陳鼎文+林玉仙+楊金招+陳連國(guó)+李靜+熊建華

摘 要 1例61歲女性患者因“呼吸衰竭、院內(nèi)獲得性肺炎”入住呼吸科。住院期間給予利奈唑胺及度洛西汀治療，臨床藥師認(rèn)為兩藥有相互作用，建議停用度洛西汀腸溶膠囊。1周后患者肺炎好轉(zhuǎn)后停用利奈唑胺，停用當(dāng)日醫(yī)生再次給予度洛西汀。管飼度洛西汀8 h后患者出現(xiàn)流涎增加、多汗、四肢抖動(dòng)、血壓升高、心率加快，心電圖提示竇性心動(dòng)過(guò)速（心率120～146 bpm）。臨床藥師會(huì)診考慮為度洛西汀與利奈唑胺相互作用所致5-羥色胺綜合征，建議停用度洛西汀腸溶膠囊。停藥1日后患者多汗、流涎癥狀減少，無(wú)四肢抖動(dòng)，夜眠可，血壓、心率較前降低，隨訪2日逐漸好轉(zhuǎn)。

關(guān)鍵詞 利奈唑胺 度洛西汀 藥物相互作用 5-羥色胺綜合征 臨床藥師

中圖分類(lèi)號(hào)：R969.2； R978.19 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）19-0062-04

Clinical pharmacists participate in the diagnosis and treatment of serotonin syndrome in a patient receiving linezolide and duloxetine

CHEN Dingwen1*， LIN Yuxian1， YANG Jinzhao1， CHEN Lianguo1， LI Jing2， XIONG Jianhua1**

（1. Department of Pharmacy， Wenzhou Peoples Hospital， Wenzhou 325000， China； 2. Department of Pneumology， Wenzhou Peoples Hospital， Wenzhou 325000， China）

ABSTRACT A 61-year-old woman was admitted to our pneumology department due to respiratory failure and hospitalacquired pneumonia. Because of a MRSA infection and depression， simultaneous treatment with linezolid and duloxetine was performed during hospitalization. Considering the drug interaction between linezolid and duloxetine， clinical pharmacists recommended that duloxetine should be discontinued， which was accepted by the attending physician. On the seventh days of treatment， linezolid was discontinued with the improvement of pneumonia performance while duloxetine was resumed. However， the patient became sialotic， diaphoresis， tremulous， anxious， hypertensive， tachycardic （120～146 beats per minute） 8 hours after taking duloxetine and her electrocardiogram showed sinus tachycardia. The clinical pharmacists again recommended to discontinue duloxetine after considering that this serotonin syndrome may be associated with drug interactions between linezolid and duloxetine. Those symptoms subsided within 2 days after duloxetine was discontinued.

KEY WORDS linezolid； duloxetine； drug interaction； serotonin syndrome； clinical pharmacist

5-羥色胺綜合征又稱(chēng)血清素綜合征（serotonin syndrome， SS），是藥物或藥物之間相互作用導(dǎo)致中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞突觸間隙中5-羥色胺（5-HT）遞質(zhì)蓄積過(guò)多所引起的一組癥狀和體征。其主要的臨床表現(xiàn)為自主神經(jīng)系統(tǒng)改變、神經(jīng)肌肉功能異常以及精神狀況改變[1]。利奈唑胺是一種可逆的非選擇性單胺氧化酶抑制劑，有文獻(xiàn)報(bào)道，2 200例藥物所致5-羥色胺綜合征的病例中，與利奈唑胺相關(guān)的有29例[2]。同時(shí)，利奈唑胺與5-羥色胺能類(lèi)藥物相互作用導(dǎo)致的5-羥色胺綜合征發(fā)生率為0.24%～4%[3-5]。在臨床治療過(guò)程中，該藥與精神類(lèi)藥物的相互作用導(dǎo)致5-羥色胺綜合征往往容易被忽視。

本文分析1例利奈唑胺聯(lián)用度洛西汀導(dǎo)致5-羥色胺綜合征的病例，探討臨床藥師對(duì)使用利奈唑胺患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中發(fā)揮的作用，提醒臨床醫(yī)生在使用利奈唑胺時(shí)，關(guān)注與其他藥物聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)，從而促進(jìn)臨床用藥更合理。

1 病歷摘要

患者，女性，61歲。因“咳嗽伴胸悶10余天”由消化科轉(zhuǎn)入住呼吸科。半月前，患者因“構(gòu)音障礙，腹脹半月”入住我院消化內(nèi)科，住院期間出現(xiàn)咳嗽咳痰，伴咳白色黏痰，不易咳出，伴喉頭痰鳴、胸悶氣促、餐后腹脹。測(cè)血氧飽和度75%。呼吸科會(huì)診后，考慮“Ⅱ型呼吸衰竭、運(yùn)動(dòng)元神經(jīng)病”。先后予左氧氟沙星針0.5 g ivgtt qd、青霉素鈉400萬(wàn)U ivgtt q12h抗感染及其他對(duì)癥支持治療，癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。1 d前患者出現(xiàn)嗜睡，查動(dòng)脈血?dú)夥治觯ㄎ?～3 L/min）示：pH 7.29、PaO2 121 mmHg、PaCO2 92 mmHg。為求進(jìn)一步診治，收住呼吸科診治。endprint

患者既往有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變史2年，未予治療。7月前因 “吞咽困難”行胃管造瘺術(shù)。6月前因“抑郁傾向”服用阿米替林片25 mg 管飼、bid。半月前阿米替林早、中、晚劑量分別調(diào)整為12.5 mg、12.5 mg、25 mg。

入科查體：T 37.2 ℃、P 106次/min、R 21次/min、BP 132/83 mmHg。神志清，精神可，呼吸平順，口唇無(wú)發(fā)紺，兩肺呼吸音尚清，兩肺未及干、濕啰音。心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。

入科診斷：①Ⅱ型呼吸衰竭；②院內(nèi)獲得性肺炎；③運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。

入科后予經(jīng)鼻氣管插管輔助通氣，先后予比阿培南0.6 g ivgtt q12h聯(lián)合萬(wàn)古霉素0.5 g ivgtt q6h抗感染6 d，莫西沙星0.4 g ivgtt qd聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦2 g ivgtt q6h 5 d，病情控制不佳，仍有反復(fù)發(fā)熱伴咳嗽咳痰。入院后第11天及第12天，2次雙側(cè)肺泡灌洗液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果示金黃色葡萄球菌（MRSA）2+。加用利奈唑胺（斯沃）0.6 g ivgtt q12h抗感染。因患者夜間煩躁不安、焦慮，醫(yī)生考慮軀體化障礙引起，當(dāng)天予度洛西汀腸溶膠囊（欣百達(dá)）60 mg qd管飼、阿普唑侖片0.4 mg qn管飼治療。查房時(shí)，臨床藥師認(rèn)為：①利奈唑胺為單胺氧化酶抑制劑，度洛西汀為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，兩藥合用容易導(dǎo)致5-羥色胺綜合征，建議應(yīng)避免同時(shí)使用；②度洛西汀為腸溶制劑，管飼給藥易造成藥物在胃酸壞境中活性被破壞，降低生物利用度。建議醫(yī)生停用度洛西汀腸溶膠囊，醫(yī)師采納，當(dāng)日停用度洛西汀腸溶膠囊。

利奈唑胺使用7 d，患者呼吸道癥狀好轉(zhuǎn)，體溫正常，炎癥指標(biāo)下降，予停用利奈唑胺針。當(dāng)日下午患者焦慮癥狀有所加重，醫(yī)生考慮已停用利奈唑胺針，于當(dāng)天下午6時(shí)，重新給予度洛西汀腸溶膠囊60 mg qd管飼。第2天凌晨2點(diǎn)開(kāi)始患者出現(xiàn)多汗癥狀，四肢不自主抖動(dòng)，流涎癥狀較前增多，夜眠欠安，伴有血壓升高，最高168/102 mmHg，心率120～146 bpm。做心電圖示：①竇性心動(dòng)過(guò)速；②ST-T段改變。當(dāng)即管飼給予氯沙坦鉀片100 mg、阿替洛爾片25 mg，艾司唑侖片1 mg。臨床藥師會(huì)診考慮該患者可能為5-羥色胺綜合征表現(xiàn)，再次建議臨床醫(yī)師停用度洛西汀腸溶膠囊，醫(yī)師采納，當(dāng)日停用度洛西汀腸溶膠囊。

停用度洛西汀腸溶膠囊第2天，患者口水仍多，但較前好轉(zhuǎn)，出汗癥狀減少。心率 100～115 bpm。予阿替洛爾片減量至12.5 mg bid 管飼。繼續(xù)觀察1 d，患者焦慮不安、夜眠欠安癥狀繼續(xù)改善，無(wú)出汗癥狀。心率80～90 bpm，血壓（123～135） / （72～80） mmHg。其余檢查無(wú)殊，繼續(xù)在呼吸科治療。

2 分析與討論

利奈唑胺為噁唑烷酮類(lèi)抗革蘭陽(yáng)性菌藥物，自 2007年在我國(guó)上市以來(lái)，臨床常見(jiàn)的不良反應(yīng)為白細(xì)胞和血小板的減少，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)報(bào)道在國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)[6]。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）在2011年7月26日曾發(fā)布關(guān)于該藥的安全信息，指出已經(jīng)收到利奈唑胺與5-羥色胺能精神類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（5-羥色胺綜合征）的報(bào)告，其中含有死亡病例報(bào)告[7]。目前國(guó)內(nèi)未有該不良反應(yīng)發(fā)生率的報(bào)道，國(guó)外報(bào)道利奈唑胺與5-羥色胺能類(lèi)藥物相互作用導(dǎo)致的5-羥色胺綜合征發(fā)生率為0.24%～4%[3-5]。文獻(xiàn)報(bào)道[8-12]，與利奈唑胺相互作用致5-羥色胺綜合征最多的5-羥色胺能精神類(lèi)藥物為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）和5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該不良反應(yīng)癥狀出現(xiàn)的時(shí)間為24 h內(nèi)至3周，停藥后1～3 d癥狀得到緩解[13]。并且，其發(fā)生可能與5-羥色胺能精神藥物劑量不相關(guān)[13]。

對(duì)于與利奈唑胺相互作用相關(guān)的5-羥色胺綜合征發(fā)生的機(jī)制可能為：利奈唑胺為可逆的單胺氧化酶抑制劑，能夠抑制單胺氧化酶A的活性，從而抑制體內(nèi)5-HT的分解。當(dāng)與5-羥色胺能精神類(lèi)藥物合用時(shí)，體內(nèi)5-HT濃度堆積導(dǎo)致毒性。臨床主要表現(xiàn)為精神狀況改變（精神紊亂54%、焦慮16%、失眠10%）改變、自主神經(jīng)功能異常（高血壓46%、多汗46%、竇性心動(dòng)過(guò)速41%）和神經(jīng)肌肉功能（肌陣攣57%、肌強(qiáng)直49%、震顫49%）異常[14]。到目前為止，尚無(wú)診斷該綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)，主要靠臨床診斷[13]。

本例患者在使用利奈唑胺注射液時(shí)，又合用SNRIs藥物度洛西汀，臨床藥師及時(shí)提示醫(yī)師兩藥有相互作用，聯(lián)用易導(dǎo)致5-羥色胺綜合征，建議不應(yīng)同時(shí)使用，避免了可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

當(dāng)利奈唑胺停用后，醫(yī)生放松警惕，重新給予度洛西汀治療患者焦慮癥狀，用藥后約8 h，患者出現(xiàn)多汗、流言、煩躁、震顫癥狀。單胺氧化酶被抑制后通常需2周左右恢復(fù)活性，故即使在停用單胺氧化酶抑制劑后2周內(nèi)使用度洛西汀也很有可能出現(xiàn)5-羥色胺綜合征。因此，度洛西汀說(shuō)明書(shū)明確指出，一種單胺氧化酶抑制劑停用 14 d內(nèi)不可使用度洛西汀，或者停用度洛西汀5 d后才能使用單胺氧化酶抑制劑。考慮患者停用利奈唑胺當(dāng)天就使用度洛西汀，上述癥狀很有可能就是5-羥色胺綜合征的臨床表現(xiàn)。臨床藥師及時(shí)建議醫(yī)生停用度洛西汀，停用該藥后，患者上述癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

針對(duì)本案例，藥師考慮利奈唑胺是臨床常用抗感染藥物，作為單胺氧化酶抑制劑，其神經(jīng)系統(tǒng)方面的潛在不良反應(yīng)容易被忽略。繼續(xù)查閱文獻(xiàn) [7，12，15-19]，總結(jié)與利奈唑胺合用后容易導(dǎo)致5-羥色胺綜合征的藥物。目前明確與利奈唑胺聯(lián)用可致5-羥色胺綜合征的藥物主要有：5-羥色胺能精神藥物，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑；其他類(lèi)藥物，包括哌替啶、芬太尼、右美沙芬；可能相關(guān)藥物包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、其他精神科藥物等（表 1）。endprint

基于以上文獻(xiàn)資料，在應(yīng)用利奈唑胺時(shí)，需考慮以下方面：首先，在使用利奈唑胺前要詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者用藥史，尤其是合并精神疾病（如抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥等）的患者。其次，對(duì)于正在服用5-羥色胺能精神類(lèi)藥物的患者不宜使用利奈唑胺。但若出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重感染時(shí)，應(yīng)考慮有無(wú)替代治療，充分權(quán)衡利奈唑胺治療的收益與5-羥色胺能精神類(lèi)藥物毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)[18]。若確需應(yīng)用，在開(kāi)始利奈唑胺前應(yīng)停用5-羥色胺能精神類(lèi)藥物[18]。由于大部分5-羥色胺能精神類(lèi)藥物及其活性代謝產(chǎn)物半衰期較長(zhǎng)（表2），停用后在體內(nèi)仍保持一定的濃度，還是可能與利奈唑胺發(fā)生相互作用[12]，因此須在停藥后對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，觀察患者是否出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀，如精神狀況、神經(jīng)肌肉情況、血壓、心率等。

鑒于5-羥色胺能精神類(lèi)藥物在體內(nèi)代謝的個(gè)體差異較大，完全消除5-羥色胺能精神類(lèi)藥物所需的洗脫期（通常相當(dāng)于活性藥物的5個(gè)半衰期）可能不夠，故監(jiān)護(hù)期應(yīng)在5-羥色胺能精神類(lèi)的母體藥物及其活性代謝產(chǎn)物5個(gè)半衰期以上[13]。老年人、肝腎功能損害、低蛋白血癥等因素影響藥物代謝，藥物半衰期延長(zhǎng)，監(jiān)護(hù)時(shí)間應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)。如上述提到，單胺氧化酶被抑制后需2周才能恢復(fù)活性，故在經(jīng)過(guò)上述監(jiān)護(hù)期后若再考慮給予5-羥色胺能精神類(lèi)藥物，也應(yīng)在停用利奈唑胺至少2周[12]后給予5-羥色胺能精神類(lèi)藥物。

3 總結(jié)

臨床實(shí)踐中，對(duì)于幾種藥物同時(shí)使用時(shí)發(fā)生的藥物相互作用，醫(yī)師藥師往往都比較警惕，但對(duì)于幾種藥物先后使用也能發(fā)生相互作用的情況容易被忽視，即當(dāng)一種藥物停藥后，其在體內(nèi)仍有藥理效應(yīng)，使用另外一種有相互作用的藥物后出現(xiàn)不良反應(yīng)。臨床藥師具有全面的藥學(xué)知識(shí)，通過(guò)運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)知識(shí)發(fā)現(xiàn)并解決藥物相互作用導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，可在臨床團(tuán)隊(duì)中發(fā)揮藥學(xué)特長(zhǎng)，體現(xiàn)價(jià)值。

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