胡景嵐,唐建榮,付雪琴

乙型肝炎肝硬化患者在斷流術(shù)前后接受阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療生存期觀察

胡景嵐,唐建榮,付雪琴

目的探討ADV聯(lián)合恩替卡韋治療斷流術(shù)后乙型肝炎肝硬化患者生存率的變化。方法2012年1月～2014年1月我科收治乙型肝炎肝硬化并發(fā)門脈高壓癥患者80例，術(shù)前均接受恩替卡韋治療，兩組均接受脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)，術(shù)后40例患者繼續(xù)接受恩替卡韋治療，另40例則口服恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯（ADV）治療。結(jié)果手術(shù)前，兩組患者血清HBV DNA均已控制在較低水平，在術(shù)后24 w，聯(lián)合組血清HBV DNA水平為（3.0±0.8）lg copies/mL，顯著低于恩替卡韋治療組的（4.7±1.1）lg copies/mL（P＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后Child-Pugh評(píng)分和AST水平均顯著低于，而血清ALB水平則顯著高于恩替卡韋治療組（P＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后門靜脈和肝動(dòng)脈血流速度及門靜脈寬度改善情況顯著優(yōu)于恩替卡韋治療組；聯(lián)合組患者1 a和3 a生存率分別為95.0%和87.5%，均顯著高于恩替卡韋治療組的80.0%和67.5%（P＜0.05）。結(jié)論ADV聯(lián)合恩替卡韋用于斷流術(shù)后乙型肝炎肝硬化患者可有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，保護(hù)肝臟功能，降低門靜脈壓力，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

肝硬化；乙型肝炎；斷流術(shù)；恩替卡韋；阿德福韋酯；治療

國(guó)內(nèi)外多個(gè)臨床診療指南均推薦應(yīng)用核苷（酸）類似物行規(guī)范的抗病毒治療乙型肝炎肝硬化患者[1，2]。部分報(bào)道顯示，對(duì)于乙型肝炎肝硬化并發(fā)門脈高壓癥患者在圍手術(shù)期給予單藥抗病毒治療效果不肯定[3，4]，而強(qiáng)化抗病毒治療是否能夠增加該類患者的臨床獲益亦無(wú)明確的定論。我們應(yīng)用恩替卡韋和阿德福韋酯（ADV）聯(lián)用治療行斷流術(shù)的乙型肝炎肝硬化患者80例，觀察了患者生存期情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年1月～2014年1月我科收治的乙型肝炎肝硬化并發(fā)門脈高壓癥患者80例，男性48例，女性32例；平均年齡為（47.28±5.60）歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為乙型肝炎肝硬化，存在門脈高壓癥表現(xiàn)，血清HBV DNA定量＞1×105copies/ml。Child-Pugh B級(jí)56例，C級(jí)24例。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往出現(xiàn)過(guò)食管靜脈曲張破裂出血或肝性腦病病史；②其他原因?qū)е碌母斡不?；③惡性腫瘤；④心腦腎功能障礙；⑤HIV感染；⑥精神系統(tǒng)疾病。將患者分成兩組，兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者術(shù)前均接受恩替卡韋治療，均接受脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)，同時(shí)保留食道旁靜脈。在手術(shù)后，40例患者繼續(xù)接受恩替卡韋（海南中和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100065）0.5 mg口服，1次/d；另40例則在上述治療的基礎(chǔ)上加用阿德福韋酯（悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110088）10 mg口服，1次/d。觀察24 w。

1.3 檢測(cè)與檢查 采用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)血清HBV DNA水平（美國(guó)Applied Biosystems公司生產(chǎn)的ProFlex PCR儀）；使用瑞士Roche公司生產(chǎn)的Cobas C311型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用德國(guó)Siemens公司生產(chǎn)的Acuson S2000型彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)門靜脈、肝動(dòng)脈血流速度和門靜脈寬度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué) 處理應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清HBV DNA水平變化情況手術(shù)前，兩組患者血清HBV DNA均已控制在較低水平；在術(shù)后24 w，聯(lián)合組血清HBV DNA水平為（3.0±0.8）lg copies/mL，顯著低于恩替卡韋治療組的（4.7±1.1）lg copies/mL（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較聯(lián)合組患者治療后Child-Pugh評(píng)分和AST水平均顯著低于，而血清ALB水平則顯著高于恩替卡韋治療組（P＜0.05，表1）。

作者單位：463000 河南省駐馬店市中心醫(yī)院消化內(nèi)科

2.3 兩組治療前后門靜脈、肝動(dòng)脈血流速度和門靜脈寬度比較聯(lián)合組患者治療后門靜脈和肝動(dòng)脈血流速度及門靜脈寬度均顯著改善，優(yōu)于恩替卡韋治療組（P＜0.05，表2）。

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

與恩替卡韋治療組比，①P＜0.05

?

表2 兩組治療前后門靜脈和肝動(dòng)脈血流速度及門靜脈寬度（±s）比較

表2 兩組治療前后門靜脈和肝動(dòng)脈血流速度及門靜脈寬度（±s）比較

與恩替卡韋治療組比，①P＜0.05

?

2.4 兩組患者生存率比較聯(lián)合組患者1 a和3 a生存率分別為95.0%和87.5%，均顯著高于恩替卡韋治療組的80.0%和67.5%（P＜0.05）。

3 討論

脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)已成為治療乙型肝炎肝硬化并發(fā)門脈高壓癥患者的主要方法之一[6]，對(duì)于該類患者乙型肝炎病毒復(fù)制狀態(tài)尚存在爭(zhēng)議，而這對(duì)于手術(shù)治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要影響[7]。

恩替卡韋作為臨床常用的核苷類抗病毒藥物可快速有效抑制HBVDNA復(fù)制，降低肝內(nèi)炎癥反應(yīng)水平，加快肝臟組織損傷修復(fù)進(jìn)程，其主要作用機(jī)制為針對(duì)性結(jié)合HBVDNA聚合酶反轉(zhuǎn)錄活性位點(diǎn)，干擾HBV DNA合成及病毒復(fù)制進(jìn)程，且耐藥風(fēng)險(xiǎn)較低[8，9]。但部分隨訪研究證實(shí)，長(zhǎng)期單一服用核苷類抗病毒藥物無(wú)法有效改善肝纖維化和肝硬化進(jìn)程，隨訪7年Ishak纖維化評(píng)分下降比例僅為10%～15%%，無(wú)法滿足臨床需要。近年來(lái)報(bào)道顯示，針對(duì)乙型肝炎并發(fā)重度肝纖維化患者10年隨訪顯示，聯(lián)合抗病毒方案應(yīng)用有助于提高HBsAg和HBeAg陰轉(zhuǎn)率，超過(guò)20%出現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)，展現(xiàn)出令人滿意的預(yù)后改善作用。

本研究證實(shí)聯(lián)合抗病毒方案應(yīng)用于斷流術(shù)后乙型肝炎肝硬化患者在控制病毒載量，促進(jìn)肝功能恢復(fù)及改善門靜脈高壓狀態(tài)方面具有優(yōu)勢(shì)。已有研究顯示，肝臟功能儲(chǔ)備是影響乙型肝炎肝硬化患者生存期的關(guān)鍵因素之一。阿德福韋酯屬于單磷酸無(wú)環(huán)腺苷類似物，進(jìn)入人體后主要通過(guò)細(xì)胞激酶催化下形成阿德福韋二磷酸鹽，在中斷HBVDNA鏈復(fù)制的同時(shí)，能有效降低脫氧腺苷三磷酸底物水平及HBVDNA多聚酶活性，最終達(dá)到高效抗病毒作用。阿德福韋酯與恩替卡韋聯(lián)用后可進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)HBV DNA復(fù)制的抑制效果，降低肝實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng)和免疫損害程度，延緩肝硬化病情進(jìn)展，降低門靜脈壓力，并有助于避免術(shù)后再出血。聯(lián)合組患者生存率提高，證實(shí)斷流術(shù)后給予乙型肝炎肝硬化并發(fā)門脈高壓癥患者加用ADV可有效提高遠(yuǎn)期生存率，且治療較為安全。

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（收稿：2017-02-20）

（本文編輯：陳宗炳）

Combination of entecavir and adefovir in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis after devascularization

Hu Jinglan，Tang Jianrong，F(xiàn)u Xueqin.Department of Gastroenterology，Central Hospital，Zhumadian 463000，Henan Province

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Devascularization；Entecavir；Adefovir；Thearpy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.032

胡景嵐，女，43歲，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師。主要從事消化內(nèi)科疾病診治工作。E-mail:yangzhenfng741003@163.com