孟 娟，袁曉旭，路躍武

·論著·

非布司他與別嘌呤醇治療原發(fā)性痛風(fēng)的療效及其對(duì)胰島素抵抗的影響研究

孟 娟，袁曉旭，路躍武*

目的比較非布司他與別嘌呤醇治療原發(fā)性痛風(fēng)的療效及其對(duì)胰島素抵抗(IR)的影響。方法選取2013年11月—2015年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院門(mén)診收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性痛風(fēng)患者52例為研究對(duì)象。使用SPSS 19.0軟件將患者按1∶1的比例隨機(jī)分為非布司他組(給予非布司他片)及別嘌呤醇組(給予別嘌呤醇片)。收集患者一般資料，分別檢測(cè)患者治療前和治療24周末血清尿酸(UA)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(INS)水平，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。結(jié)果治療前兩組UA、AST、ALT、Cr、FBG、INS水平和HOMA-IR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后非布司他組UA、INS水平低于別嘌呤醇組(P<0.05)；治療后兩組AST、ALT、Cr、FBG水平和HOMA-IR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。別嘌呤醇組治療后UA水平低于治療前(P<0.05)；非布司他組治療后UA、INS水平和HOMA-IR低于治療前(P<0.05)。結(jié)論非布司他比別嘌呤醇能更有效地控制原發(fā)性痛風(fēng)患者血清UA水平，并能改善IR情況。

痛風(fēng)；療效比較研究；別嘌呤醇；胰島素抵抗；非布司他

孟娟，袁曉旭，路躍武.非布司他與別嘌呤醇治療原發(fā)性痛風(fēng)的療效及其對(duì)胰島素抵抗的影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(30)：3745-3748.[www.chinagp.net]

MENG J,YUAN X X,LU Y W.Efficacy of febuxostat versus allopurinol in the treatment of primary gout and their effects on insulin resistance[J].Chinese General Practice，2017，20(30)：3745-3748.

痛風(fēng)是嘌呤代謝障礙、血尿酸升高引起組織損傷的一組異質(zhì)性疾病，典型的臨床表現(xiàn)包括急/慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石沉積、腎損害和腎結(jié)石等[1]。胰島素抵抗(IR)是指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)[2-3]。目前研究認(rèn)為，IR與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是心血管疾病的危險(xiǎn)因素[4]。痛風(fēng)患者存在不同程度的IR，IR可以引起痛風(fēng)患者血糖和血脂代謝紊亂，進(jìn)而增加痛風(fēng)患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[5-7]。2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)痛風(fēng)治療指南[8]推薦別嘌呤醇或非布司他為治療痛風(fēng)的一線(xiàn)降尿酸(UA)藥物，雖然別嘌呤醇的療效肯定，但嚴(yán)重超敏反應(yīng)綜合征使其在臨床使用受到限制[9]。非布司他是一種新型非嘌呤類(lèi)選擇性黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑[10]，其降UA的療效肯定，但對(duì)痛風(fēng)患者IR影響的報(bào)道較少。本研究旨在通過(guò)檢測(cè)非布司他、別嘌呤醇治療前后原發(fā)性痛風(fēng)患者血清UA、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(INS)水平和穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的變化，比較非布司他和別嘌呤醇治療原發(fā)性痛風(fēng)的療效及其對(duì)IR的影響，以期為臨床治療提供借鑒。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)簽署知情同意書(shū)并能遵守研究方案要求；(2)年齡20～70歲；(3)既往有痛風(fēng)發(fā)作史，符合ACR急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；(4)血清UA≥480 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病、甲狀腺疾病、腎臟病、心腦血管疾病，急/慢性炎癥性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤，使用過(guò)胰島素、皮質(zhì)醇激素、噻唑烷二酮類(lèi)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、雙胍類(lèi)、噻嗪類(lèi)利尿劑等各種影響胰島素敏感性的藥物。

1.2 研究對(duì)象及分組 選取2013年11月—2015年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院門(mén)診收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性痛風(fēng)患者52例為研究對(duì)象。其中男47例，女5例；年齡20～67歲，平均年齡(44.5±12.5)歲。使用SPSS 19.0軟件將患者按1∶1的比例隨機(jī)分為非布司他組及別嘌呤醇組。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、血壓〔收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)〕、病程，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。

1.3.2 治療方法 非布司他組給予非布司他片，40 mg/片，1片·次-1·d-1；別嘌呤醇組給予別嘌呤醇片，300 mg/片，1片/次，3次/d。兩組均治療24周。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于治療前和治療24周末采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，采用DXC800全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)Beckman Coulter公司)檢測(cè)血清UA、AST、ALT、Cr、FBG、INS水平，計(jì)算HOMA-IR，HOMA-IR=INS(mU/L)×FBG(mmol/L)/22.5[12-13]，HOMA-IR>2.8定義為有IR。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、BMI、SBP、DBP、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較 治療前兩組UA、AST、ALT、Cr、FBG、INS水平和HOMA-IR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后非布司他組UA、INS水平低于別嘌呤醇組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組AST、ALT、Cr、FBG水平和HOMA-IR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。別嘌呤醇組治療后UA水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；非布司他組治療后UA、INS水平和HOMA-IR低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表1 兩組一般資料比較

注：a為χ2值；BMI=體質(zhì)指數(shù)，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，1 mm Hg=0.133 kPa

表2 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較

注：UA=尿酸，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，Cr=肌酐，F(xiàn)BG=空腹血糖，INS=空腹胰島素，HOMA-IR=穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)；與本組治療前比較，aP<0.05

3 討論

高胰島素血癥、IR是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，IR使機(jī)體產(chǎn)生一系列神經(jīng)、體液、內(nèi)分泌代謝紊亂，在這些因素及尿酸鹽結(jié)晶沉積于動(dòng)脈壁損傷動(dòng)脈內(nèi)膜的共同作用下，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)極大增加[14-16]。當(dāng)胰島B細(xì)胞不能代償性分泌高水平INS以適應(yīng)糖代謝的需求時(shí)，血糖顯著升高，進(jìn)而發(fā)生糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者存在IR，隨著IR的加重，糖代謝異常發(fā)生概率明顯增加[17]。CHOU等[18]對(duì)7 483例非糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，以INS水平和HOMA-IR為衡量胰島素敏感性的指標(biāo)，血清UA水平與IR程度呈正相關(guān)。因此了解降UA治療對(duì)痛風(fēng)患者IR的影響，將為臨床用藥提供一定的指導(dǎo)意見(jiàn)。

非布司他是一種新型降UA藥物，是一種具有選擇性的黃嘌呤氧化酶抑制劑，不影響嘌呤與嘧啶的正常代謝[19]。其由于較別嘌呤醇有更好的降UA效果而受到關(guān)注[20]。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組UA、AST、ALT、Cr、FBG、INS水平和HOMA-IR無(wú)差異，治療后非布司他組UA、INS水平低于別嘌呤醇組，治療后兩組AST、ALT、Cr、FBG水平和HOMA-IR無(wú)差異；別嘌呤醇組治療后UA水平低于治療前，非布司他組治療后UA、INS水平和HOMA-IR低于治療前；說(shuō)明非布司他組IR得到改善，而別嘌呤醇組IR改善不明顯，且兩者對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響，提示非布司他在治療原發(fā)性痛風(fēng)中可能具有更好的應(yīng)用價(jià)值。

研究發(fā)現(xiàn)，非布司他具有多向性效應(yīng)[21-23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大量攝入果糖和高尿酸血癥、代謝綜合征、腎損害密切相關(guān)，非布司他可降低大鼠血壓和UA、三酰甘油、胰島素水平，改善胰島素敏感性[24]。非布司他不僅具有降UA作用，還有抑制氧化應(yīng)激狀態(tài)、降低炎性反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血小板聚集等作用。非布司他可以減少硝基-氧化應(yīng)激促使的硝基酪氨酸形成，降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減少促進(jìn)炎癥發(fā)生和進(jìn)展的各種炎性因子的過(guò)表達(dá)，同時(shí)能抑制黃嘌呤氧化酶循環(huán)，防止其通過(guò)葡糖氨基葡聚糖(GAGs)結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞表面，而該過(guò)程參與血管內(nèi)皮損傷的發(fā)病機(jī)制[25-26]。因此筆者推測(cè)非布司他不僅能降低血清UA，而且可有效改善IR。

綜上所述，非布司他比別嘌呤醇能更有效地控制原發(fā)性痛風(fēng)患者血清UA水平，并能改善IR情況。但本研究樣本量較少，尚需大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)，且關(guān)于非布司他改善IR的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。

作者貢獻(xiàn)：孟娟進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫(xiě)論文；袁曉旭進(jìn)行資料收集；路躍武進(jìn)行論文的修訂，英文的修訂，文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

EfficacyofFebuxostatversusAllopurinolintheTreatmentofPrimaryGoutandTheirEffectsonInsulinResistance

MENGJuan,YUANXiao-xu,LUYue-wu*

DepartmentofRheumatologyandImmunology,BeijingChao-YangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China

*Correspondingauthor:LUYue-wu,Chiefphysician；E-mail:llyyww615@sina.com

ObjectiveTo investigate the efficacy of febuxostat versus allopurinol in the treatment of primary gout and their effects on insulin resistance.MethodsWe enrolled 52 primary gout patients who

outpatient treatment in Beijing Chao-Yang Hospital,Capital Medical University from November 2013 to May 2015 and met the inclusion criteria of this study.Using SPSS 19.0 software,they were randomized into febuxostat group receiving oral administration of febuxostat tablets and allopurinol group receiving oral administration of allopurinol tablets at a ratio of 1∶1.The baseline data of both groups were collected.The levels of serum uric acid(UA),aspartate aminotransferase(AST),alanine aminotransferase(ALT),creatinine(Cr),fasting blood glucose(FBG) and fasting insulin(INS) were detected,the homeostasis model assessment of insulin resistance(HOMA-IR) was calculated before treatment and at 24 weeks after treatment.ResultsThe levels of UA,AST,ALT,Cr,FBG and INS and HOMA-IR did not differ significantly between the two groups before treatment(P>0.05).After treatment,the levels of UA and INS in febuxostat group were lower than those in allopurinol group(P<0.05),but the levels of AST,ALT,Cr and FBG and HOMA-IR were still similar in both groups(P>0.05).The level of UA after treatment was significantly lower than that before treatment in allopurinol group(P<0.05).The levels of UA and INS and HOMA-IR after treatment were significantly lower than those before treatment in febuxostat group(P<0.05).ConclusionCompared with allopurinol,febuxostat can better control the serum UA level of patients with primary gout,and it can improve the level of IR.

Gout；Comparative effectiveness research；Allopurinol；Insulin resistance；Febuxostat

R 589.7

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.068

2017-03-06；

2017-08-24)

100020 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

*通信作者：路躍武，主任醫(yī)師；E-mail：llyyww615@sina.com