黃金龍

恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者療效及其對血清甲狀腺素水平影響初步研究

黃金龍

目的觀察恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者的臨床療效及其對血清甲狀腺素水平的影響。方法在76例乙型肝炎肝硬化患者，給予基礎(chǔ)治療和應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療，觀察1年。采用美國強(qiáng)生公司提供的試劑檢測血清甲狀腺素。結(jié)果在治療后6 m和12 m，76例肝硬化患者血清總膽紅素水平分別為（25.1±12.4）μmol/L和（21.3±9.8）μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶分別為（31.0±16.8）U/L 和（30.4±15.8）U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶分別為（75.4±15.6）U/L 和（51.2±5.2）U/L，均低于治療前水平（P＜0.05）；血清白蛋白分別為（38.3±6.3）g/L和（37.6±5.4）g/L，高于治療前水平（P＜0.05）；無HBeAg轉(zhuǎn)陰者，血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為85.5%和94.7%；血清三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素（FT4）水平與治療前比，無顯著變化（P＞0.05）。結(jié)論經(jīng)恩替卡韋治療后，乙型肝炎肝硬化患者肝功能得到明顯改善，而未見明顯并發(fā)癥，也未見對甲狀腺激素有任何影響。

肝硬化；乙型肝炎；恩替卡韋；甲狀腺素

每年大量慢性乙型肝炎患者發(fā)展為乙型肝炎肝硬化[1，2]。影響乙型肝炎肝硬化患者疾病進(jìn)展的主要因子之一是血清HBV 載量[3，4]。通過抗病毒治療，抑制 HBV 復(fù)制[5，6]，能降低肝組織炎癥和壞死，改善肝功能[7]。恩替卡韋（entecavir，ETV）是慢性乙型肝炎診療指南推薦的一線藥物，屬于核苷類抗病毒藥物[8]。我們觀察了恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2014年8月～2016年10月我院收治的乙型肝炎肝硬化患者76例，男性39例，女性37例；平均年齡41.9±12.7歲。診斷符合2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[9]。HBeAg陽性47例。Child-Pugh評分A級6例、Child-Pugh B級60例、Child-Pugh C級10例。納入未使用過核苷酸類藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神病、有明顯心腦血管疾病、遺傳性肝病患者。受試者及其家屬簽署知情同意書，依據(jù)《渥太華工作組關(guān)于臨床試驗注冊的聲明》的相關(guān)原則充分保障受試者的治療安全，對患者診療記錄保密，保護(hù)受試者的隱私權(quán)。

1.2 治療方法 76例乙型肝炎肝硬化患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，給予恩替卡韋0.5 mg口服，1次/d，觀察1年。

1.3 觀察指標(biāo) 采用ELISA法檢測血清HBV標(biāo)記物（上海科華生物技術(shù)公司）；使用HCC-8622全自動生化分析儀檢測外周血生化指標(biāo)（武漢欣德昇醫(yī)療器械有限公司）；使用西門子ADVIA CENTAUR XP全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH，美國強(qiáng)生公司）；采用終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評估終末期肝病患者肝功能損傷嚴(yán)重程度，其計算公式為：R=0.378 ln[膽紅素（mg/dl）]+1.12 ln（INR）+0.95 ln[肌酐（mg/dl）]+0.64（病因：膽汁性或酒精性為0，其他為1），其R值越大，疾病越嚴(yán)重，死亡風(fēng)險越大。

1.4 統(tǒng)計方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以（±s）表示，采用方差分析或者t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，P＜0.05代表差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

作者單位：215007江蘇省蘇州市第五人民醫(yī)院感染病科

2 結(jié)果

2.1 乙型肝炎肝硬化患者治療前后肝功能指標(biāo)的變化情況見表1。

表1 76例肝硬化患者治療前后肝功能指標(biāo)（±s）變化比較

表1 76例肝硬化患者治療前后肝功能指標(biāo)（±s）變化比較

與治療前比，①P＜0.05

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2.2 血清HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況 在治療6個月和1年末，76例患者血清HBV DNA分別轉(zhuǎn)陰65例（85.5%）和72例（94.7%）；無血清HBeAg陰轉(zhuǎn)者。

2.3 血清TH水平變化情況 見表2。

表2 76例患者血清TH水平（±s）變化

表2 76例患者血清TH水平（±s）變化

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3 討論

國內(nèi)導(dǎo)致肝硬化發(fā)生的最常見的病因是HBV感染[10]。因此，抑制HBV復(fù)制能夠有效控制乙型肝炎肝硬化的發(fā)生與進(jìn)展[11，12]。本研究表明，經(jīng)恩替卡韋治療1年，患者肝功能指標(biāo)均低于使用恩替卡韋治療前，ALB水平升高，與其他同類研究結(jié)論一致[13]。已有研究證明，在乙型肝炎肝硬化患者。存在HBV DNA活動性復(fù)制者，其病死率高于不存在HBV DNA復(fù)制患者[14]。本研究結(jié)果表明，經(jīng)恩替卡韋治療后患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，Child-pugh評分顯著降低。

乙型肝炎肝硬化到失代償期后容易引發(fā)一系列并發(fā)癥，并可威脅到患者的生命[15]。從本研究結(jié)果可以看出，經(jīng)恩替卡韋治療后，患者肝功能穩(wěn)定，無上消化道出血、肝性腦病或慢性肝衰竭發(fā)生，也未見不良反應(yīng)發(fā)生。因此，通過應(yīng)用恩替卡韋對患者進(jìn)行治療，能夠大大降低甚至避免并發(fā)癥的發(fā)生。

甲狀腺激素為與肝臟密切相關(guān)的主要激素之一[16]。甲狀腺激素結(jié)合蛋白主要由肝臟生成和滅活[17]，故可通過測定甲狀腺激素水平來判斷肝臟的功能。甲狀腺激素水平能夠反映出慢性肝病患者治療效果以及預(yù)后情況。當(dāng)肝臟功能受到損傷時，肝細(xì)胞的功能發(fā)生障礙，降低肝組織5’-脫碘酶活性，甲狀腺可發(fā)生退變萎縮。此外，T4向T3轉(zhuǎn)化過程受到影響，T4轉(zhuǎn)化為無生物活性的rT3；FT3水平下降，導(dǎo)致機(jī)體分泌及代謝紊亂，最終對機(jī)體物質(zhì)和能量代謝產(chǎn)生影響。本組患者在恩替卡韋治療前后，血清T3、T4、FT3、FT4水平無顯著變化，說明恩替卡韋對患者血清甲狀腺激素水平的影響很小。

尤為重要的是，本研究表明恩替卡韋在治療乙型肝炎肝硬化患者改善肝功能指標(biāo)的同時，并不影響血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平，表明恩替卡韋治療能夠改善乙型肝炎肝硬化患者抗病毒能力和肝功能，而不改變血清甲狀腺激素水平，與其他同類研究報道結(jié)論相一致。恩替卡韋治療并不能引起血清HBeAg陰轉(zhuǎn)或血清轉(zhuǎn)換，仍需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究或多種治療方法相結(jié)合，以提高和鞏固抗病毒療效。

綜上所述，經(jīng)恩替卡韋治療后，乙型肝炎肝硬化患者各項肝功能指標(biāo)得到改善，疾病進(jìn)程得到有效阻止，降低甚至避免并發(fā)癥的發(fā)生，具有良好的臨床療效。

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（收稿：2017-01-20）

（本文編輯：陳宗炳）

Application of entecavir in treatment of patients with hepatitis B-induced liver cirrhosis

Huang Jinlong.Department of Infectious Diseases，F(xiàn)ifth People's Hospital，Suzhou 215007，Jiangsu Province，China

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Entecavi；Thyroid hormone

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.033

黃金龍，男，36歲，副主任醫(yī)師。主要從事感染性疾病的診斷與治療學(xué)研究 。E-mail:Jinlongh1965@126.com