李 奎,冉仁玉,江自成,楊才勇,朱 鳳

恩替卡韋治療肺結(jié)核合并HBV攜帶者抗結(jié)核藥物所致肝損傷臨床初步研究

李 奎,冉仁玉,江自成,楊才勇,朱 鳳

目的探討恩替卡韋預(yù)防性治療HBV攜帶者合并肺結(jié)核（PTB）患者抗結(jié)核藥物所致肝損傷（ATDH）的作用。方法171例HBV攜帶者合并PTB患者接受2HRZE/4HR方案抗結(jié)核治療，57例B組患者同時(shí)接受甘草酸二銨腸溶膠囊口服，54例C組患者接受恩替卡韋治療。結(jié)果在治療早期，C組患者ATDH發(fā)生率顯著低于A組或B組（P＜0.05），但在治療3個(gè)月時(shí)，由于臨床干預(yù)，3組ATDH發(fā)生率無(wú)顯著性相差（P＞0.05）；在治療6 m末，C組血清HBV DNA、ALT和TBIL水平分別為（2.4±0.8）copies/ml、（35.2±5.8）U/L 和（13.0±4.2） μmol/L，與 A 組［分別為（5.4±0.9） copies/ml、（65.4±9.0）U/L 和（32.4±7.6） μmol/L］或 B 組［分別為（4.9±1.1）copies/ml、（50.6±8.0）U/L 和（25.5±8.0） μmol/L］比，差異顯著（P＜0.05）。結(jié)論HBV 攜帶者合并 PTB 患者在抗結(jié)核開(kāi)始時(shí)，給予恩替卡韋抗病毒治療可抑制HBV DNA復(fù)制，防止HBV再激活，降低ATDH的發(fā)生。

HBV攜帶者；肺結(jié)核；恩替卡韋；抗結(jié)核藥物所致肝損傷

在臨床上，慢性HBV感染者合并PTB感染的情況很常見(jiàn)，如何在抗結(jié)核化療順利進(jìn)行的同時(shí)，做好保肝及抗病毒治療，不因ATDH的加重而導(dǎo)致抗結(jié)核治療的中斷，我們對(duì)慢性HBV感染合并PTB患者在常規(guī)抗結(jié)核過(guò)程中使用恩替卡韋抗病毒治療，觀察了肝功能和血清HBV DNA的變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2012年8月～2016年8月我科門(mén)診及住院的HBV攜帶者合并肺結(jié)核患者171例，男108例，女63例；年齡在16～60歲，平均年齡（38.5±12.3）歲。HBV攜帶者診斷依照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《HBV攜帶者防治指南（2015年更新版）》[1]。PTB和結(jié)核性胸膜炎的診斷依照中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)《肺結(jié)核診斷和治療指南》[2]。排除血清ALT升高、矽肺、肝硬化、糖尿病、癲癇、腎病、血液系統(tǒng)疾病、HIV或HCV感染、正在進(jìn)行抗病毒治療的乙型肝炎、復(fù)治的PTB、血行播散性結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、關(guān)節(jié)結(jié)核、腸結(jié)核患者，排除孕婦及哺乳期婦女，排除對(duì)一種或多種抗結(jié)核藥過(guò)敏而無(wú)法組成有效治療方案者。

1.2 治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為3組，A組采用 2HRZE/4HR 化療方案，其中 H 0.3 g·d-1，Z 1.5 g·d-1，E 0.75 g·d-1，R 0.45～0.6 g·d-1；B 組患者在 A 組化療方案的基礎(chǔ)上加用甘草酸二銨腸溶膠囊（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）150 mg口服，3次/d；C組在A組化療方案的基礎(chǔ)上加用恩替卡韋分散片（蘇州東瑞制藥有限公司）0.5 mg口服，1次/d。治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)肝功能，對(duì)于出現(xiàn)肝損害持續(xù)加重，藥物性肝損傷≥3級(jí)時(shí)，則停止抗結(jié)核治療，轉(zhuǎn)為抗HBV治療。

1.3 觀察指標(biāo) 使用奧林巴斯 AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)（北京利德曼生化股份有限公司試劑）；采用時(shí)間分辨免疫熒光法檢測(cè)血清HBV標(biāo)記物（達(dá)安生物工程公司生產(chǎn)的DR6608型檢測(cè)儀及其配套試劑）；采用PCR-熒光探針?lè)z測(cè)血清HBV DNA水平（德國(guó)凱杰公司Rotor-Gene Q型檢測(cè)儀及其配套試劑）。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，多組率之間兩兩比較采用Bonferroni校正卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，多組均數(shù)之間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK法，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

作者單位：725000陜西省安康市中心醫(yī)院感染性疾病科

2 結(jié)果

2.1 三組患者ATDH發(fā)生情況 在治療早期，C組患者ATDH發(fā)生率顯著低于A組或B組（P＜0.05），但在治療3個(gè)月時(shí)，由于臨床干預(yù)，3組ATDH發(fā)生率無(wú)顯著性相差（P＞0.05，表 1）。

表1 三組ATDH發(fā)生率（%）比較

2.2 三組治療前后血清HBV DNA和肝功能指標(biāo)變化的比較 治療前各組患者HBV DNA和肝功能指標(biāo)無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后A組和B組患者HBV DNA無(wú)顯著性變化，ALT和TBIL顯著升高，C組患者治療前后HBV DNA顯著性降低，ALT和TBIL無(wú)顯著變化；在治療6 m時(shí)，C組血清HBV DNA及ALT和TBIL水平顯著低于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 2）。

表2 三組血清HBV DNA和肝功能指標(biāo)（±s）的變化

表2 三組血清HBV DNA和肝功能指標(biāo)（±s）的變化

① 死亡1例；與A組或B組比，②P＜0.05

?

2.3 轉(zhuǎn)歸 在治療過(guò)程中，A組11例、B組4例 和C組1例因嚴(yán)重肝損害無(wú)法完成抗結(jié)核而轉(zhuǎn)為抗病毒治療，A組因肝衰竭死亡1例，其他各組發(fā)生ATDH患者經(jīng)保肝治療后肝功能好轉(zhuǎn)而繼續(xù)抗結(jié)核治療，完成規(guī)定療程。

3 討論

抗結(jié)核藥物對(duì)肝功能的影響表現(xiàn)為短暫性肝功能受損和藥物性肝損傷，前者為一適應(yīng)性過(guò)程，后者可以引起急性肝衰竭，不僅導(dǎo)致治療結(jié)核的失敗，還能形成耐藥性結(jié)核病，甚至死亡。其原因如下：（1）藥物及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生直接損傷及線粒體功能下降[3]；（2）藥物作為全抗原或半抗原通過(guò)免疫機(jī)制造成過(guò)敏反應(yīng)，肝細(xì)胞處于免疫興奮狀態(tài)易發(fā)生肝損傷，與目前一線抗結(jié)核藥物所推薦的劑量無(wú)相關(guān)性[4]；（3）與易感機(jī)體的基因多態(tài)性[5-7]等相關(guān)。最為常用的抗結(jié)核藥物如異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均有明確的肝損傷副作用，尤其是這三藥聯(lián)合應(yīng)用增加了肝損傷的可能性，在臨床用藥時(shí)要權(quán)衡利弊，適時(shí)對(duì)高危因素給予干預(yù)，避免或降低ATDH發(fā)生率。

HBV攜帶者合并結(jié)核感染是否增加ATDH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一直存在爭(zhēng)議，de Castri et al[8，9]報(bào)道兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)，而Saha et al[10]未發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性。其機(jī)理可能是在ATDH發(fā)生后，肝細(xì)胞被破壞，HBV釋放入血，激活了機(jī)體針對(duì)HBV的特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而加重了肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，故HBV合并PTB患者在進(jìn)行化療時(shí)更易發(fā)生肝損傷[11]，高HBV載量者風(fēng)險(xiǎn)性可能更大[12]。恩替卡韋抗病毒作用強(qiáng)大。本研究中，A組ATDH發(fā)生率為31.7%，明顯高于B組的24.6%或C組的7.4%，提示抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上加用恩替卡韋抗病毒優(yōu)于單純化療和預(yù)防性保肝治療，ATDH的發(fā)生率降低。

肝損傷的嚴(yán)重程度和所使用的藥物具有一定的相關(guān)性[13-15]。本研究提示抗病毒治療降低了嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生率。急性重癥ATDH發(fā)生率遠(yuǎn)低于相關(guān)報(bào)道[18，19]。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).肺結(jié)核診斷和治療指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24（2）：70-74.

[3]Elmorsy E，Attalla SM，F(xiàn)ikry E，et al.Adverse effects of antituberculosisdrugson HepG2 cellbioenergetics.Hum Exp Toxicol，2016[ahead of print].

[4]Jeong I，Park JS，Cho YJ，et al.Drug-induced hepatotoxicity of anti-tuberculosis drugs and their serum levels.J Korean Med Sci，2015，30（2）:167-172.

[5]Heinrich MM，Zembrzuski VM，Ota MM，et al.Factors associated with anti-TB drug-induced hepatotoxicity and genetic polymorphisms in indigenous and non-indigenous populations in Brazil.Tuberculosis（Edinb），2016，101:15-24.

[6]Ji GY，Wang Y，Wu SQ，et al.Association between TXNRD1 polymorphisms and anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicityin a prospective study.Genet Mol Res，2016，5 （3）[ahead of print].

[7]Gupta VH，Singh M，AmarapurkarDN，etal.Association of GST null genotypes with anti-tuberculosis drug induced hepatotoxicity in Western Indian population.Ann Hepatol，2013，2（6）:959-965.

[10]de Castro L，do Brasil PE，Monteiro TP，et al.Can hepatitis B virus infection predict tuberculosis treatment liver toxicity Development of a preliminary prediction rule.Int J Tuberc Lung Dis，2010，14（3）:332-340.

[11]Wong WM，Wu PC，Yuen MF，et al.Antituberculosis drugrelated liver dysfunction in chronic hepatitis B infection.Hepatology，2000，31（1）:201-206.

[12]Saha A，Shanthi FXM，Winston AB，et al.Prevalence of hepatotoxicity from antituberculosis therapy:A five-year experience from south India.J Prim Care Community Health，2016，7（3）:171-174.

[13]朱育銀，鄭春玉，葉春娟，等.短程化療中乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽(yáng)性對(duì)肝功能影響及處理.中國(guó)防癆雜志，2004，26:50-52.

[14]許東，趙滿芝，孫登順，等.87例肺結(jié)核合并HBV攜帶者患者抗結(jié)核治療的回顧性分析.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2013，23（2）:112-113.

[15]Liu YM，Cheng YJ，Li YL，et al.Antituberculosis treatment and hepatotoxicity in patients with chronic viral hepatitis.Lung，2014，192（1）:205-210.

[16]Shang P，Xia Y，Liu F，et al.Incidence，clinical features and impact on anti-tuberculosis treatment of anti-tuberculosis drug induced liver injury （ATLI） in China.PLoS One，2011，6（7）:e21836.

[17]Abera W，Cheneke W，Abebe G.Incidence of antituberculosis-drug-induced hepatotoxicity and associated risk factors among tuberculosis patients in Dawro Zone，South Ethiopia:A cohort study.Int J Mycobacteriol，2016，5（1）:14-20.

[18]王曉麗，虞朝輝，陳韶華，等.藥物性肝病臨床特征及預(yù)后分析.中華內(nèi)科雜志.2008，47（5）:385-388.

（收稿：2017-02-23）

（本文編輯：陳宗炳）

Clinical observation of entecavir in prophylactic effect of antituberculosis-drug-induced hepatotoxicity in patients with chronic hepatitis B virus carrier and pulmonary tuberculosis

LI Kui，Ran Renyu，Jiang Zicheng,et al.Department of Infectious Diseases，Central Hospital，Ankang 725000，Shaanxi Province

Hepatitis B；Pulmonary tuberculosis；Entecavir；Antituberculosis-drug-induced hepatotoxicity

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.027

李奎，男，36歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事結(jié)核病診斷與治療研究。E-mail:42131642@qq.com

楊才勇，E-mail:1141665079@qq.com