諸慧　李佩涵　金劍

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療中國人群彌漫大B細胞淋巴瘤的效果及安全性。 方法 計算機檢索2005年1月～2017年6月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBase、Medline、Cochrane圖書館。收集利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案（治療組）對比單用CHOP（對照組）治療彌漫大B細胞淋巴瘤的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的臨床研究進行質量評價和資料提取后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結果 共納入27項RCT，合計患者2134例。Meta結果顯示治療組完全緩解率（OR = 2.13，95%CI：1.77～2.57，P < 0.01）、總有效率（OR = 3.06，95%CI：2.40～3.91，P < 0.01）、總生存率（OR = 2.40，95%CI：1.89～3.04，P < 0.01）均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。在亞組分析方面，不同療程的患者在完全緩解率（OR = 2.30， 95%CI：1.80～2.95，P < 0.01）、總有效率（OR = 3.41，95%CI：2.51～4.63，P < 0.01）方面差異有統(tǒng)計學意義，不同CHOP藥物的患者在完全緩解率（OR = 2.24，95%CI：1.84～2.72，P < 0.01）、總有效率（OR = 3.06，95%CI：2.40～3.91，P < 0.01）方面差異均有統(tǒng)計學意義。 結論 利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療彌漫大B細胞淋巴瘤的效果及安全性較好。但由于納入研究的質量等限制，結論有待進一步加以驗證。

[關鍵詞] 利妥昔單抗；彌漫大B細胞淋巴瘤；效果；安全性；Meta分析

[中圖分類號] R733 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（c）-0144-09

[Abstract] Objective To systematically review the efficacy and safety of Rituximab combined with CHOP for treating diffuse large B-cell lymphoma （DLBCL） of Chinese population. Methods From January 2005 to June 2017， the Chinese Journal Full-text Database， VIP， PubMed， EMBase， Medline and Cochrance Library were retrieved to collect the randomized controlled trials （RCT） of Rituximab combined CHOP （treatment group） comparing with single CHOP （control group） for treating DLBCL. After the quality evaluation and information collection of clinical studies with inclusion criteria， RevMan 5.3 software was conducted for Meta-analysis. Results There were totally 27 RCTs involving 2134 patients. Meta-analysis results showed that the complete remission rate （OR = 2.13， 95%CI： 1.77-2.57， P < 0.01）； response rate （OR = 3.06， 95%CI： 2.40-3.91， P < 0.01）； survival rate （OR = 2.40， 95%CI： 1.89-3.04， P < 0.01） in the treatment group were significantly higher than those of control group， with significant differences. In the subgroup analysis， the complete remission rate （OR = 2.30， 95%CI： 1.80-2.95， P < 0.01）， total efficiency （OR = 3.41， 95%CI： 2.51-4.63， P < 0.01） in different courses had statistically significant differences； the complete remission rate （OR = 2.24， 95%CI： 1.84-2.72， P < 0.01）， total efficiency （OR = 3.06， 95%CI： 2.40-3.91， P < 0.01） in different CHOP drugs had statistically significant differences. Conclusion Rituximab combined with CHOP in the treatment of DLBCL has good curative effect and safety. Due to the limitation of research quality， the conclusion remains to be further verified.

[Key words] Rituximab； Diffuse large B-cell lymphoma； Efficacy； Safety； Meta-analysisendprint

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma）是臨床上常見的惡性腫瘤，其大多數(shù)起源于B淋巴細胞，而超過95%的B細胞非霍奇金淋巴瘤表達CD20抗原[1]。彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中一種常見的類型，屬侵襲性非霍奇金淋巴瘤，呈中度惡性，對放療及化療敏感，傳統(tǒng)治療方案以采用環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案進行化療為主。利妥昔單抗是通過基因工程方法研制的針對B細胞CD20抗原的一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，能特異性結合B細胞的CD20抗原，通過抗體依賴性細胞毒作用和補體介導的細胞毒作用兩種途徑殺傷CD20陽性的B淋巴細胞[2]。其對正常組織起到相對的保護作用，大大提高了患者的緩解率以及生存質量[3]。本文對國內外已公開發(fā)表的利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療中國人群DLBCL的效果及安全性的隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，以為其臨床應用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外已公開發(fā)表的RCT。

1.1.2 研究對象 經確診為DLBCL的中國患者，性別與年齡不限。

1.1.3 干預措施 治療組患者給予利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案（C：環(huán)磷酰胺；H：阿霉素或表柔比星或多柔比星；O：長春新堿；P：潑尼松）進行治療；對照組患者僅給予CHOP方案進行治療。

1.1.4 結局指標 以DLBCL的完全緩解率、總有效率以及經過隨訪后的總生存率為主要療效結局指標。以不良反應發(fā)生率為安全性結局指標。

1.1.5 排除標準 ①重復發(fā)表的文獻；②未設置對照試驗；③試驗設計不嚴謹。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Medline、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時限為2005年1月～2017年6月。英文檢索詞為“Rituximab”“Diffuse Large B-cell Lymphoma”“CHOP”“China”；中文檢索詞為“利妥昔單抗”“美羅華”“DLBCL”“CHOP”。

1.3 資料提取和質量評價

1.3.1 資料提取 由兩位評價員獨立進行。首先閱讀文章題目與摘要，將與納入標準明顯不符合的試驗排除后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否最終納入。然后2位評價員交叉核對納入試驗的結果。意見不一致時通過討論或征求第三方意見解決。提取內容包括①納入研究的基本信息，如文獻名稱、作者、來源、國家等。②文獻特征，包括試驗設計、隨訪時間、隨機化方法、分配方案隱藏方法、盲法等。③干預措施。④結局指標，納入研究中報道的所有結局指標。⑤研究結果，包括定性結果、定量結構、不良反應事件。

1.3.2 質量評價 由2位研究者根據(jù)Cochrane 5.1系統(tǒng)評價員手冊和Jadad修訂后的評分表制訂方法學質量評價表，對所有納入研究進行評分。具體包括以下4項內容：①隨機序列的產生。清楚2分，不清楚1分，不恰當0分。②隨機化隱藏。恰當2分，不清楚1分，不恰當0分。③盲法。恰當2分，不清楚1分，不恰當0分。④退出與失訪。描述為1分，未描述為0分?？偡譃?分，其中0分為非隨機；1～3分為低質量研究，產生偏倚風險較大；4～5分為中等質量研究；6～7分為高質量研究。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用均數(shù)差（MD），計數(shù)資料采用相對危險度（RR），兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示并進行同質性檢驗。如果各研究間無統(tǒng)計學異質性（P > 0.05，I2 < 50%），采用固定效應模型對各研究進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。異質性明顯時首先分析異質性來源。對不能應用隨機效應模型的試驗，進行描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本信息

共檢出文獻1233篇。通過閱讀檢出文獻的題目、摘要，排除重復文獻后，得到文獻45篇。并通過進一步刪除不符合試驗納入標準及設計標準的文獻后，最終納入27篇RCT，合計2134例患者，其中對照組1044例，治療組1090例。其中13例失訪。納入研究的基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

納入的27項RCT中有15項[4，6-7，11，14，17-19，22-24，26-29]提及隨機，7項[5，12-13，15，20，25，30]不清楚，5項[8-10，16，21]為非隨機分組；27項均未提及隨機化隱藏、盲法；4項[4-5，25，29]涉及退出和失訪，其中3項[4-5，25]有具體描述，1項[29]未描述。22項[4-7，11-15，17-20，22-30]研究均屬于4～5分的中等質量文獻，5項[8-10，16，21]為低質量研究。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 完全緩解率 27項研究均報道了利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療中國人群DLBCL的完全緩解率，合計2134例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，在患者完全緩解率方面，差異有統(tǒng)計學意義（OR = 2.13，95%CI：1.77～2.57，P < 0.01）。見圖1。

2.3.2 總有效率 納入研究中有26項報道了完全緩解率和部分緩解率，兩者之間的總和為總有效率。合計患者人數(shù)為2026例，各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示患者在總有效率方面，差異有統(tǒng)計學意義（OR = 3.06，95%CI：2.40～3.91，P < 0.01）。見圖2。endprint

2.3.3 總生存率 納入的研究中有18項進行了隨訪報道，隨訪時間為4～146個月，按照1年（OS-1）、2年（OS-2）、3年以上（OS-≥3）的總生存率對療效進行表征。合計患者人數(shù)為1709例，各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析。見圖3。Meta亞組分析結果顯示，治療組與對照組的患者在1、2、3年以上的總生存率差異均有統(tǒng)計學意義，分別為（OR = 3.03，95%CI：1.73～5.31，P = 0.0001）、（OR = 2.33，95%CI：1.18～4.60，P = 0.02）、（OR = 2.26，95%CI：1.69～3.01，P < 0.01）。總體來看，患者在總生存率方面的差異也有統(tǒng)計學意義（OR = 2.40， 95%CI：1.89～3.04，P < 0.01）。

2.3.4 不同療程的完全緩解率亞組分析 根據(jù)療程長短分為≥6個療程和<6個療程，兩組進行完全緩解率的亞組分析，療程不明確或者跨分組的研究結果不計入在內。合計患者人數(shù)為1243例，各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析。見圖4。Meta亞組分析結果顯示，治療組與對照組患者的完全緩解率≥6個療程和<6個療程的治療方案中的差異均有統(tǒng)計學意義，分別為（OR = 2.17，95%CI：1.52～3.10，P < 0.01）、（OR = 2.43，95%CI：1.72～3.42，P < 0.01）?？傮w來看，不同療程的患者在完全緩解率方面差異有統(tǒng)計學意義（OR = 2.30，95%CI：1.80～2.95，P < 0.01）。

2.3.5 不同療程的總有效率亞組分析 根據(jù)療程長短分為≥6個療程和<6個療程兩組進行總有效率的亞組分析，療程不明確或者跨分組的研究結果不計入在內。合計患者人數(shù)為995例，各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析。見圖5。Meta亞組分析結果顯示，治療組與對照組患者的總有效率≥6個療程和<6個療程的治療方案中的差異均有統(tǒng)計學意義，分別為（OR = 2.88，95%CI：1.78～4.65，P < 0.01）、（OR = 3.84， 95%CI：2.59～5.69，P < 0.01）?？傮w來看，不同療程的患者在總有效率方面差異有統(tǒng)計學意義（OR = 3.41， 95%CI：2.51～4.63，P < 0.01）。

2.3.6 不同CHOP的完全緩解率亞組分析 根據(jù)CHOP的藥物種類分為經典CHOP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、潑尼松）組與改良CHOP（環(huán)磷酰胺、長春新堿或長春地辛、阿霉素或吡喃阿霉素或表阿霉素、潑尼松）組進行完全緩解率的亞組分析。合計患者人數(shù)為2134例，各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析，見圖6。Meta亞組分析結果顯示，治療組與對照組患者的完全緩解率在經典CHOP藥物與改良CHOP藥物條件下差異均有統(tǒng)計學意義，分別為（OR = 2.11，95%CI：1.70～2.61，P < 0.01）、（OR = 3.07， 95%CI：1.90～4.95，P < 0.01）。總體來看，不同CHOP藥物的患者在完全緩解率方面差異有統(tǒng)計學意義（OR = 2.24， 95%CI：1.84～2.72，P < 0.01）。

2.3.7 不同CHOP的總有效率亞組分析 將經典CHOP組與改良CHOP組進行總有效率的亞組分析。合計患者人數(shù)為2026例，各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析，見圖7。Meta亞組分析結果顯示，治療組與對照組患者的總有效率在經典CHOP藥物與改良CHOP藥物條件下差異均有統(tǒng)計學意義，分別為（OR = 3.07，95%CI：2.34～4.04，P < 0.01）、（OR = 3.01，95%CI：1.75～5.19，P < 0.01）?？傮w來看，不同CHOP藥物的患者在完全有效率方面差異有統(tǒng)計學意義（OR = 3.06，95%CI：2.40～3.91，P < 0.01）。

2.4 不良反應發(fā)生情況

納入的27項研究中有21項[4-11，13-16，19，22-24，26-30]提到臨床試驗的不良反應，常見不良反應表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝功能損害、骨髓抑制、白細胞下降、多汗、皮疹、心悸等。經納入研究的統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)對照組與治療組的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義；11項[4-6，8-9，11，13，16，23，25，29]研究提及與利妥昔單抗有關的不良反應，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹及其他輸注不良反應。其中2項[4-5]研究提到因嚴重不良反應引起死亡的案例，2例患者均為乙肝患者，經過R-CHOP治療后發(fā)現(xiàn)肝功能異常即退出治療，最終分別死于肝功能衰竭與肝壞死。

2.5 漏斗圖分析

納入研究的各個療效指標不存在異質性，采用固定效應模型，針對治療組與對照組的總有效率進行發(fā)表偏倚風險分析，見圖8。漏斗圖顯示，左右基本對稱，發(fā)表偏倚分較低。同時，納入研究的方法學質量水平較均勻，質量均較低，故未進行敏感性分析。

3 討論

DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現(xiàn)和預后等多方面具有很大異質性的惡性腫瘤，其發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤的31%～34%，在亞洲國家一般大于40%。我國2011年一項由24個中心聯(lián)合進行、共收集10 002例病例樣本的分析報告指出，在中國DLBCL占所有非霍奇金淋巴瘤的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%[31]。按照非霍奇金淋巴瘤國際療效判斷標準[32]，將反應分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展。在過去的數(shù)十年中，CHOP方案一直被作為治療非霍奇金淋巴瘤的一線方案。此方案治療的總體緩解率為80%～90%，其中完全緩解率為40%～50%，5年生存率為30%～40%[34]。但該方案緩解持續(xù)時間短，耐藥性強，復發(fā)率高，而且除了對腫瘤細胞具有較強的殺傷作用外，對正常的細胞也存在殺傷作用。利妥昔單抗可以特異性地結合淋巴細胞上的CD20抗原從而殺傷腫瘤細胞，在有效殺傷腫瘤細胞的同時不影響其他人體的正常細胞，與化療具有協(xié)同作用，且不良反應的發(fā)生率無明顯增加。endprint

本系統(tǒng)評價共納入27項RCT，合計患者共2134例。本研究分別對各項RCT的完全緩解率、總有效率、總生存率以及不同療程和不同CHOP藥物條件下的療效指標進行了Meta分析。結果顯示利妥昔單抗聯(lián)合CHOP治療方案的完全緩解率、總有效率以及總生存率均高于單純的CHOP治療方案，且差異有統(tǒng)計學意義。此次納入研究的RCT中有11項的治療時間為6個療程及以上；12項為6個療程以下，其中8項為4個療程，3項為4～6個療程。筆者根據(jù)不同療程分組并分別以完全緩解率、總有效率為療效指標進行Meta亞組分析，結果顯示不同療程下治療組方案療效優(yōu)于對照組方案，且差異有統(tǒng)計學意義，同時6個療程以下（≥4個療程）與6個療程及以上的治療方案對于患者均有療效，包括中國DLBCL診斷與治療指南在內的以往相關研究中關于DLBCL的有效治療方案多為6個療程，但根據(jù)本研究結果可以看出，6個療程以下（≥4個療程）的方案同樣可以應用于針對中國人群的DLBCL臨床治療。除此之外筆者根據(jù)CHOP的藥物種類又分為經典CHOP組與改良CHOP組，并對此進行完全緩解率及總有效率的亞組分析，結果顯示不同CHOP藥物條件下，治療組方案療效均優(yōu)于對照組方案，且差異有統(tǒng)計學意義，且兩種CHOP藥物與利妥昔單抗聯(lián)用均取得良好效果。因此對于中國人群的DLBCL，利妥昔單抗聯(lián)用經典CHOP或改良CHOP藥物均可用于臨床治療。

納入本研究的RCT中共有21項提到臨床治療中的不良反應，其中與利妥昔單抗有關的不良反應包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹及其他輸注不良反應，7項研究提供了不良反應的救治方法：針對一般不良反應如白細胞下降、惡心嘔吐、貧血等對癥治療后即可緩解，可繼續(xù)完成治療；針對由利妥昔單抗引起的不良反應如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹等，則可以通過減慢滴注速度、暫停用藥與抗過敏處理等使之緩解。納入的研究中有2例乙肝患者因注射利妥昔單抗出現(xiàn)了嚴重不良反應，最終導致死亡，因此建議乙肝患者在治療DLBCL時應謹慎使用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案。

本次Meta分析的局限性：納入研究的文獻Jadad評分為1～5分，平均3.96分，多為中等質量及低質量研究。雖然大部分研究提及采用了隨機對照，但其中一些研究沒有明確說明隨機的具體方法，也未實現(xiàn)盲法和隨機性隱藏，這些都有可能使結果發(fā)生偏倚，導致研究質量的下降；此外，由于隨訪時間的標準并不統(tǒng)一，不同研究的隨訪時間不同，國內研究多為1～3年，國外研究則為5年左右，即使同一研究中不同患者的隨訪時間也存在差距過大的現(xiàn)象，故總生存率并不能精確地對療效進行表征。因此結論還需要更多嚴格的實驗設計以及長期隨訪的大樣本量來進行進一步的驗證。

綜上所述，針對中國人群DLBCL的治療，6個療程以下（≥4個療程）及6個療程以上的利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案療效及安全性較好，對于乙肝患者，聯(lián)合治療方案應該慎用。

[參考文獻]

[1] Wu Y，Liu GL，Liu SH，et al. MicroRNA-148b enhances the radiosensitivity of non-Hodgkin′s Lymphoma cells by promoting radiation-induced apoptosis [J]. J Radiat Res，2012，53（4）：516-525.

[2] Reff ME，Carner K，Chambers KS，et al. Depletion of B cellsin vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20 [J]. Blood，1994，83（2）：435-445.

[3] Bedewy AM，Elgammal MM，Bedewy MM，et al. Assessing DCR3 expression in relation to survivin and other prognotic factors in B cell non-Hodgkin's lymphoma [J]. Ann Hematol，2013，92（10）：1359-1367.

[4] 林桐榆，張紅雨，黃巖，等.R-CHOP與CHOP方案治療初治彌漫大B細胞型淋巴瘤在中國的多中心隨機對照研究[J].癌癥，2005，24（12）：1421-1426.

[5] 吳宏菊，張清媛，陳德發(fā)，等.美羅華聯(lián)合CHOP方案與CHOP方案治療初治彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床對比研究[J].癌癥，2005，24（12）：1498-1502.

[6] 王彥華，蔡華，翁香勤，等.CHOP方案單用或聯(lián)合美羅華治療48例彌漫大B細胞淋巴瘤的隨機對照臨床研究[J].中國綜合臨床研究，2006，22（11）：1030-1032.

[7] 林劍揚，楊瑜，何鴻鳴，等.美羅華聯(lián)合化療治療老年人難治和復發(fā)性彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床研究[J].中華腫瘤防治雜志，2010，17（4）：319-320.

[8] 楊紹靈，蘇鵬，施玲玲.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP與單用CHOP方案治療初治彌漫大B細胞型淋巴瘤的對比研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2011，19（10）：2069-2071.

[9] 朱劍梅.利妥昔單抗與CHOP方案共同應用于彌漫大B細胞性淋巴瘤治療中的效果[J].中國衛(wèi)生產業(yè)，2015，15（31）：6143-6145.

[10] 金花，譚淑瑜，劉愛學，等.利妥昔單抗+CHOP樣方案治療彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床研究[J].貴陽中醫(yī)學院學報，2012，34（5）：16-18.

[11] 劉默，楊清明，彭朝津，等.利妥昔單抗聯(lián)合化療治療彌漫大B細胞性淋巴瘤療效分析[J].中國誤診學雜志，2012， 12（2）：338-339.endprint

[12] Li X，Liu Z，Cao J，et al. Rituximab in combination with CHOP chemotherapy for the treatment of diffuse large B cell lymphoma in China：a 10-year retrospective follow-up analysis of 437 cases from Shanghai Lymphoma Research Group [J]. Ann Hematol，2012，91（6）：837-845.

[13] 曾愛屏，于起濤，周韶璋，等.美羅華聯(lián)合CHOP方案治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的療效觀察[J].中國癌癥防治雜志，2013，5（2）：151-154.

[14] 遲滿麗.彌漫型大B細胞淋巴瘤應用CHOP方案和利妥昔單抗治療的療效評價[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2013， 7（6）：61.

[15] 賀軍僑，易平勇，劉晰宇，等.R-CHOP和CHOP方案治療早期原發(fā)性胃彌漫大B細胞淋巴瘤的療效和毒性比較[J].腫瘤藥學，2013，3（3）：208-212.

[16] 韓艷秋，任燕珍.利妥昔單抗注射液聯(lián)合CHOP方案治療彌漫大B細胞淋巴瘤及對bcl-2 陽性患者的療效分析[J].中華危重癥醫(yī)學雜志，2014，7（6）：382-388.

[17] 徐駿，況晶茹，胡迎賓，等.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療彌漫大B細胞淋巴瘤療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2014，25（23）：5383-5384.

[18] 湯虎成，曾慧.比較美羅華聯(lián)合CHOP方案和單用CHOP方案治療彌散大B細胞性淋巴瘤的療效[J].中外醫(yī)療，2015（33）：19-20.

[19] 汪淑英.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案對彌漫大B細胞淋巴瘤患者長期生存率的影響[J].中國藥業(yè)，2015，24（15）：12-14.

[20] 陳思言，楊麗華，喬愛國，等.利妥昔單抗聯(lián)合化療治療彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床療效觀察[J].西部醫(yī)學，2015， 27（10）：1555-1557.

[21] 王美江，羅德紅，付斯瑜，等.美羅華聯(lián)合CHOP方案對CD20陽性彌漫大B細胞淋巴瘤的療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2015，26（7）：1512-1513.

[22] 徐潤.利妥昔單抗治療大B細胞淋巴瘤的臨床療效觀察[J].大家健康，2015，9（24）：16-17.

[23] 陳艷欣，鄭曉云，劉庭波，等.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP與單用CHOP方案治療初治彌漫大B細胞淋巴瘤療效及安全性對比[J].臨床血液學雜志，2015，28（9）：760-763.

[24] 田培軍，王曉軍，陳士軍，等.利妥昔單抗在治療彌漫大B細胞淋巴瘤中的應用[J].藥物評價研究，2015，38（5）：550-553.

[25] Jia B，Shi Y，Kang S，et al. Addition of rituximab is not asso？鄄ciated with survival benefit compared with CHOP alone for patients with stage Ⅰ diffuse large B-cell lymphoma [J]. Chin J Cancer Res，2015，27（5）：516-523.

[26] 李國杰.利妥昔單抗聯(lián)合化療治療彌漫型大B細胞淋巴瘤患者的臨床療效[J].中國繼續(xù)醫(yī)學教育，2016，8（17）：194-195.

[27] 焦長林，徐志陽，樊文娟，等.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療與單用CHOP化療治療初治彌漫性大B細胞淋巴瘤的療效對比[J].河南醫(yī)學研究，2016，25（7）：1195-1196.

[28] 何興鴻.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療彌漫大B細胞淋巴瘤臨床療效[J].中國實用醫(yī)藥，2016，11（13）：156-157.

[29] 劉曉娟，王慧，王萍，等.利妥昔單抗聯(lián)合化療治療彌漫型大B細胞淋巴瘤患者的臨床療效[J].中國繼續(xù)醫(yī)學教育，2016，8（15）：138-139.

[30] 白蓮.利妥昔單抗聯(lián)合化療治療彌漫型大B細胞淋巴瘤的臨床療效[J].臨床醫(yī)學研究與實踐，2017，2（6）：70.

[31] Li XQ，Li GD，Gao ZF，et al. The relative frequencies of lymphoma subtypes in China：a nationwide study of 10002 cases by the Chinese Lymphoma Study Group [J]. Ann Oncol，2011，22（Suppl 4）：iv141.

[32] Grillo-Lopez AJ，Cheson BD，Horning SJ，et al. Response criteria for NHL：importance of normal lymph node size and correlations with response rates [J]. Ann Oncol，2000， 11（4）：399-408.

（收稿日期：2017-05-31 本文編輯：張瑜杰）endprint