膜癌肺轉(zhuǎn)移患者PFS已達3個月，目前仍在繼續(xù)隨訪中。

阿帕替尼的常見不良反應包括血液學毒性和非血液學毒性。血液學毒性包括白細胞、粒細胞、血小板減少等；非血液學毒性包括高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、乏力、腹瀉等[10]。文獻報道阿帕替尼治療NSCLC的主要不良反應為：高血壓[12-14]、蛋白尿[12-13]、手足綜合癥[12-14]，肝功能異常[12]，乏力[12]，惡心嘔吐[12]，中性粒細胞減少伴發(fā)熱[12]，貧血[12]。本組患者中，2例患者出現(xiàn)口腔潰瘍，包括舌部，嚴重時影響進食；2例出現(xiàn)食欲明顯下降，均見于口腔病變者，推測與口腔內(nèi)破損、潰瘍所致的疼痛不適有關(guān)；3例患者出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，均為輕度，其中低鈉血癥2例，低鉀血癥1例，推測與食欲下降進食量較少所致；1例患者出現(xiàn)手足綜合癥；1例患者出現(xiàn)蛋白尿；1例患者出現(xiàn)肝功能異常，但此例患者同時合并有大量心包積液，不排除由于心包填塞肝臟淤血所致，入院后行心包穿刺閉式引流及加強保肝治療后好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)白細胞下降，予以重組人集落刺激因子皮下注射后白細胞上升。本組3例患者均因不良反應而減量口服，但癥狀在阿帕替尼減量并對癥處理后均能耐受，提示阿帕替尼的安全性尚可，其不良反應的發(fā)生率及嚴重程度是否存在劑量依賴性，有待于大樣本研究觀察。

值得注意的是，3例患者均在劑量減量并小劑量維持的情況下，復查胸部CT病灶都能達到SD及以上，提示阿帕替尼在晚期肺惡性腫瘤的治療中，其療效尚可，但其最佳治療劑量及最小維持劑量仍有待于進一步研究探索。

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EfficacyofApatinibintreatmentofadvancedlungcancer

SHENDan,FENGWei,YANGWen,HUANGJian-an

DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,Jiangsu215000,China

ObjectiveTo investigate the efficacy of Apatinib in treatment of advanced malignant tumors in lung.MethodsThe clinical features of 3 patients with advanced malignant tumors in lung from March to April 2017 were selected, and all of them

at least two kinds of chemotherapy before and their tumors were still making progress. After treating with Apatinib, their pulmonary CT scans and side effects were observed.ResultsIn these patients, 2 cases were male and 1 case was female. The mean age of the subjects was 68.3 years old. The pathology patterns were small cell lung cancer, adenocarcinoma and metastatic adenocarcinoma from endometrium. The tumors were partial response in 2 cases and stable disease in 1 case. The main side effects were aphthous ulcer (2/3), loss of appetite (2/3), hyponatremia (2/3), hand-foot syndrome (1/3), hypokalemia (1/3), elevated liver enzymes (1/3), leukocyte decrease (1/3), pericardial effusion (1/3), and proteinuria (1/3).ConclusionApatinib has good effect in advanced malignant tumors in lung, and the side effects are tolerated by reducing the doses. But all these results still need a large sample to verify.

Apatinib; advanced lung cancer; efficacy; side effect

2017-06-22]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.035

215000 江蘇 蘇州，蘇州大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科

黃建安，E-mail：huang_jian_an@163.com