張?jiān)堋±顕?guó)灝　陳琳

[摘要] 目的 探討微血管侵犯（MVI）對(duì)腎細(xì)胞癌（RCC）患者預(yù)后的影響。 方法 回顧2002年1月～2014年6月武漢市中心醫(yī)院收治的RCC患者的臨床資料，將腫瘤病理中存在MVI的51例患者（T1～T3，不包括腎靜脈及下腔靜脈受侵）納入觀察組，同期病理無(wú)MVI的相同數(shù)目患者納入對(duì)照組，Kaplan-Meier法比較兩組無(wú)病生存率（DFS）和腫瘤特異性生存率（CSS），Cox模型法分析有MVI的RCC患者的預(yù)后影響因素。 結(jié)果 觀察組的5年CSS為86%，對(duì)照組的5年CSS為84%。Kaplan-Meier分析顯示，兩組在CSS和DFS方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。Cox回歸分析提示，細(xì)胞分級(jí)和TNM分期與實(shí)驗(yàn)組和觀察組的CSS相關(guān)，相對(duì)危險(xiǎn)度分別為3.535和2.219（P > 0.05）；腫瘤的細(xì)胞分級(jí)和TNM分期亦與觀察組的DFS相關(guān)，相對(duì)危險(xiǎn)度分別為7.333和2.029（P < 0.05）。 結(jié)論 MVI對(duì)局限性RCC的預(yù)后無(wú)顯著影響。腫瘤的細(xì)胞分級(jí)、TNM分期越高，患者的預(yù)后越差。

[關(guān)鍵詞] 腎細(xì)胞癌；微血管侵犯；預(yù)后；病理

[中圖分類號(hào)] R737.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）09（c）-0085-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of microvascular invasion （MVI） on prognosis in renal cell carcinoma （RCC）. Methods The clinical data of patients with RCC which be collected from January 2002 to June 2014 in Central Hospital of Wuhan were analyzed. 51 patients （T1-T3， without renal vein or inferior vena cava invasion） with MVI confirmed by pathology and the same number patients without MVI were enrolled in this study. Disease free survival （DFS） and cancer specific survival （CSS） were analyzed by Kaplan-Meier. Prognostic factors of patients with MVI were analyzed by Cox's model. Results 5-year CSS rate of patients with or without MVI were 86% and 84%. There were no obviously difference of CSS and DFS between two groups（P > 0.05）. But the tumor grade and TNM staging were confirmed to be the prognostic factors of CSS， and the relative risk （RR） value were 3.535 and 2.219 （P > 0.05）. It was also showed that tumor grade and TNM staging were prognostic factors of DFS， and RR value were 7.333 and 2.029 （P < 0.05）. Conclusion MVI appear to have no effect on prognosis in localized RCC patients. Higher grade and TNM staging are related to the poor prognosis.

[Key words] Renal cell carcinoma； Microvascular invasion； Prognosis； Pathology

腎細(xì)胞癌（RCC）占成人惡性腫瘤的2%～3%，且其發(fā)病率以2%的速度逐漸上升[1-2]。約70%的患者在診斷時(shí)為局限性或局部進(jìn)展性腎癌，但20%～40%的局限性腎癌患者在手術(shù)治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[3-4]。當(dāng)前，被廣泛證實(shí)的關(guān)于局限性腎癌的預(yù)后因素包括病理類型、細(xì)胞分級(jí)、腫瘤大小、腎周侵犯和大血管侵犯。其中下腔靜脈、腎靜脈和腎靜脈分支侵犯已被納入腎癌TNM分期，以幫助臨床醫(yī)生對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)判[5]。與大血管侵犯（MAVI）對(duì)于RCC預(yù)后的影響得到廣泛證實(shí)不同[6]，微血管侵犯（MVI）對(duì)于RCC預(yù)后的影響仍然存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)武漢市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）泌尿外科的RCC病例進(jìn)行檢索，就診時(shí)間設(shè)定為2002年1月～2014年6月，其病理診斷應(yīng)為RCC，分期為T1、T2、T3（不包括腎靜脈及下腔靜脈受侵病例）且無(wú)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腎癌患者納入研究。此期間共有933例RCC于武漢市中心醫(yī)院接受手術(shù)治療并獲得病理診斷，其中59例T1、T2和T3（不包括腎靜脈及下腔靜脈受侵）的病例在病理切片中存在微血管侵犯，將其納入觀察組，在隨訪中有8例患者失訪，故最終僅選擇51例患者納入觀察組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。同時(shí)按1∶1的比例隨機(jī)選擇同期51例無(wú)MVI的患者納入對(duì)照組。兩組患者的基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

研究方法為病例對(duì)照研究，觀察組與對(duì)照組按1∶1進(jìn)行配對(duì)，配對(duì)條件包括年齡、性別、腫瘤直徑、病理亞型、細(xì)胞分級(jí)、TNM分期。根據(jù)CUA2014年腎細(xì)胞癌分類標(biāo)準(zhǔn)，將腫瘤分為不同亞型。以腫瘤的最高級(jí)別作為患者的腫瘤分級(jí)，以單個(gè)腫瘤的最大直徑作為患者腫瘤的直徑。腫瘤分期采用CUA2014版腎癌診療指南臨床分期標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)病歷檢索收集患者相關(guān)臨床資料。以手術(shù)日期作為隨訪起始日期，隨訪截至2014年6月。隨訪內(nèi)容包括生存時(shí)間、腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間、腫瘤相關(guān)死亡情況。endprint

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier生存分析比較兩組無(wú)病生存率（DFS）和腫瘤特異性生存率（CSS）的差異，MVI組用壽命表法計(jì)算總的生存率，對(duì)不同因素進(jìn)行Cox模型多因素分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪

截至2014年6月，觀察組59例患者中，共隨訪51例，8例失訪，隨訪率86.4%，中位隨訪時(shí)間46個(gè)月（3～112個(gè)月）。對(duì)照組51例患者中，共隨訪51例，隨訪率100%，中位隨訪時(shí)間48個(gè)月（6～123個(gè)月）。

2.2 生存分析

觀察組患者中有11例患者出現(xiàn)術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中7例死于腎癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，觀察組5年CSS和5年DFS分別為86%和78%。對(duì)照組中有12例患者出現(xiàn)術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中8例死于腎癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)照組5年CSS和5年DFS分別為84%和76%。有5例發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者使用了靶向藥物治療，觀察組2例，對(duì)照組3例。觀察組與對(duì)照組在5年CSS和DFS方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。觀察組與對(duì)照組的CSS曲線比較見圖1。觀察組與對(duì)照組的DFS曲線比較見圖2。

2.3 觀察組Cox回歸分析

腫瘤的細(xì)胞分級(jí)和TNM分期會(huì)影響CSS，相對(duì)危險(xiǎn)度分別為3.535和2.219（P > 0.05），未達(dá)到顯著性水平；疾病進(jìn)展情況亦與腫瘤的病理分級(jí)和分期相關(guān)，相對(duì)危險(xiǎn)度分別為7.834和1.982（P=0.009、0.026）。而與年齡、性別、病理亞型無(wú)關(guān)（表2）。

3 討論

RCC以其生物學(xué)行為的復(fù)雜多樣及臨床預(yù)后的巨大差異為特點(diǎn)。腫瘤分期與細(xì)胞分級(jí)被廣泛認(rèn)為是與臨床預(yù)后相關(guān)的病理因素，而RCC的預(yù)后必然是一個(gè)多因素共同作用的結(jié)果，這與患者臨床預(yù)后的千變?nèi)f化是相符的。腎靜脈、下腔靜脈等大血管受侵犯的程度和范圍早已納入TNM分期，作為患者預(yù)后判斷的指標(biāo)[5]。與其不同，雖然Dall′Oglio等[7]將MVI與腫瘤大小、細(xì)胞分級(jí)一同作為腎癌風(fēng)險(xiǎn)分層的參數(shù)，但是MVI對(duì)于預(yù)后的意義仍然存在廣泛爭(zhēng)議。

本研究通過(guò)對(duì)RCC患者的病理結(jié)果進(jìn)行回顧，發(fā)現(xiàn)其中59例局限性腎癌患者在病理切片中存在微血管侵犯，占局限性腎癌的6.37%。而Dall′Oglio等[7]對(duì)230例腎癌患者進(jìn)行回顧發(fā)現(xiàn)，存在MVI的患者高達(dá)25.7%。本研究MVI患者比例與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道比較偏低，原因：首先，患者構(gòu)成不同；其次，不同病理醫(yī)師對(duì)于病理切片解讀上的差異，尤其是在多中心研究中更為明顯；再次，可能因不同人種所致。本研究只包含T1～T2和無(wú)大血管侵犯的T3期腫瘤，不包括淋巴結(jié)陽(yáng)性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。本研究中，存在MVI的患者中，腫瘤>4 cm的患者超過(guò)86.27%，G3腫瘤占63.73%，T3期腫瘤占41.18%，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致。

在本研究中，存在MVI的患者5年CSS和5年DFS分別為86%和78%，而無(wú)MVI的患者5年CSS和5年DFS分別為84%和76%。前人曾對(duì)腎癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，有MVI的患者中位CSS時(shí)間為36個(gè)月，而無(wú)MVI組中位CSS時(shí)間為64個(gè)月。但在該研究隊(duì)列中，約50%的患者為T3及以上分期，約60%的腫瘤為G3或G4，超過(guò)50%的患者腫瘤>7 cm，這與該組患者較差的預(yù)后相關(guān)。而在Kroeger等[8]的一項(xiàng)多中心研究中，在無(wú)轉(zhuǎn)移的亞組中，有MVI組與無(wú)MVI組的5年CSS分別為75.0%和88.9%。該項(xiàng)研究中未包括轉(zhuǎn)移患者，構(gòu)成與本研究相似，所得生存數(shù)據(jù)亦較為相似。

有報(bào)道探討了微血管密度（MVD）、MVI、轉(zhuǎn)移與預(yù)后之間的關(guān)系，MVD與腫瘤小、低分期、局限性、無(wú)MVI的RCC顯著相關(guān)，并認(rèn)為MVI與腫瘤的侵襲性相關(guān)，但并非預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)包含41例局限性RCC患者的研究中，作者證實(shí)MVI與腫瘤大小、分級(jí)相關(guān)，更常見于伴肉瘤樣分化的RCC，存在MVI的患者預(yù)后更差，但多因素分析提示MVI并非預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，作者認(rèn)為MVI應(yīng)與其他因素綜合考慮來(lái)評(píng)估患者預(yù)后，但是該研究病例數(shù)較少，存在MVI的患者只有7例[9]。而在最近的一項(xiàng)多中心研究中（475例患者存在MVI），單因素分析提示MVI與CSS顯著相關(guān)，但是在對(duì)年齡、ECOG體能評(píng)分、Fuhrman分級(jí)、TNM分期進(jìn)行平衡后，這種統(tǒng)計(jì)顯著性消失，MVI并非CSS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[8]。在其他的一系列研究中，亦未證實(shí)MVI與預(yù)后的相關(guān)性[10-13]。在本研究中，MVI患者比例亦隨分期、分級(jí)和腫瘤直徑的增加而增高，而MVI組和無(wú)MVI組的5年DFS和CSS無(wú)顯著差異。所以，MVI更像是高分期、高分級(jí)和較大腫瘤在病理學(xué)上的一個(gè)特征性表現(xiàn)，是腫瘤高侵襲性的一個(gè)表現(xiàn)[14-16]，而非由MVI來(lái)決定腫瘤的生物學(xué)特征，MVI并不能獨(dú)自用來(lái)評(píng)估腫瘤預(yù)后，而是與其他因素聯(lián)合應(yīng)用才能有意義。在其他一些研究中，則得到了與上述研究不同的結(jié)論，認(rèn)為MVI與腫瘤復(fù)發(fā)、CSS存在相關(guān)性[17-21]。在這些研究中存在一些共同的局限，所有這些研究均為回顧性單中心研究，而且樣本量較小，MVI的患者例數(shù)更少（8～59例），這使研究結(jié)論的可靠性受到影響。

作為回顧性研究，本研究存在回顧性研究所固有的局限性。本研究通過(guò)配對(duì)來(lái)平衡觀察組與對(duì)照組之間可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響的因素，但預(yù)后影響因素可能并不局限于上述配對(duì)條件，其他因素也可能會(huì)對(duì)組間平衡性產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致偏倚。另外，局限性腎癌5年生存率高，隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短也會(huì)影響預(yù)后因素在患者人群中的體現(xiàn)。但是，本研究MVI患者數(shù)在單中心研究中屬于樣本量較大者，并且已對(duì)文獻(xiàn)中廣泛證實(shí)的預(yù)后因素進(jìn)行了平衡，中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)近4年，故結(jié)論仍然具有很高的可靠性。因?yàn)槿脒x標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)方法、隨訪時(shí)間、病理診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，所以不同研究之間進(jìn)行比較非常困難。因此，MVI對(duì)于RCC患者預(yù)后的意義，還需要進(jìn)一步的前瞻性臨床對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。endprint

綜上所述，MVI對(duì)局限性RCC的DFS和CSS無(wú)顯著影響，MVI在高細(xì)胞分級(jí)、高TNM分期和較大腫瘤中更常見。腫瘤的細(xì)胞分級(jí)、TNM分期越高，患者的預(yù)后越差。

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（收稿日期：2017-05-11 本文編輯：李亞聰）endprint