葉酸和維生素B6/B12聯(lián)合使用對老年H型高血壓病人心功能的影響

顧明霞王春寧張英強(qiáng)印小榮

目的評價老年H型高血壓病人血壓達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)上補(bǔ)充葉酸、維生素B6和B12對心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響。方法入選年齡≥60歲血壓控制達(dá)標(biāo)的H型高血壓病人177例,隨機(jī)分為2組,葉酸聯(lián)合治療組94例，男51例,女43例,年齡(77.861±7.79)歲，對照組83例，男43例,女40例,年齡(75.44±9.72)歲。葉酸聯(lián)合治療組:在常規(guī)降壓基礎(chǔ)上口服葉酸5 mg/d,維生素B6,10 mg/d,維生素B12,0.5 mg/次,3次/d;對照組:僅行常規(guī)降壓治療。觀察2組病人的血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平及室間隔(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)、舒張末期左室內(nèi)徑(LVDd)、左室收縮末內(nèi)徑(LVDs)、左室短軸縮短率(FS)、每搏量、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等心臟超聲指標(biāo)變化。結(jié)果2組治療前血壓、血脂等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義,葉酸聯(lián)合治療組Hcy由(15.33±5.36) μmol/L下降到(13.33±5.46) μmol/L(6月后)及(10.59±3.51) μmol/L(12月后),對照組Hcy由(15.26±5.15) μmol/L上升到(15.36±5.23) μmol/L(6月后)及(16.39±3.60) μmol/L(12月后),12月后2組間Hcy比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。葉酸聯(lián)合治療組12月后IVST、LVDd、LVDs分別是(8.61±1.04) mm、(46.67±5.40) mm、(29.84±5.01) mm，低于治療前的(8.84±0.96) mm、(47.16±5.80) mm、(30.42±5.54) mm,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);葉酸聯(lián)合治療組12月后LVEF值為(65.83±6.26)%，高于治療前的(63.15±9.89)%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療12月后2組間LVEF比較,差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論老年H型高血壓降壓達(dá)標(biāo)治療基礎(chǔ)上加用葉酸及小劑量維生素B6、B12能有效改善心臟結(jié)構(gòu)和功能。

高同型半胱氨酸血癥; H型高血壓; 葉酸; 心臟結(jié)構(gòu); 心臟功能

我國原發(fā)性高血壓病人中有一部分伴有同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)升高,此類高血壓稱為H型高血壓。高血壓和高Hcy血癥對靶器官的損傷尤其是在致心腦血管疾病方面存在明顯的協(xié)同作用。隨著年齡的增加,Hcy呈現(xiàn)上升趨勢,同時體內(nèi)的B族維生素(葉酸、維生素B6及B12)水平下降。本研究主要目的是觀察常規(guī)降壓達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上加用葉酸、維生素B6及B12是否對老年H型高血壓病人心臟結(jié)構(gòu)和功能有作用。

1 對象和方法

1.1 研究對象 入選病例為2014年1月至2015年1月南京市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科門診及住院部就診的老年原發(fā)性高血壓病人,高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)依照2010年高血壓防治指南[1],選取Hcy>10 μmmol/L、降壓治療達(dá)標(biāo)(血壓≤150/90 mmHg)[1]病人200例。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)繼發(fā)性高血壓、中重度貧血、甲亢等影響脈壓的疾病;(2)急性心腦血管事件(2個月內(nèi));(3)嚴(yán)重心肌病、風(fēng)濕性瓣膜病、惡性心律失常所致心功能不全Ⅲ級以上;(4)嚴(yán)重肝腎疾病(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>80 U/L,肌酐>265 μmol/L)。入選對象均簽署知情同意書,本課題得到我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 采用隨機(jī)、雙盲對照設(shè)計,隨機(jī)分為(隨機(jī)號由隨機(jī)數(shù)字表中產(chǎn)生)葉酸聯(lián)合治療組94例,其中男51例,女43例,平均年齡(77.86±7.79)歲，6例因疾病、失訪等原因剔除；對照組83例,平均年齡(75.44±9.72)歲,其中男43例,女40例;17例因疾病、失訪等原因剔除。葉酸聯(lián)合治療組:在常規(guī)降壓治療的基礎(chǔ)上口服葉酸5 mg,1次/d,維生素B6,1次/d,每次10 mg,維生素B12,3次/d,每次0.5 mg;對照組行常規(guī)降壓治療。隨訪1年,隨訪中根據(jù)病人病情及血壓,調(diào)整其他藥物(β受體阻滯劑、鈣拮抗劑或利尿劑等)。

1.3 血壓的測量 嚴(yán)格按照《中國高血壓防治指南2010》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行血壓測定[1]。

1.4 實驗室指標(biāo)測定 所有受試對象空腹抽血用于血漿 Hcy的測定及其他生化指標(biāo)的測定,包括空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿素氮、肌酐、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)等指標(biāo)。病人早晨空腹抽取肘靜脈血8 ml,2 ml血肝素抗凝、冰浴1 h。3000 r/min離心3 min,取血漿, 置-20 ℃冰箱保存。Hcy采用酶循環(huán)法測定,空腹血糖采用氧化酶法測定,總膽固醇、甘油三酯采用酶試劑法測定,HDL-C采用免疫抑制直接法測定,肌酐采用酶試劑法測定,尿素氮采用谷氨酸脫氫酶法測定,HbA1c采用高效液相色譜法測定。

1.5 心臟超聲檢查 采用美國百勝AU-4型彩超儀,探頭頻率2.25～3.75 MHz,受檢者取左側(cè)臥位及平臥位,于腦骨旁長軸二維圖像指導(dǎo)下獲得左心室段軸的M型圖像,測量病人室間隔厚度(interventricular septal thickness,IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension,LVDd)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension,LVDs)、心室短軸縮短率(fractional shortening,FS)、每搏量、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)等指標(biāo),連續(xù)3個周期,取平均值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 治療前2組病人的年齡、性別、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、尿素氮、肌酐、HbA1c、Hcy比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),2組病人糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病患病率,降壓藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)使用情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

2.2 治療前后Hcy以及心功能變化 葉酸聯(lián)合治療組Hcy水平隨訪6月和12月后均顯著低于治療前,對照組Hcy水平則略高于治療前；治療12月后葉酸聯(lián)合治療組Hcy水平顯著低于對照組(P<0.05)。葉酸聯(lián)合治療組6月、12月時IVST、LVDd、LVDs與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,LVEF在12月后與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);對照組12月后LVEF與治療組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表1 治療前2組一般資料比較(n=100)

表2 2組治療前后Hcy與心功能的變化

注：與治療前比較,*P<0.05;與葉酸聯(lián)合治療組比較,△P<0.05

3 討論

隨著年齡增加,體內(nèi)代謝相關(guān)酶的生成減少以及活性下降,導(dǎo)致體內(nèi)Hcy含量呈上升趨勢。我國人群調(diào)查發(fā)現(xiàn),成人B族維生素、維生素D隨著年齡的增加,體內(nèi)含量明顯不足[2]。Hcy在體內(nèi)代謝途徑有2條:再甲基化途徑及轉(zhuǎn)硫化途徑。維生素B6、維生素B12作為重要的輔酶,葉酸作為亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene-tetrahydro-folate-reductase,MTHFR)的底物,在Hcy代謝中起著重要作用[3]。體內(nèi)葉酸、維生素B6、維生素B12含量不足時,Hcy的正常代謝途徑受阻,導(dǎo)致它在體內(nèi)大量堆積,最終引起高Hcy血癥。老年病人補(bǔ)充葉酸的同時補(bǔ)充維生素B6及B12,有利于減少心腦血管疾病危害[4-6]。有研究表明高Hcy血癥對心臟結(jié)構(gòu)和功能存在影響[7],但降低Hcy并不能改善心臟結(jié)構(gòu)和功能[8]。有學(xué)者進(jìn)行了葉酸補(bǔ)充治療的meta分析,結(jié)果顯示葉酸補(bǔ)充劑量沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),治療獲益結(jié)論也不一,提出降低Hcy不能帶來心臟事件的收益[9]。在老年病人中相應(yīng)的研究資料更是少見。HOPE和 VISP 研究表明,補(bǔ)充葉酸的同時需要補(bǔ)充維生素B6、B12,單純補(bǔ)充葉酸并不能使心腦血管有很好的獲益,同時也指出,小劑量的葉酸并不能有效預(yù)防腦卒中的風(fēng)險[10]。針對葉酸補(bǔ)充劑量,各個研究結(jié)論也不一致,本研究中,采用5 mg 1次/d,維生素B6 1次/d,每次10 mg,維生素B12每日3次,每次0.5 mg,隨訪1年后發(fā)現(xiàn),在老年H型高血壓病人中,降壓達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上,葉酸聯(lián)合小劑量維生素B6、B12治療后,Hcy有明顯的下降,而對照組中,雖然有類似的血壓控制率,但隨訪1年后Hcy呈現(xiàn)上升趨勢。本研究表明在老年病人中,適當(dāng)補(bǔ)充葉酸及維生素B6、維生素B12,有助于降低Hcy水平。

本研究發(fā)現(xiàn),葉酸聯(lián)合小劑量維生素B6、B12治療組,左心室形態(tài)學(xué)指標(biāo)(IVST、LVDd、LVDs)明顯優(yōu)于治療前,其形態(tài)學(xué)指標(biāo)在治療6月時即有差異,而功能指標(biāo)在治療12月時也出現(xiàn)差異。對照組病人左心室形態(tài)學(xué)指標(biāo)沒有顯著變化，12月后心臟功能下降。本研究結(jié)果與相關(guān)研究報道一致[11-13]。在正規(guī)降壓達(dá)標(biāo)的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合葉酸、維生素B6、B12治療，可降低血漿Hcy水平,降低左室重構(gòu),提高左室收縮功能以及舒張功能。有研究發(fā)現(xiàn)降低Hcy水平,可以通過抑制氧化應(yīng)激而抑制壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌病[14]。體內(nèi)、體外實驗?zāi)Ｐ鸵炎C實miRNAs在心臟發(fā)育、重構(gòu)過程中起重要作用。有研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)Hcy通過調(diào)節(jié)miRNA和抑制β-腎上腺素受體信號抑制刺激性G蛋白(Gs),從而參與了病理性心肌重構(gòu)[15]。

本研究結(jié)果為今后臨床上控制 H型高血壓，逆轉(zhuǎn)左室肥厚,改善左室功能提供了臨床數(shù)據(jù)和方法。本研究不足之處有：未進(jìn)行研究對象基礎(chǔ)血清葉酸、維生素B6、B12檢查,使用的葉酸劑量未進(jìn)行有效的安全性評估。

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EffectsoffolicacidandvitaminB6/B12oncardiacfunctioninelderlypatientswithH-hypertension

GUMing-xia,WANGChun-ning,ZHANGYing-qiang,YINXiao-rong.

DepartmentofCardiovascularMedicine,NanjingCentralHospital,Nanjing210018,China

ObjectiveTo assess the effects of folic acid,vitamin B6 and B12 on left ventricular structure and function in elderly patients with H-hypertension.Methods177 patients aged 60 years or over with H-hypertension, whose blood pressure had been controlled, were enrolled. Patients in combined therapy group were treated with combined therapy (5 mg of folic acid, 10 mg of vitamin B6, 1.5 mg of vitamin B12) and conventional therapy for hypertension, and the patients in control group were treated with conventional therapy for hypertension for one year. Homocysteine(Hcy), interventricular septal thickness (IVST), left ventricular posterior wall thickness (LVPWT), left ventricular end diastolic dimension (LVDd), left ventricular end-systolic dimension (LVDs), fractional shortening (FS), stroke volume, left ventricular ejection fraction (LVEF) were detected and then compared between two groups.ResultsAfter treatment, the level of Hcy in combined therapy group was decreased from (15.33±5.36) μmol/L to (13.33±5.46) μmol/L (6 months) and (10.59±3.51) μmol/L (12 months) (P<0.05). By contrast, the level of Hcy in control group was increased from (15.26±5.15) μmol/L to (15.36±5.23) μmol/L (6 months)and (16.39±3.60) μmol/L (12 months). There were significant differences in Hcy between two groups (P<0.05). After treatment, IVST, LVDd, LVDs of combined therapy group were decreased [(8.61±1.04) vs (8.84±0.96) mm, (46.67±5.40) vs (47.16±5.80) mm, (29.84±5.01) vs (30.42±5.54) mm]. After 12 months treatment, LVEF of combined therapy group was higher than that of control group [(65.83±6.26)% vs (63.15±9.89)%,P<0.05].ConclusionsFolic acid combined with vitamin B6 and B12 treatment show effects on cardiac structure and function, which should be recommended as a treatment in elderly patients with H-hypertension.

hyperhomocystinemia; H-hypertension; folic acid; heart structure; heart function

南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展項目(YKK14191)

210018 江蘇省南京市，南京市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科

印小榮，Email：yingxiaorong@126.com

R 541.3

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.10.010

2016-10-27)