杜天聰++孟強　+鄒杰++李強

[摘要] 目的 評價鈣通道阻滯劑與硝酸酯類藥物治療慢性肛裂的臨床療效及安全性差異。 方法 計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Crochane Library、Web of science和Clinical Trials中關于鈣通道阻滯劑和硝酸酯類藥物治療慢性肛裂的臨床隨機對照試驗，檢索時間為建庫至2017年5月1日。對符合納入標準的研究進行資料提取和文獻質(zhì)量評價，應用Review Manager 5.3及Stata 14.0進行Meta分析。 結果 最終有11項研究共862例患者納入分析。Meta分析結果示，鈣通道阻滯劑在提高治愈率及降低復發(fā)率方面均優(yōu)于硝酸酯類藥物[RR=1.13，95%CI（1.04，1.23），P=0.003；RR=0.68，95%CI（0.49，0.95），Z=2.28，P=0.02]。鈣通道阻滯劑在降低副作用發(fā)生率方面較硝酸酯類藥物有顯著優(yōu)勢[RR=0.31，95%CI（0.19，0.53），P < 0.01]。 結論 鈣通道阻滯劑治療慢性肛裂的臨床療效與安全性優(yōu)于硝酸酯類藥物。

[關鍵詞] 慢性肛裂；鈣通道阻滯劑；硝酸酯類藥物；Meta分析

[中圖分類號] R657.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（b）-0113-05

iated Hospital of China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110001， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of calcium channel blockers （CCBs） and nitrates in the treatment of chronic anal fissure. Methods Clinical randomized control trials regarding CCBs and nitrates treating chronic anal fissure were searched in databases of CBMdisc， CNKI， Wanfang Database， VIP， PubMed， Embase， Crochane Library， Web of science， Clinical Trials and from their inception to May 1st 2017. The quality of RCTs was appraised and data were extracted. Review Manager 5.3 and Stata 14.0 were used for Meta analysis. Results 11 literatures with 862 patients were included finally. The Meta-analysis showed the effects of CCBs on improving the cure rate and reducing the incidence of recurrence were better than those of nitrates [RR=1.13， 95%CI（1.04， 1.23）， P=0.003； RR=0.68， 95%CI（0.49， 0.95）， Z=2.28， P=0.02]. The effect of CCBs on reducing the incidence of side effects was better than that of nitrates [RR=0.31， 95%CI（0.19， 0.53）， P < 0.01]. Conclusion CCBs treating chronic anal fissure is superior to nitrates in clinical efficacy and safety.

[Key words] Chronic anal fissure； Calcium channel blocker； Nitrates； Meta analysis

慢性肛裂是肛管皮膚全層裂開后形成的經(jīng)久不愈性潰瘍。側方內(nèi)括約肌切斷術是治療慢性肛裂的標準術式[1]，但術后存在大便失禁的潛在風險[2]。局部藥物治療成為手術之外的另一種常用方法。目前治療慢性肛裂的藥物種類多樣，最常見的是通過松弛血管平滑肌，改善局部血運的鈣通道阻滯劑及硝酸酯類藥物[3-4]，但藥物選擇目前尚無統(tǒng)一的觀點。應用何種藥物可提高慢性肛裂的治愈率，減少復發(fā)是國內(nèi)外臨床醫(yī)師關注的問題。鈣通道阻滯劑與硝酸酯類制劑是治療慢性肛裂最常見的兩種藥物，但其臨床療效及安全性尚存在一定爭議。本文對上述方面進行Meta分析，以期對藥物選擇提供客觀依據(jù)，指導藥物的臨床應用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Crochane Library、Web of science和Clinical Trials。檢索時間定為建庫至2017年5月1日。中文檢索詞包括“地爾硫卓”“硝苯地平”“硝酸甘油”“單硝酸異山梨酯”“肛裂”“隨機”。英文檢索詞包括“diltiazem”“nifedipine”“glycerin trinitrate”“isosorbide mononitrate”“fissure in ano”“randomized”。對相關參考文獻進行追溯，并注意“灰色”文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究類型為臨床隨機對照試驗。②研究對象為慢性肛裂患者。③干預措施為應用鈣通道阻滯劑及硝酸酯類軟膏涂抹裂創(chuàng)。④匯總的數(shù)據(jù)可以用相應的統(tǒng)計指標表達。排除標準：①僅以摘要形式發(fā)表的研究。②重復發(fā)表的文獻。③研究對象為慢性肛裂患兒。④干預措施是混合制劑。⑤同時應用中藥栓劑、洗劑治療。⑥藥物輔助手術、擴肛治療。⑦排除無法獲得全文或可靠數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取和文獻質(zhì)量評價

兩名評價員獨立進行有關鈣通道阻滯劑對比硝酸酯類藥物治療慢性肛裂研究的文獻篩選與質(zhì)量評價。依照設計好的表格提取數(shù)據(jù)后進行交叉核對。有分歧時通過討論或由第三方判定解決。采用改良Jadad量表對納入的研究進行質(zhì)量評價。根據(jù)隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、退出與失訪四個方面進行評分，1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用Review Manager 5.3進行異質(zhì)性檢驗及亞組分析。應用Stata 14.0進行異質(zhì)性圖示分析、敏感性分析及發(fā)表偏倚檢測。在固定效應模型下計算研究中的治愈率、復發(fā)率和副作用發(fā)生率等計數(shù)資料的相對危險度（RR）和95%可信區(qū)間（CI）。應用χ2-Q檢驗及I2值分析統(tǒng)計學異質(zhì)性。當P < 0.10和/或I2 > 50%時，說明研究之間存在顯著異質(zhì)性，將改用隨機效應模型合并計算。應用亞組分析進行異質(zhì)性的定量分析，應用Galbraith星狀圖進行異質(zhì)性的圖示分析。應用單項研究逐一剔除進行敏感性分析。應用漏斗圖和Egger檢驗觀測是否存在發(fā)表偏倚。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

通過檢索中文數(shù)據(jù)庫共收集到相關文獻23篇，剔除重復發(fā)表及不符合納入標準的文獻后共納入1項國內(nèi)研究。通過檢索英文數(shù)據(jù)庫共收集到相關文獻177篇，剔除重復發(fā)表及不符合納入標準的文獻后共納入10項國外研究。最終共納入11項研究，共862例患者。

2.2 納入研究的RCT基本特點

納入的研究具體情況及改良Jadad量表評分見表1。納入的11項研究中，僅1項[5]為國內(nèi)研究。1項研究[6]為地爾硫卓與單硝酸異山梨酯作對照，1項研究[7]為硝苯地平與硝酸甘油作對照，1項研究[8]為硝苯地平與二硝酸異山梨酯做對照，其余均為地爾硫卓與硝酸甘油作對照。鈣通道阻滯劑組共438例患者，硝酸酯類藥物組共424例患者。改良Jadad量表評分結果示5項為高質(zhì)量研究，6項為低質(zhì)量研究。

2.3 治愈率

納入的研究均涉及治愈情況，其中鈣通道阻滯劑組共438例患者，硝酸酯類藥物組共424例患者。固定效應模型下進行異質(zhì)性檢驗：χ2=15.31，df=10（P=0.12），I2=35%。研究資料同質(zhì)，繪制森林圖（圖1），對結局指標進行綜合統(tǒng)計分析。結果顯示，兩組在治愈率方面存在顯著差異[RR=1.13，95%CI（1.04，1.23），Z=2.94，P=0.003]。敏感性分析結果：單項研究逐一剔除法（圖2）示結果穩(wěn)定性良好。漏斗圖（圖3）及Egger檢驗（P=0.179）提示無明顯發(fā)表偏倚。

2.4 復發(fā)率

6項研究涉及復發(fā)情況，其中鈣通道阻滯劑組共245例患者，硝酸酯類藥物組共231例患者。固定效應模型下進行異質(zhì)性檢驗：χ2=4.94，df=5（P=0.42），I2=0%，可認為研究資料同質(zhì)，繪制森林圖（圖4）。對結局指標進行綜合統(tǒng)計分析后得出兩組在復發(fā)率方面存在顯著差異[RR=0.68，95%CI（0.49，0.95），Z=2.28，P=0.02]。

2.5 副作用發(fā)生率

納入的研究均涉及副作用發(fā)生情況，其中鈣通道阻滯劑組共438例患者，硝酸酯類藥物組共424例患者。固定效應模型下進行異質(zhì)性檢驗：χ2=30.79，df=10（P=0.0006），I2=68%，說明研究資料異質(zhì)性明顯，改用隨機效應模型對結局指標進行綜合統(tǒng)計分析并繪制森林圖（圖5）。結果顯示兩組在副作用發(fā)生方面存在顯著差異[RR=0.31，95%CI（0.19，0.53），Z=4.39，P < 0.01]。按照療程（6周為界限）、鈣通道阻滯劑名稱、人種進行亞組分析，通過定量方法明確異質(zhì)性來源（表2）。各亞組間不存在顯著差異（P > 0.05）。應用Galbraith星狀圖（圖6）進行異質(zhì)性的圖示分析，確定一項研究[13]相比其他研究存在較高異質(zhì)性。單項研究逐一剔除法得出結果穩(wěn)定性良好（圖7）。

3 討論

鈣通道阻滯劑是除硝酸酯類藥物之外另一種治療慢性肛裂的藥物，其通過抑制鈣離子向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運[16]，促使血管平滑肌松弛，改善裂創(chuàng)局部缺血狀態(tài)，促進創(chuàng)面愈合。治療肛裂的鈣通道阻滯劑包括地爾硫卓與硝苯地平，前者較后者應用廣泛[3]。治療肛裂的硝酸酯類藥物種類多樣，藥理作用相似，均可以作為外源性一氧化氮供體可提高鳥苷酸（CMP）水平[16]，促使血管平滑肌松弛。其中以硝酸甘油應用最為廣泛[17-18]。本文通過對納入的11項隨機對照試驗共862例患者進行薈萃分析，客觀評估了鈣通道阻滯劑與硝酸酯類藥物治療慢性肛裂的臨床療效及安全性差異。

研究顯示鈣通道阻滯劑治療慢性肛裂的臨床療效顯著優(yōu)于硝酸酯類藥物。納入的研究中，Hashmi等[10]報道應用2%地爾硫卓治療慢性肛裂可獲得高達97.87%的治愈率，Bielecki等[9]報道應用0.5%硝酸甘油治療慢性肛裂的治愈率高達85.71%。該研究得出鈣通道阻滯劑治療慢性肛裂的治愈率為75.57%，硝酸酯類藥物為66.98%。最新文獻[1]報道內(nèi)括約肌側切術治療慢性肛裂可獲得高于88%的治愈率，但大便失禁的概率最高達30%。對于存在失禁風險的患者，應用藥物可同樣獲得較高的治愈率。研究顯示鈣通道阻滯劑治療慢性肛裂的復發(fā)率顯著低于硝酸酯類藥物。納入的研究[7]中報道鈣通道阻滯劑組及硝酸酯類藥物治療慢性肛裂的復發(fā)率最高達42.30%、34.62%。該研究得出鈣通道阻滯劑治療慢性肛裂的復發(fā)率為17.23%，硝酸酯類藥物為25.40%。是否復發(fā)應依據(jù)?？茩z查而定，單純依據(jù)癥狀的出現(xiàn)（如疼痛、便血）有時不能得到準確信息。

兩種藥物在副作用發(fā)生方面存在顯著差異，應用硝酸酯類藥物較鈣通道阻滯劑更易產(chǎn)生副作用，如頭痛、瘙癢、皮炎、血壓波動等。硝酸酯類藥物產(chǎn)生的一氧化氮及地爾硫卓、硝苯地平的鈣離子通道阻滯效應作用在腦血管可表現(xiàn)為頭痛。納入的研究中，Kocher等[12]研究發(fā)現(xiàn)應用地爾硫卓治療慢性肛裂的副作用發(fā)生率為41.94%，其中61.53%出現(xiàn)頭痛癥狀，近25.00%為中重度頭痛。異質(zhì)性圖示分析示Suvarna等[13]的研究異質(zhì)性較大，該研究報道應用0.2%硝酸甘油軟膏的患者有76.47%出現(xiàn)副作用，其中87.69%出現(xiàn)頭痛癥狀，發(fā)生率明顯較其他研究高，這可能與該項研究依照疼痛評分對頭痛程度客觀判定有關。有文獻[6]報道對于頭痛癥狀重的患者需應用鎮(zhèn)痛藥，約10%的患者因頭痛無法緩解而終止藥物治療或改行手術治療。亞組分析暫未得出副作用的發(fā)生與療程的長短、鈣通道阻滯劑的種類及是否為亞洲人種存在顯著關系。

國外有關肉毒素注射治療慢性肛裂的報道逐年增多。一些文獻報道對于應用硝酸甘油及地爾硫卓無效的慢性肛裂患者建議行肉毒素注射[19-20]。但因醫(yī)師的注射技術存在差異，注射劑量無統(tǒng)一標準，且肉毒素價格較其他藥物昂貴，在國內(nèi)未普遍開展。相比之下，鈣通道阻滯劑或硝酸酯類藥物更易被患者接受。國內(nèi)學者[21-23]報道應用硝酸甘油或地爾硫卓聯(lián)合擴肛或手術治療慢性肛裂可獲得滿意療效。

本篇Meta分析的局限性在于：納入的樣本量偏小，對結果的可靠性產(chǎn)生一定影響；尚無明確的針對復發(fā)率及副作用發(fā)生率的隨訪時間標準；不同地域的患者在藥物療效反應方面存在體質(zhì)上的差異；患者對副作用的發(fā)生情況仍主要依靠主觀感受來判定，如頭痛、瘙癢等。綜上，今后仍需此方面大樣本量且高質(zhì)量的研究來進一步證實本研究的結果評價。

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（收稿日期：2017-06-16 本文編輯：李亞聰）