李 彬，晉 群

（濟(jì)南軍區(qū)總院心內(nèi)科，濟(jì)南250000）

·論著·

奧美沙坦酯對冠心病并發(fā)糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

李 彬，晉 群

（濟(jì)南軍區(qū)總院心內(nèi)科，濟(jì)南250000）

目的 探討奧美沙坦酯對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┎l(fā)糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。方法 選取符合條件的126例冠心病患者作為試驗(yàn)組。依據(jù)血糖濃度分為3組：單純冠心病組（C，n=42）；冠心病并發(fā)糖耐量異常組（CA，n=42）；冠心病并發(fā)糖尿病組（CD，n=42）。每組均依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法均分為A、B兩亞組，A亞組給予常規(guī)方法治療；B亞組在A亞組的基礎(chǔ)上給予奧美沙坦酯40 mg/d口服進(jìn)行治療。治療后3個月，對比各組血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)變化。結(jié)果 （1）藥物治療前，CA組、CD組的一氧化氮濃度均顯著高于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；CA組、CD組內(nèi)皮素-1濃度顯著低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。（2）藥物治療后，CA-A亞組、CD-A亞組的一氧化氮濃度較藥物治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；而內(nèi)皮素-1濃度較用藥前均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。（3）藥物治療前，CA組、CD組的外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cell，EPC）數(shù)量均顯著低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；藥物治療后，CA-A亞組、CD-A亞組的EPC數(shù)量較用藥前顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論 冠心病患者并發(fā)糖尿病或糖耐量異常會加重血管內(nèi)皮的損害。奧美沙坦酯可有效提高高血糖冠心病患者外周血EPC數(shù)量，能夠抑制血管內(nèi)皮舒縮因子，具有血管內(nèi)皮保護(hù)作用。

冠狀動脈疾病；內(nèi)皮素-1；一氧化氮；外周血；內(nèi)皮祖細(xì)胞

隨著社會經(jīng)濟(jì)及生活水平的快速發(fā)展，近年來我國冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）的發(fā)病率也逐年增加，目前已成為威脅我國人民健康的主要疾病之一［1］。糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是臨床常見的代謝性疾病，對人們健康的程度危害程度不低于CHD［2］。糖耐量異常（impaired glucose tolerance，IGT）是指患者的血糖濃度高于正常者，而低于DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象，存在很大可能發(fā)展為2型DM，是一種潛在的DM［3］。研究表明，血糖濃度較高的CHD患者較單純CHD動脈粥樣硬化病變程度更重，病情也更為嚴(yán)重［4］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的始動因素是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而內(nèi)皮細(xì)胞損傷的兩個重要表現(xiàn)分別是血管張力調(diào)節(jié)障礙和外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cell，EPC）數(shù)量改變［5］。奧美沙坦酯是一種新型高選擇性血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor block?ade，ARB），能夠減輕血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激以及改善DM患者的胰島素抵抗等療效［6］，但尚不清楚奧美沙坦酯是否能夠保護(hù)并發(fā)DM的CHD患者的血管內(nèi)皮功能。本研究旨在探討奧美沙坦酯對CHD并發(fā)DM患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響，以期為臨床用藥提供指導(dǎo)意見。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取既往有明確心肌梗死病史或經(jīng)冠狀動脈計算機(jī)斷層掃描（CT）及冠狀動脈造影術(shù)確診為CHD的患者126例作為試驗(yàn)組。所有患者均知情自愿，愿意配合本次研究，并簽訂知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在35～75歲；（2）CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1979年世界衛(wèi)生組織的CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（3）DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的 DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；（3）IGT診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖（FPG）＜7.0 mmol/L，口服糖耐量試驗(yàn)2 h血糖（OGTT 2 h PG）7.8～11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心功能不全經(jīng)評定為紐約心臟協(xié)會（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級的患者；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%；（3）急性心肌梗死或腦血管疾病發(fā)作時間窗在過去的3個月以內(nèi)；（4）有嚴(yán)重的肝、腎、肺功能損害；（5）心肌炎、心肌病、感染性心內(nèi)膜炎等心臟疾病；（6）妊娠；（7）低血壓、高血壓危象、酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)；（8）惡性腫瘤；（9）嚴(yán)重感染、免疫性疾病、近期服用噻唑烷二酮藥物（TZDs）及貝特類等藥物；（10）有ARBs使用禁忌者；（11）服用干預(yù)藥物后血壓嚴(yán)重下降及依從性差的患者。

1.2 基線資料采集

采集入選患者的基本臨床信息，如年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙史、CHD史、DM史以及其他疾病史等，檢測患者的血清三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖及餐后2 h血糖濃度。

1.3 研究分組

依據(jù)血糖濃度將患者分為3組：（1）單純CHD組（C組，n=42）；（2）CHD并發(fā)IGT組（CA組，n=42）；（3）CHD并發(fā)DM組（CD組，n=42）。每組依據(jù)患者知情自愿原則，按隨機(jī)數(shù)字法再均分為2個亞組：A亞組給予奧美沙坦酯治療和B亞組沒有給予奧美沙坦酯治療。

1.4 主要試劑

奧美沙坦酯片（批號：國藥準(zhǔn)字H20060371，上海三共制藥有限公司）；一氧化氮（nitric oxide，NO）試劑盒（批號：20061105，南京建成生物工程研究所）；內(nèi)皮素 1（endothelin-1，EF-1）試劑盒（批號：國藥準(zhǔn)字S10950212，北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司）；PerCP-Cyanine 5.5標(biāo)記抗人CD45抗體；FITC標(biāo)記抗人 CD34抗體；PE標(biāo)記抗人CD133抗體（美國eBioscience公司）；人外周血淋巴細(xì)胞分離液（北京索萊寶科技有限公司）；磷酸鹽緩沖液（PBS）。

1.5 主要儀器

湘儀離心機(jī)儀器有限公司；超低溫冰箱［902-ULTS，美國Thermo（賽默飛）公司］；全自動生物化學(xué)分析儀（AU680，美國貝克曼庫爾特公司）；全自動酶標(biāo)儀（AMR-100，杭州奧盛儀器有限公司）；流式細(xì)胞儀（Cytomics FC 500，美國貝克曼庫爾特公司）。

1.6 治療方案

（1）基礎(chǔ)治療方案：入選患者均口服拜阿司匹林腸溶片（拜耳公司）100 mg/d，美托洛爾（阿斯利康公司）25 mg/d，阿托伐他汀鈣（輝瑞公司）20 mg/d。（2）A亞組：口服奧美沙坦酯20 mg/d，若血壓依然過高，可加用鈣通道阻滯劑，若血壓過低出現(xiàn)頭暈、乏力等臨床癥狀時則立即停藥，退出試驗(yàn)。（3）B亞組：依據(jù)患者的血壓水平及臨床經(jīng)驗(yàn)選用適量的鈣通道阻滯劑使血壓達(dá)標(biāo)，避免應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其他ARB類藥物。（4）降壓目標(biāo)：血壓處于140/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下。（5）降糖目標(biāo)：依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)以及患者之前的降糖方案，盡量使血糖達(dá)標(biāo)。

1.7 血管舒縮活性因子測定

按照酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒說明書方法進(jìn)行具體血管舒縮活性因子（vasomotor ac?tivity factor，VAC）測定的操作，分別于用藥前及用藥后3個月檢測各組患者血清中NO和ET-1的濃度，計算NO/ET-1比值，比較用藥前后兩組數(shù)值變化。

1.8 外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞檢測

分別于用藥前及用藥后3個月復(fù)查時檢測各組患者外周血EPC的數(shù)量，并比較用藥前后兩組數(shù)值的變化。具體操作方法如下：靜脈抽血分離外周血淋巴細(xì)胞，200 μL磷酸鹽緩沖液重懸細(xì)胞，加入CD45、CD34、CD133三種抗體避光孵育30 min。流式細(xì)胞儀檢測，通過CD45+圈選細(xì)胞群中單個核細(xì)胞散點(diǎn)區(qū)，分析所圈選的單個核細(xì)胞，計算EPC（CD34+和CD133+雙陽性）占外周血單個核細(xì)胞的百分率。

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均使用SPSS 21.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用（±s）表示，不同組間同一指標(biāo)的比較采用單因素方差分析；同一組樣本入選時及治療3個月后的差異采用配對樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料比較

各組患者的基本信息比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；各組性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（男：52.4%（22/42）vs.50.0%（21/42）vs.54.8%（23/42），P＞0.05）；各組血壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；CA組和CD組血脂濃度顯著高于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CD組餐后2 h血糖濃度均顯著高于C組和CA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；詳見表1。

表1 各組臨床資料比較 ［n=42，±s］

表1 各組臨床資料比較 ［n=42，±s］

注：與C組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與CA組比較，1）*P＜0.05

項(xiàng)目年齡（歲）體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）三酰甘油（mmol/L）低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）C組60.45±6.23 25.32±1.22 150.34±12.36 96.34±10.22 1.32±0.02 2.11±0.12 1.14±0.04 5.23±0.32 6.54±0.36 CA組61.02±6.44 26.18±1.36 152.38±13.46 98.94±9.87 1.54±0.06*2.67±0.12*1.25±0.05 6.14±0.46*9.45±0.64*CD組60.98±6.36 25.98±1.43 151.89±12.97 97.65±10.32 1.63±0.11*2.88±0.15*1.22±0.03 8.34±0.68**，1）*14.98±0.54**，1）*

2.2 各組外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量比較

（1）藥物治療前：CD組外周血EPC數(shù)量最少，CA組次之，C組最多，組間比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；各組的亞組間外周血EPC數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。（2）藥物治療后：CA-A亞組和CD-A亞組外周血EPC數(shù)量明顯高于藥物治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；而C-A亞組、C-B亞組、CA-B亞組以及CDB亞組的外周血EPC數(shù)量與用藥前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。各組用藥前、后外周血EPC數(shù)量比較，詳見表2。

表2 各組用藥前、后外周血EPC數(shù)量比較 ［%，n=42，±s］

表2 各組用藥前、后外周血EPC數(shù)量比較 ［%，n=42，±s］

注：與C組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與同組A亞組比較，1）*P＜0.05；與同組用藥前比較，2）*P＜0.05

時間點(diǎn)藥物治療前藥物治療后C組C-A亞組0.586±0.121 0.632±0.088 C-B亞組0.477±0.096 0.565±0.102 CA組CA-A亞組0.116±0.082*0.432±0.0942）*CA-B亞組0.124±0.076*0.188±0.1021）*CD組CD-A亞組0.045±0.102*0.386±0.0722）*CD-B亞組0.047±0.093*0.065±0.1021）*

2.3 各組血管內(nèi)皮舒縮因子比較

（1）藥物治療前：CA組及CD組的NO濃度均顯著低于C組，而EF-1濃度則顯著高于C組，NO/EF-1的比值顯著低于C組，CD組的以上3項(xiàng)指標(biāo)變化較CA組更為顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；各組的亞組間NO、ET-1濃度以及NO/ET-1比值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。（2）藥物治療后：CD-A亞組和CA-A亞組較藥物治療前NO濃度升高，ET-1濃度降低，NO/ET-1比值升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；C-A亞組、C-B亞組、CD-B亞組和CAB亞組的血管內(nèi)皮舒縮因子指標(biāo)與用藥前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），數(shù)據(jù)詳見表3。

表3 各組血管內(nèi)皮舒縮因子比較 ［n=42，±s］

表3 各組血管內(nèi)皮舒縮因子比較 ［n=42，±s］

注：與C組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與同組A亞組比較，1）*P＜0.05；與同組用藥前比較，2）*P＜0.05

指標(biāo)NO（μmol/L）EF-1（ng/L）NO/EF-1用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后C組C-A亞組27.58±1.76 29.73±1.46 86.34±3.62 85.32±3.18 0.343±0.018 0.348±0.012 C-B亞組30.23±1.65 28.64±1.24 84.59±3.47 86.26±3.39 0.357±0.026 0.332±0.018 CA組CA-A亞組25.79±1.96*29.34±1.892）*92.65±3.84*86.72±3.622）*0.278±0.023*0.338±0.022c CA-B亞組25.43±1.98*25.66±2.061）*91.94±4.05*91.42±3.421）*0.277±0.032*0.281±0.0151）*CD組CD-A亞組20.75±1.75**26.58±1.492）*99.23±4.25**93.75±4.372）*0.210±0.033**0.262±0.0212）*CD-B亞組21.37±2.08**20.63±1.521）*98.87±3.34**98.37±3.591）*0.216±0.032**0.207±0.0221）*

3 討論

血管內(nèi)皮細(xì)胞是形成血管內(nèi)壁的活躍的內(nèi)分泌細(xì)胞，可分泌多種生物活性物質(zhì)，如NO會刺激血管平滑肌形成環(huán)磷酸鳥苷，導(dǎo)致平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，進(jìn)而調(diào)節(jié)器官的血壓和血流量，能夠保護(hù)血管，最終延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程；ET-1會與受體結(jié)合后，引起血管平滑肌的強(qiáng)烈收縮，導(dǎo)致組織缺血缺氧，最終損傷內(nèi)皮細(xì)胞［9-10］。NO和ET-1是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一對重要的血管舒縮因子，兩者具有拮抗作用，對維持血管正常的舒縮有重要的意義［4］。臨床研究表明，高血糖會加重患者血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激水平，導(dǎo)致血管收縮、發(fā)生炎癥以及形成血栓，最終加重內(nèi)皮功能障礙［11-12］。內(nèi)皮功能障礙是CHD患者動脈粥樣硬化初期的重要病理表現(xiàn)，因而高血糖可能對CHD患者動脈粥樣硬化起著重要的推動作用。謝振宏等［13］通過檢測不同時點(diǎn)冠狀動脈痙攣患者心肌灌注顯像負(fù)荷試驗(yàn)的NO、ET-1濃度以及NO/ET-1比值動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)心肌血流灌注改變會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。本研究通過對比單純CHD與并發(fā)DM或IGT的CHD患者血清NO和ET-1濃度，發(fā)現(xiàn)并發(fā)高血糖患者血管舒張因子NO濃度較高，同時收縮因子EF-1濃度降低，NO/ET-1比值較高，說明高血糖會加重NO和ET-1濃度失衡，加重血管痙攣，使內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，與前人研究結(jié)果一致。

EPC可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，促進(jìn)血管內(nèi)皮新生，保持血管內(nèi)皮的完整性，延緩CHD動脈粥樣硬化進(jìn)程［14］。本研究結(jié)果顯示并發(fā)DM的CHD患者外周血EPC數(shù)量明顯少于單純CHD，CHD并發(fā)IGT患者的EPC數(shù)量同樣少于單純CHD患者。奧美沙坦酯是一種新型的ARB，具有較好的療效，目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床治療高血壓。最近研究表明，奧美沙坦酯可以明顯降低高血壓患者的高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6等炎癥因子，同時還可通過增加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的表達(dá)，促進(jìn)血管緊張素（1～7）的生成，最終改善患者的心血管效應(yīng)［15］。本研究結(jié)果顯示，奧美沙坦酯可提高并發(fā)CHD的高血糖患者NO濃度，降低ET-1濃度，提高NO/ET-1比值，同時增加外周血EPC數(shù)量，說明奧美沙坦酯可能具有維持血管舒縮平衡，加快血管內(nèi)皮修復(fù)，增加抵抗外界刺激的保護(hù)作用。但奧美沙坦酯的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。

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Effect of olmesartan on the function of vascular endothelial cells in patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus

LI Bin，JIN Qun
（Department of Cardiology，General Hospital of Ji'nan Military Area Command ，Jinan 250000，China）

ObjectivesTo investigate the effects of olmesartan decanone on the function of vascular endothelial cells in patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus.MethodsA total of 126 patients with coro?nary heart disease were selected as the test group.According to the blood glucose concentration，they were divided into three groups：simple coronary heart disease group（C，n=42）；coronary heart disease with impaired glucose tolerance group（CA，n=42）；coronary heart disease with diabetes group（CD，n=42）.Each group was divided into A and B subgroups according to the random number method.Patients in A subgroup were given routine treatment and patients in B subgroup

oral administration of olmesartan palmitate 40 mg/d on the base treatment of A subgroup.After treatment for 3 months，functional indexes of vascular endothelial cells in each group were compared.Results（1）Before drug treatment，concentrations of nitric oxide in CA group and CD group were significantly higher than that in C group（P＜0.05）；concentrations of endothelin-1 in CA group and CD group were significantly lower than that in C group（P＜0.05，P＜0.01）.（2）After drug treatment，concentrations of nitric oxide in CA-A subgroup and CD-A subgroup were significantly higher than those before drug treatment（P＜0.05），while concentrations of endothelin-1 were significantly lower than those before treatment（P＜0.05）.（3）Before drug treatment，numbers of endothelial progenitor cell（EPC）in peripheral blood of CA group and CD group were significantly lower than that of C group（all P＜0.05）；After drug treatment，numbers of EPC in CA-A subgroup and CD-A subgroup were significantly higher than those before treat?ment（all P＜0.05）.ConclusionsCoronary heart disease patients with diabetes or impaired glucose tolerance willincrease the damage of vascular endothelium.Omeansartan ester can effectively improve the number of peripheral blood EPC in patients with hyperglycemia and coronary heart disease，which can inhibit the endothelium systolic and diastolic factors and have the protective effect of vascular endothelium.

coronary heart disease；endothelin-1；nitric oxide；peripheral blood；endothelial progenitor cell

R541.4

A

1007-9688（2017）05-0516-05

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.04

李彬（1986-），男，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)樾难軆?nèi)科診斷和治療。

晉群，E-mail：402803978@qq.com

2017-03-15）