張翠翠，張鐳，陸進(jìn)（中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京100029）

某“三甲”醫(yī)院2015－2016年超說明書用藥調(diào)查分析

張翠翠＊，張鐳，陸進(jìn)#（中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京100029）

目的：控制超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)，為合理用藥提供參考。方法：采用分層等比例抽樣法抽取某“三甲”醫(yī)院2015年6月－2016年6月門診處方，根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的最新版藥品說明書，篩查出全部超說明書用藥處方并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。依據(jù)Micromedex工具及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道、指南，分析超說明書用藥的類型、疾病診斷、證據(jù)來源及級(jí)別，以及相關(guān)的嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)（ADR）。結(jié)果：在抽取的3 025張門診處方中，11.2%（339張）的處方涉及超說明書用藥，包括超適應(yīng)證（88.7%）、超給藥劑量（6.0%）、超給藥途徑（3.2%）和超適應(yīng)人群（2.1%）；涉及疾病診斷以胃食管反流病為主（16.0%）。證據(jù)主要來源于美國(guó)FDA批準(zhǔn)的說明書（1.5%）、國(guó)際國(guó)內(nèi)指南（83.8%）、專家共識(shí)（12.4%）和其他（文獻(xiàn)報(bào)道等）（2.4%）。13項(xiàng)超說明書用藥用法已被Micromedex收錄，推薦等級(jí)、證據(jù)強(qiáng)度各有不同。8種超說明書用藥藥品有致嚴(yán)重的ADR的報(bào)道。結(jié)論：該院門診超說明書用藥均有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但證據(jù)質(zhì)量有差異。在實(shí)踐中，醫(yī)師、藥師還應(yīng)充分權(quán)衡超說明書用藥利弊。

超說明書用藥；藥品不良反應(yīng)；風(fēng)險(xiǎn)

1992年，美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)明確了超說明書用藥的含義：藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量在美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥品說明書之外的用法，包括臨床診斷、用法用量、適應(yīng)人群、配伍禁忌、注意事項(xiàng)等與說明書不符的現(xiàn)象[1]。超說明書用藥在診療過程中普遍存在，在兒科住院患者中可高達(dá)50%，是引發(fā)藥物不良事件的高風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注[2]。本研究就某“三甲”醫(yī)院門診超說明書用藥情況進(jìn)行調(diào)查分析，旨在控制超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)，為合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象

選取某綜合性“三甲”醫(yī)院2015年6月－2016年6月的門診處方。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷書寫不規(guī)范的處方，如“出血待查”“開藥”等用語；（2）診斷用藥處方，如鹽酸利多卡因膠漿、碘普羅胺注射液等。

1.2 抽樣方法

本研究采取分層等比例抽樣法[3]計(jì)算抽樣數(shù)量。以公式n＝Z2α/2（1－P）/（ε2P）計(jì)算樣本量（n為樣本量，P為總體概率猜測(cè)值，Zα/2為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的臨界值）。ε定為20%，當(dāng)α＝0.05時(shí)，Zα/2＝1.96≈2，故公式可以表示為：n＝22（1－P）/（0.22P）。P＝（N1×P1+N2×P2+……+Ni×Px）/N＝3.2%[Ni為各層總數(shù)（各科室2015年6月－2016年6月處方數(shù)；Px為各層概率（各科室2015年1－5月超說明書用藥率）]時(shí)，n＝22（1－P）/（0.22P）＝3 025，即所有科室共需要抽取處方3 025張，根據(jù)各科室處方構(gòu)成比計(jì)算各科室需抽樣處方數(shù)。

1.3 超說明書用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)與方法

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的最新版藥品說明書，從適應(yīng)證、給藥劑量、適應(yīng)人群和給藥途徑等4個(gè)方面對(duì)每張?zhí)幏街械拿織l用藥記錄進(jìn)行逐項(xiàng)評(píng)價(jià)，若與藥品說明書不相符則認(rèn)定其為超說明書用藥。記錄超說明書用藥的類型，并通過Excel 2010軟件對(duì)藥品名稱、說明書用法、臨床實(shí)際用法等進(jìn)行記錄和整理。通過Micromedex數(shù)據(jù)庫的Thomson分級(jí)系統(tǒng)查詢?cè)撛洪T診處方所涉及的超說明書用藥收錄情況，評(píng)價(jià)其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。通過檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方2個(gè)中文數(shù)據(jù)庫及PubMed外文數(shù)據(jù)庫，以涉及的具體藥品通用名為檢索詞，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間截至2015年12月31日，收集具體藥品超說明書用藥的相關(guān)文獻(xiàn)，并參考各類疾病發(fā)布的最新指南，搜集超說明書用藥的有關(guān)證據(jù)。

2 結(jié)果與分析

2.1 超說明書用藥類型與疾病診斷

在所抽取的3 025張門診處方中，有339張?zhí)幏缴婕俺f明書用藥，占11.2%。超說明書用藥類型主要集中在超適應(yīng)證（88.7%），其次為超給藥劑量（6.0%）、超給藥途徑（3.2%）、超適應(yīng)人群（2.1%）。超說明書用藥疾病診斷前5位分別是：胃食管反流病（GERD）（16.0%），脫發(fā)、斑禿（9.4%），耳鳴、突發(fā)性耳聾（9.2%），早泄、性功能障礙（9.1%），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（8.9%）。上述超說明書用藥疾病診斷前5位占全部的疾病種類的52.6%。

2.2 超說明書用藥證據(jù)類型

339張超說明書用藥處方均有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，證據(jù)類型包括美國(guó)FDA批準(zhǔn)的說明書占1.5%，國(guó)際國(guó)內(nèi)指南占83.8%[含國(guó)際指南用法（占11.2%）和國(guó)內(nèi)指南用法（占72.6%）]，專家共識(shí)占12.4%，其他依據(jù)（文獻(xiàn)報(bào)道等）占2.4%。超說明書用藥證據(jù)類型見表1（如同時(shí)符合多種證據(jù)類型，以較高級(jí)別為準(zhǔn)計(jì)入）。

表1 超說明書用藥證據(jù)類型Tab 1Evidence types of off-label use

2.3 超說明書用藥的Micromedex推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度

有13項(xiàng)超說明書用藥已被Micromedex收錄，其有效性、推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度各有不同，詳見表2。

2.4 超說明書用藥相關(guān)的嚴(yán)重的ADR

通過計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)該院有8種超說明書用藥藥品有文獻(xiàn)報(bào)道存在嚴(yán)重的ADR，詳見表3。

3 討論

3.1 該院超說明書用藥情況分析

表2 超說明書用藥的有效性、推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度Tab 2Efficacies，recommendation grade，evidence intensity of off-label drug use

表3 超說明書用藥相關(guān)的嚴(yán)重的ADRTab 3SeriousADR induced by off-label drug use

GERD由于發(fā)病率逐年增高[4]，而其治療藥物說明書更新較慢，故位列本次調(diào)查超說明書用藥的首位（16.0%）。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是治療GERD的首選藥物，《2014年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見》[5]指出，在使用一種PPI無效的情況下，可以使用雙倍劑量。有些疾病的發(fā)病原因極其復(fù)雜，如脫發(fā)和斑禿，其發(fā)病原因包括如遺傳因素、應(yīng)激反應(yīng)、免疫系統(tǒng)中的自身免疫和變態(tài)反應(yīng)、皮膚屏障及病原體感染等[6]，醫(yī)師對(duì)因治療所選擇的藥物多數(shù)沒有相應(yīng)適應(yīng)證。“三甲”醫(yī)院診療疾病范圍廣，藥品目錄品規(guī)數(shù)有限，以脫發(fā)、斑禿這類疾病為適應(yīng)證的藥品極少，導(dǎo)致炔雌醇環(huán)丙孕酮片及柳氮磺吡啶腸溶片等藥物在此類疾病治療中的超說明書用藥成為常態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)，該院3.2%的超說明書用藥為超給藥途徑用藥，分析其原因主要為醫(yī)院品種有限，供特殊人群使用的特殊劑型匱乏。如專供兒童使用的藥品在國(guó)內(nèi)藥品市場(chǎng)上嚴(yán)重缺乏，我國(guó)市售藥品90%以上無兒童劑型[7]。該院兒科依據(jù)《濕疹診療指南（2011年）》[8]將鹽酸小檗堿外用治療小兒濕疹，但該院只有片劑，只能指導(dǎo)患兒家長(zhǎng)將其研磨后外用。同樣由于缺乏相應(yīng)劑型，皮膚科在部分疾病的診療中將相同成分的片劑或注射劑外用，如將氟尿嘧啶注射液外用治療尖銳濕疣。

3.2 超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)分析

超說明書用藥如同一把雙刃劍，既存在具有合理性與必要性，但也給患者和醫(yī)務(wù)人員帶來一定的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.1 法律風(fēng)險(xiǎn) 有研究表明，全球僅美國(guó)、新西蘭在法律層面明確規(guī)定允許超說明書用藥；印度是唯一禁止超說明書用藥的國(guó)家；其余國(guó)家均未從法律層面明確超說明書用藥的地位[9]。超說明書用藥在我國(guó)也存在較大爭(zhēng)議，迄今尚未出臺(tái)針對(duì)超說明書用藥問題的法律、法規(guī)。2010年3月，廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)了《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》，這是我國(guó)第一部由專業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)布的超說明書用藥專家共識(shí)。其后，部分學(xué)會(huì)又陸續(xù)發(fā)布了《DPP-4抑制劑超藥物說明書用法專家共識(shí)》《風(fēng)濕免疫疾?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）超藥品說明書用藥專家共識(shí)》《超藥品說明書用藥目錄（2015年版）》《超藥品說明書用藥目錄（2016年版）》。這些指南和共識(shí)雖然對(duì)我國(guó)超說明用藥具有指導(dǎo)作用，且大多數(shù)醫(yī)務(wù)人員認(rèn)可超說明書用藥的合理性[10]，但衛(wèi)生行政部門和立法機(jī)構(gòu)并未就超說明書用藥頒布相關(guān)法律、法規(guī)。有法律界人士指出，一旦由超說明書用藥引起醫(yī)療糾紛，《中國(guó)藥典》《臨床診療指南》《臨床技術(shù)操作規(guī)范》和藥品說明書是責(zé)任判定的主要參考依據(jù)，指南和專家共識(shí)并不一定會(huì)被法官采納，因超說明書用藥引發(fā)的醫(yī)療糾紛多以醫(yī)院敗訴告終[11]。

3.2.2 不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)2005年4月－2008年10月，美國(guó)FDA共收到硫酸奎尼丁致嚴(yán)重不良事件（永久性腎損害、血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥綜合征、血栓性血小板減少性紫癜等，其中2例死亡）共38例次，其中僅有1例次為適應(yīng)證用藥，其余37例次均為超說明書用藥[12]。這是近年來由超說明書用藥引起藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)典型案例。通過文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，該院超說明書用藥中有8種藥品有報(bào)道過嚴(yán)重的ADR，迫切需要引起醫(yī)務(wù)工作者的重視。以柳氮磺吡啶腸溶片為例，調(diào)查發(fā)現(xiàn)其被該院醫(yī)師超適應(yīng)證用于斑禿、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。其說明書明確將磺胺過敏列為禁忌證，而磺胺過敏在口服藥中十分常見（5.5%），少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)重癥多形紅斑、Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死等致死性不良反應(yīng)[13]。但經(jīng)溝通后發(fā)現(xiàn)，部分超說明書用藥醫(yī)師并不了解柳氮磺吡啶腸溶片為磺胺類藥物；此外，隨著磺胺類藥物使用的逐漸減少，年輕的醫(yī)護(hù)人員對(duì)磺胺類藥物的嚴(yán)重的ADR知曉率極低[14]，有必要對(duì)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)使其了解柳氮磺吡啶這類磺胺藥物，形成在診療過程中詢問患者過敏史的良好習(xí)慣，降低嚴(yán)重的ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。該院皮膚科超說明書外用氟尿嘧啶注射液治療尖銳濕疣，在抑制疣體的同時(shí)，對(duì)機(jī)體正常組織細(xì)胞有殺傷作用，如操作不當(dāng)可能會(huì)對(duì)給藥護(hù)士和患者造成不必要的損害。而在未向患者告知風(fēng)險(xiǎn)和無藥師等專業(yè)人員指導(dǎo)的情況下讓患者自用，顯然更不合時(shí)宜，故還需謹(jǐn)慎權(quán)衡此超說明書用藥的利弊。

4 結(jié)語

該院大部分超說明書用藥均有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但部分超說明書用藥的有效性和安全性僅有少量的文獻(xiàn)報(bào)道，亟需密切關(guān)注。醫(yī)師則應(yīng)熟悉法律法規(guī)，充分考慮藥品不良反應(yīng)、禁忌證和注意事項(xiàng)等，并及時(shí)告知患者可能的獲益和風(fēng)險(xiǎn)；藥師應(yīng)及時(shí)梳理超說明書用藥現(xiàn)狀，聯(lián)合相關(guān)臨床科室進(jìn)行證據(jù)調(diào)研，并與藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)及倫理委員會(huì)討論，最終向全院發(fā)布相對(duì)可靠的超說明書用藥清單；同時(shí)，藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)還應(yīng)定期組織專家對(duì)超說明書用藥的藥品進(jìn)行有效性和安全性評(píng)估，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)可致嚴(yán)重的ADR的品種，及時(shí)中止不安全、不合理的用法，以保障患者用藥安全，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

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Investigation and Analysis of Off-label Drug Use in a Third Grade Class A Hospital during 2015-2016

ZHANG Cuicui，ZHANG Lei，LU Jin（Dept.of Pharmacy，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

OBJECTIVE：To control the risk of off-label drug use，and to provide reference for rational drug use.METHODS：Outpatient prescriptions were selected by stratified equal proportion sampling method from a third grade class A hospital during Jun.2015-Jun.2016.According to the latest edition of drug instruction issued by CFDA，the off-label prescriptions were screened and analyzed statistically.According to Micromedex tools and literatures report，guidelines，off-label drug use and related severe ADR were analyzed.RESULTS：Of 3 025 outpatient prescriptions，11.2%of prescriptions（339 pieces）were considered as off-label prescriptions，including without indication（88.7%），over dose（6.0%），beyond route of administration（3.2%）and beyond adaptto-the-crowd（2.1%）.Gastroesophagedal reflux was the main diagosis（16.0%）.1.5%of off-label drug use were supported by FDA-approved labels，83.8%of them were supported by international and national guidelines，12.4%of them were supported by expert consensus，and 2.4%of them were supported by other literature report.Thirteen items of off-label drug use had been included in Micromedex，recommendation grade and evidence intensity of which varied.Eight drugs of off-label drug use were reported to result in serious ADR.CONCLUSIONS：All off-label drug use in outpatient department of this hospital is supported by evidence-based medical evidence.But the quality of evidence varies.In the practice，physicians and pharmacists should balance the benefit and risk of off-labed drug use carefully.

Off-label drug use；ADR；Risk

R969.3

A

1001-0408（2017）29-4065-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.09

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：010-84205246。E-mail：157263217@qq.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、藥物利用研究與評(píng)價(jià)。電話：010-84205559。E-mail：Lujin07091@sina.com

2016-11-22

2017-03-01）

（編輯：晏 妮）