邱明生，高 明，魯國杰

血清學(xué)陰性乙型肝炎相關(guān)性腎炎患者臨床特征研究

邱明生，高 明，魯國杰

目的探索血清學(xué)陰性乙型肝炎相關(guān)性腎炎（HBV-GN）患者血清細(xì)胞因子水平變化及其對治療的反應(yīng)。方法2012年1月～2016年12月經(jīng)我院腎活檢診斷的HBV-GN患者19例，隨機(jī)將患者分為對照組和試驗組，給予10例對照組患者拉米夫定聯(lián)合激素治療，9例試驗組患者接受拉米夫定和他克莫司聯(lián)合治療。采用ELISA法檢測血清γ干擾素（IFN-γ）和白細(xì)胞介素-4（IL-4），對腎組織行電鏡和免疫熒光檢查。結(jié)果19例患者血清HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb和HBcAb陽性率分別為0.0%、0.0%、63.2%、5.3%和15.8%；病理學(xué)檢查提示為膜性腎病或膜增生性腎??；電鏡下表現(xiàn)為彌漫性腎小球基底膜增厚，毛細(xì)血管基底膜不規(guī)則性增厚及變性空泡；免疫熒光檢查腎組織HBsAg、HBcAg和HBsAg/HbcAg陽性率分別為89.5%、36.8%和31.5%，基底膜可見lgG、lgM、lgA、C3補(bǔ)體沉積；對照組患者IFN-γ水平為（50.7±8.3）pg/L，明顯高于試驗組的【（31.4±8.1）pg/L，P＜0.05】，兩組血清IL-4水平無顯著性相差（P＞0.05）；治療后兩組肌酐清除率上升，尿蛋白減少，血清白蛋白上升。結(jié)論血清學(xué)陰性乙型肝炎相關(guān)性腎炎臨床少見，應(yīng)注意其特點，抗病毒治療后，預(yù)后良好。

乙型肝炎相關(guān)性腎炎；膜性腎??；拉米夫定；細(xì)胞因子

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN）是由乙型肝炎病毒（hepatitis virus，HBV）感染所致[1]，因HBV感染機(jī)體后通過免疫反應(yīng)產(chǎn)生免疫復(fù)合物，進(jìn)而誘發(fā)腎小球損傷[2]，是最常見的肝外病變。既往關(guān)于HBV-GN的研究多集中在血清學(xué)抗原及抗體陽性的病例，對該類疾病的診斷與治療已經(jīng)達(dá)成一定的共識。血清學(xué)陰性乙型肝炎相關(guān)性腎炎是一種隱匿的表現(xiàn)形式，容易漏診。本文報道19例血清學(xué)陰性HBV-GN患者，對其臨床特征和治療療效進(jìn)行了隨訪觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2012年1月～2016年12月來我院就診的血清學(xué)陰性HBV-GN患者19例，男性12例，女性7例；平均年齡（29.2±7.6）歲。根據(jù)1989年HBV-GN座談會擬定的標(biāo)準(zhǔn)，符合腎組織檢測出HBsAg或/和HBcAg，患有腎小球腎炎，病理學(xué)檢查為膜性腎病或膜增生性腎病。血清HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb 和 HBcAb 檢出陽性率分別為0.0%、0.0%、63.2%、5.3%和15.8%。所有入組患者均常規(guī)行腎穿刺，行病理學(xué)、電鏡和免疫熒光檢查。所有患者均未接種過乙肝疫苗。排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、紫癜性腎炎、合并其他器官重度損傷者。取得患者本人及其家屬同意，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者分成兩組，對照組患者采用拉米夫定聯(lián)合激素治療方案，即拉米夫定100 mg口服，1次/d，醋酸潑尼松片10 mg口服，1次/d，連續(xù)治療6個月；給予試驗組患者拉米夫定和他克莫司膠囊治療，即拉米夫定用法同前，他克莫司膠囊0.05～0.075mg.kg-1.d-1，分2次口服，維持血藥濃度為5～8 ng/dl，連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo) 采用ELISA法檢測血清γ干擾素（Interferongamma，IFN-γ）和白細(xì)胞介素-4（Interleukin-4，Il-4，上海萬疆生物科技有限公司）；抗-HBs和抗-HBc購于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；檢測24 h尿蛋白定量（UPRO）、肌酐清除率（Creatinine clearance rate，CCr） 和血清白蛋白（albumin，ALB）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試對象病理學(xué)檢查結(jié)果 在光鏡下，腎臟病理學(xué)類型全部表現(xiàn)為非典型性膜性腎?。浑婄R下表現(xiàn)為彌漫性腎小球基底膜增厚，而腎小管及間質(zhì)損害較輕。毛細(xì)血管基底膜不規(guī)則性增厚及變性空泡；免疫熒光檢查腎組織HBsAg、HBcAg和 HBsAg/HBcAg陽性率分別為 89.5%、36.8%和31.5%；基底膜可見lgG、lgM、lgA、C3補(bǔ)體沉積。

2.2 兩組受試對象血清細(xì)胞因子水平變化 見表1。

作者單位：463000 河南省駐馬店市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科

表1 兩組治療前后血清細(xì)胞因子水平（±s）比較

表1 兩組治療前后血清細(xì)胞因子水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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2.3 兩組受試對象肝腎功能指標(biāo)變化 見表2。

表2 兩組肝腎功能指標(biāo)（±s）比較

表2 兩組肝腎功能指標(biāo)（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

?

3 討論

HBV-GN是我國較少見的一種腎臟疾病[3]，其主要的發(fā)病機(jī)制是由于病毒感染導(dǎo)致宿主免疫功能紊亂所造成的結(jié)果[4，5]。目前，對于 HBV-GN 的診斷，一般依據(jù)[6]：①血清 HBV標(biāo)記物陽性；②腎活檢檢查顯示腎小球腎炎；③腎組織找到HBV抗原（必要條件）。同時，需除外狼瘡性腎炎或紫癜性腎炎等疾病。

HBsAg陽性是HBV感染的標(biāo)志[7]。HBeAg是第二個血清HBV抗原標(biāo)志物，它是乙型肝炎病毒的一種可溶性蛋白[8]。許多研究表明，血清學(xué)陰性患者并不能排出患HBV-GN的可能[9，10]。還有研究發(fā)現(xiàn)，HBV DNA陰性與腎臟病毒抗原沉積無相互關(guān)聯(lián)[11]。所以，腎活檢對于確診HBV-GN來說至關(guān)重要[12]。

針對血清學(xué)陰性HBV-GN患者的臨床治療暫無確切的推選方案。本文選取拉米夫定治療，為一種常用的治療藥物。拉米夫定是一種乙型肝炎病毒復(fù)制抑制劑，它可以阻斷病毒復(fù)制[13]。他克莫司又叫FK506，是一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑，能通過抑制白介素-2（IL-2）的釋放來抑制T淋巴細(xì)胞發(fā)揮作用。它還可以抑制免疫反應(yīng)早期淋巴細(xì)胞的聚集，同時防止已聚集的淋巴細(xì)胞吸引其他的炎癥細(xì)胞反應(yīng)[14，15]。

本組患者腎臟病理學(xué)檢查均表現(xiàn)為非典型性膜性腎病。在電鏡下，發(fā)現(xiàn)為彌漫性腎小球基底膜增厚。經(jīng)免疫熒光檢查，發(fā)現(xiàn)腎組織HBsAg、HBcAg和HBsAg/HBcAg陽性率分別為89.5%、36.8%和31.5%。檢測兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后試驗組IFN-γ水平明顯低于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。他克莫司能緩解病變程度，明顯提高療效。經(jīng)過治療，兩組患者肌酐清除率明顯提高，24小時尿蛋白量明顯降低。CCr是臨床檢測和了解腎功能的主要指標(biāo)之一。當(dāng)腎功能不全發(fā)生時，肌酐在體內(nèi)蓄積，成為對人體有害的毒素。尿蛋白也是檢測腎臟功能的一種指標(biāo)。在腎臟機(jī)能正常時，在尿液中出現(xiàn)的蛋白量只有微量，但是，當(dāng)腎臟功能障礙時，就會漏出過多的蛋白，成為蛋白尿。本研究結(jié)果顯示治療后兩組尿蛋白減少，血清白蛋白升高，說明拉米夫定聯(lián)合他克莫司治療能抑制病毒復(fù)制，減輕腎損傷，恢復(fù)腎功能。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合他克莫司治療對血清學(xué)陰性乙型肝炎相關(guān)性腎炎患者有較好的療效，且不引起肝腎功能損傷，值得進(jìn)一步臨床觀察。

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（收稿：2017-03-30）

（本文編輯：陳宗炳）

Clinical feature of serologically negative patients with hepatitis B related glomerulonephritis

QiuMingsheng，Gao Ming，Lu Guojie.Department of Nephrology，F(xiàn)irst People's Hospital，Zhumadian463000，Henan Province

Hepatitis B-associated nephritis；Membranous nephropathy；Lamivudine；Cytokines

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.023

邱明生，男，43歲，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師。主要從事腎內(nèi)科疾病診治研究。E-mail:quankemedicine@163.com