韓彥青，葉 飄，石境懿

低出生體質(zhì)量膽汁淤積兒臨床特征和結(jié)局隨訪研究*

韓彥青，葉 飄，石境懿

目的研究低出生體質(zhì)量膽汁淤積兒的臨床特征和轉(zhuǎn)歸情況，為患兒及時(shí)合理的診治提供一個(gè)有效的依據(jù)。方法2014年6月～2015年6月在我院治療的低出生體質(zhì)量膽汁淤積兒162例，其中由胃腸外營養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積（PNAC）患者143例，非PNAC患者19例。比較兩組患兒相關(guān)臨床資料，并分析影響患兒發(fā)生PNAC的危險(xiǎn)因素。結(jié)果PNAC和非PNAC患者出生體質(zhì)量分別為【（1237.2±173.3）g和（1377.3±177.9）g，P＜0.05】，PNAC 組脂肪乳累計(jì)用量為（35.7±10.5）g·kg-1，顯著高于非 PNAC 組【（27.3±12.3）g·kg-1，P＜0.05】，氨基酸累計(jì)用量為（36.6±11.2）g·kg-1，顯著高于非 PNAC 組【（28.2±11.7）g·kg-1，P＜0.05】，PN 持續(xù)時(shí)間為（30.7±14.1）d，顯著長于非 PNAC 組【（22.1±6.2）d，P＜0.05】，住院天數(shù)為（51.2±11.2） d，顯著長于非 PNAC 組【（37.4±10.5）d，P＜0.05】；PNAC患兒貧血發(fā)生率為85.3%，顯著高于非PNAC組的68.4%（P＜0.05），感染發(fā)生率為73.4%，顯著高于非PNAC組的42.1%（P＜0.05）；多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，低體質(zhì)量兒的出生體質(zhì)量、累計(jì)脂肪乳和氨基酸用量和PN持續(xù)時(shí)間是影響PNAC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。結(jié)論影響低出生體質(zhì)量患兒發(fā)生膽汁淤積的因素繁多，應(yīng)科學(xué)喂養(yǎng)，縮短PN時(shí)間，及早恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)，防治并發(fā)癥，以利于其早期康復(fù)。

膽汁淤積；低出生體質(zhì)量兒；臨床特征；胃腸外營養(yǎng)

作者單位：610031成都市 四川省婦幼保健院新生兒科

極低出生體質(zhì)量兒（extremely low birth weight infant，ELBWI）是指出生體質(zhì)量＜1500 g的新生兒，其中出生體質(zhì)量＜1000 g的新生兒稱為超低出生體質(zhì)量兒。通常，由于母親因疾病或營養(yǎng)不良而導(dǎo)致胎兒發(fā)育遲緩，極低出生體質(zhì)量兒發(fā)育尚未成熟，皮下脂肪少，保溫能力差，代謝能力和呼吸功能弱，臨床問題多發(fā)，病死率較高[1]。研究表明，營養(yǎng)支持重要的手段就是胃腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN），臨床上對ELBWI的治療有著非常積極和重要的作用[2]。但是，PN所導(dǎo)致腸道外營養(yǎng)相關(guān)性的膽汁淤積（parenteral nutrition-associated cholestasis，PNAC）情況也愈發(fā)嚴(yán)重[3]。本研究對ELBWI伴膽汁淤積兒臨床特征和結(jié)局隨訪情況進(jìn)行了觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年6月～2015年6月在我院治療的低出生體質(zhì)量膽汁淤積兒162例，其中PNAC患兒143例，男性72例，女性71例；平均年齡為（30.9±3.5）周。所有患兒均符合臨床關(guān)于膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即血清總膽紅素＞85.5μmol/L。部分低體重兒其母患有妊娠疾病，其中有妊娠高血壓和重度子癇10例，妊娠肝內(nèi)膽汁淤積綜合征6例，多囊卵巢綜合征5例。

1.2 治療方法 低出生體質(zhì)量膽汁淤積兒均采用胃腸外營養(yǎng)治療，采取全合一配方，20%中長鏈脂肪乳（無錫華瑞制藥有限公司）、6.74%小兒復(fù)方氨基酸（哈總藥業(yè)集團(tuán)）、葡萄糖、電解質(zhì)、水溶性維生素和脂溶性維生素。在進(jìn)行胃腸外營養(yǎng)治療時(shí)，根據(jù)早產(chǎn)兒的臨床情況及時(shí)調(diào)整營養(yǎng)元素用量。一開始，將用量控制在安全的劑量，從低到高逐漸增加用藥量。氨基酸及脂肪乳初始劑量為0.5～1.0 g·kg-1·d-1，每日增加 0.5～1.0 g·kg-1·d-1，氨基酸最大量3.5～4.0 g·kg-1·d-1，脂肪乳最大劑量不超過 3.0 g·kg-1·d-1。糖初始劑量為 3～4 g·kg-1·d-1。根據(jù)患兒血糖耐受情況，逐漸增至 15～16 g·kg-1·d-1。營養(yǎng)液由微量輸液泵持續(xù)靜脈勻速輸入，以3周為一個(gè)治療周期。所有患兒在臨床治療時(shí)，每周進(jìn)行肝功能、肝膽MRI和腹部B超檢查。當(dāng)測得血清直接膽紅素上升到51 μmol/L以上時(shí)，逐漸下調(diào)各營養(yǎng)的治療劑量。當(dāng)血清直接膽紅素上升到136.8 μmol/L以上時(shí)，則停止胃腸外營養(yǎng)治療。通常，患兒在三周左右會(huì)出現(xiàn)明顯的肝功能恢復(fù)。出院后繼續(xù)隨訪。

1.3 觀察指標(biāo) 檢測血糖，記錄患兒胎齡，出生體質(zhì)量，PN持續(xù)時(shí)間、住院天數(shù)及累計(jì)脂肪乳和氨基酸用量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 15.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，采用x2檢驗(yàn)，采用多因素Logistic回歸分析，當(dāng)P＜0.05時(shí)，表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒營養(yǎng)觀察指標(biāo)的比較 143例PNAC患兒出生體質(zhì)量顯著低于19例非PNAC患兒，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），累計(jì)脂肪乳和氨基酸用量顯著多于非PNAC患兒，PN持續(xù)時(shí)間和住院天數(shù)顯著長于非PNAC低體質(zhì)量兒，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 1）。

表1 兩組患兒觀察指標(biāo)（±s）的比較

表1 兩組患兒觀察指標(biāo)（±s）的比較

與非PNAC組比，①P＜0.05

?

2.2 兩組患兒相關(guān)資料比較 對兩組患兒相關(guān)資料比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PNAC患兒貧血和感染發(fā)生率顯著高于非PNAC低體質(zhì)量兒，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 2）。

2.3 相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 對影響PNAC發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低體質(zhì)量兒出生體質(zhì)量、累計(jì)脂肪乳和氨基酸用量、PN持續(xù)時(shí)間是影響PNAC發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表 3）。

2.4 隨訪情況 對在院的患兒每周復(fù)查肝功能，患兒出院后，2～4周復(fù)查肝功能，直到患兒血清膽紅素、AST、ALT等指標(biāo)恢復(fù)正常。隨訪3月，所有患兒均恢復(fù)健康，肝功能逐漸恢復(fù)正常。

表2 兩組患兒相關(guān)資料（%）比較

表3 影響PNAC發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討論

有研究表明，低出生體質(zhì)量兒患膽汁淤積的概率明顯高于正常嬰兒[4,5]。造成低出生體質(zhì)量兒發(fā)生膽汁淤積的原因很多，臨床研究表明PN是低出生體質(zhì)量兒發(fā)生膽汁淤積的主要病因[6]。低體質(zhì)量兒發(fā)生膽汁淤積后，經(jīng)過治療，有著良好的預(yù)后[7]。國外研究發(fā)現(xiàn)，低體重兒尤其是體重低于2000 g的早產(chǎn)兒膽汁淤積的臨床發(fā)病率最高[8，9]。目前，臨床上常用的救治措施是胃腸外營養(yǎng)治療。隨著臨床搶救技術(shù)的進(jìn)步和提高，低出生體質(zhì)量兒膽汁淤積的病死率已經(jīng)大大降低[10]。

本課題主要就低出生體質(zhì)量膽汁淤積患兒的臨床特征和隨訪情況進(jìn)行了研究。本研究對在院的患兒在住院期間每周復(fù)查肝功能，在患兒出院后，每2～4周復(fù)查肝功能一次，直到患兒血清肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患兒均恢復(fù)健康，肝功能逐漸恢復(fù)正常。

研究表明，營養(yǎng)支持重要的手段就是腸道外營養(yǎng)。我們常說的兒科胃腸外營養(yǎng)治療是指對早產(chǎn)兒進(jìn)行的包括小兒復(fù)方氨基酸、水溶性維生素、長鏈脂肪乳、葡萄糖和微量元素在內(nèi)的營養(yǎng)干預(yù)治療。在進(jìn)行胃腸外營養(yǎng)治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)早產(chǎn)兒的臨床情況及時(shí)調(diào)整營養(yǎng)元素的用量，一開始用量需控制在安全的范圍內(nèi)，從低到高逐漸增加用藥量。葡萄糖的初始用量需要控制，后期根據(jù)早產(chǎn)兒的臨床情況逐漸增加用量。長鏈脂肪乳和小兒復(fù)方氨基酸的用量也需要控制，再逐漸增加用量。胃腸外營養(yǎng)治療采用靜脈注射法。所有患兒在臨床治療時(shí)，應(yīng)每周進(jìn)行肝功能檢查，必要時(shí)行肝膽MRI和腹部B超檢查。當(dāng)發(fā)現(xiàn)血清膽紅素上升后，應(yīng)逐漸下調(diào)各營養(yǎng)素的治療劑量。目前，臨床上對于低出生體質(zhì)量兒多需要配合腸內(nèi)營養(yǎng)治療[11、12]。通常，膽汁淤積在臨床上的發(fā)病率并不高[13]，但是其危害是巨大的。因此，臨床上對低出生體質(zhì)量兒膽汁淤積的發(fā)生越來越重視[14]。造成患兒膽汁淤積的原因是多種多樣的，其中臨床上認(rèn)為較為主要的誘因有膽道閉鎖、全身感染和遺傳代謝疾病，應(yīng)及時(shí)鑒別，其中全身感染包括了病毒感染、真菌感染和細(xì)菌感染[15]。本組PNAC患兒感染發(fā)生率為73.4%，顯著高于非PNAC組的42.1%（P＜0.05）。由于全身感染可能引發(fā)敗血癥，敗血癥的發(fā)生導(dǎo)致膽汁淤積病情加重。因此，臨床上應(yīng)注意加強(qiáng)感染的預(yù)防工作。國外有研究表明，膽汁淤積的發(fā)生和遺傳代謝性疾病可互為因果。

本組PNAC患兒脂肪乳累計(jì)用量顯著高于非PNAC組，PNAC組氨基酸累計(jì)用量顯著高于非PNAC組，PNAC組PN持續(xù)時(shí)間顯著長于非PNAC組。由此，我們可以更加肯定，膽汁淤積是由于多因素共同作用造成的結(jié)果。尤其對于孕周未達(dá)到要求的早產(chǎn)兒，由于患兒的肝膽系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，發(fā)生膽汁淤積的時(shí)間甚至?xí)崆?。大多?shù)膽汁淤積患兒在經(jīng)過積極有效的臨床治療后，都具有較好的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，患兒在積極治療3周左右就能出現(xiàn)肝功能恢復(fù)。同時(shí)，不同致病因素造成的膽汁淤積，預(yù)后不同，由感染造成的膽汁淤積患兒在感染被控制后通常具有較好的預(yù)后。

低出生體質(zhì)量兒先天發(fā)育不足。因此，對低出生體質(zhì)量兒進(jìn)行PN注射是一種可行而又廣泛應(yīng)用的方法，PN治療后極大程度上改善了低出生體質(zhì)量兒的營養(yǎng)不良，患兒生存率得到了明顯的提高。但當(dāng)給患兒進(jìn)行胃腸外營養(yǎng)達(dá)到2周以上時(shí)，PNAC等相關(guān)性肝膽疾病也隨之而來，膽汁淤積是低體質(zhì)量兒常見的一種疾病，對患兒肝功能造成非常嚴(yán)重的損傷[16]。早期有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，膽汁淤積的發(fā)生率在7.4%-84%，且其發(fā)生率與PN的持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)[17、18]。當(dāng)PN的時(shí)間超過3個(gè)月時(shí)，會(huì)有超過90%低體質(zhì)量兒發(fā)生肝膽疾病，如膽汁淤積、凝血功能異常、膽汁性肝硬化和胃腸道出血等，易造成患兒死亡[19]。有研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒除去與胃腸外營養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積外，膽汁淤積的發(fā)病還有其他復(fù)雜的原因。本課題詳細(xì)報(bào)道了低出生體質(zhì)量膽汁淤積患兒的營養(yǎng)觀察指標(biāo)、臨床相關(guān)資料，并對造成低出生體質(zhì)量膽汁淤積發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了Logistic回歸分析，其結(jié)果是對低出生體質(zhì)量膽汁淤積患兒的臨床研究的進(jìn)一步延伸。

綜上所述，影響低出生體質(zhì)量患兒PNAC發(fā)生的因素繁多，臨床醫(yī)生應(yīng)盡可能縮短PN時(shí)間，早期恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)，重視貧血和感染的防治，以利于其早期康復(fù)[20]。

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（收稿：2017-03-10）

（本文編輯：陳從新）

Clinical feature and prognosis of low birth weight infants with cholestasis

Han Yanqing，Ye Piao，Shi Jingyi.Department of Pediatrics，Provincial Maternal and Child Health Care Hospital，Chengdu 610031，Sichuan Province

Objective To investigate the clinical feature and prognosis of low birth weight infants with cholestasis.Methods 162 low birth weight infants with cholestasis between June 2014 and June 2015 in our hospital were retrospectively analyzed，and 143 infants had with parenteral nutrition associated cholestasis（PNAC）and 19 were not.Multivariate Logistic regression analysis was applied for risk factors of PNAC occurrence.ResultsThe body weight at birth in PNAC and non-PNAC infants were【（1237.2±173.3）g vs.（1377.3±177.9）g，respectively，P＜0.05】，the cumulative amount of lipid emulsion in PNAC infants was （35.7±10.5）g·kg-1，much higher than 【（27.3±12.3）g·kg-1，P＜0.05】，amino acids was（36.6±11.2）g·kg-1，much higher than 【（28.2±11.7）g·kg-1，P＜0.05】，the duration for PN was（30.7±14.1）d，much longer than 【（22.1±6.2）d，P＜0.05】and hospitalization stay was（51.2±11.2）d，much longer than【（37.4±10.5）d，P＜0.05】in the non-PNAC infants；the incidences of anemia and infection in children with PNAC were 85.3%and 73.4%，significantly higher than 68.4%and 42.1%in non-PNAC group （P ＜0.05）；Multivariate Logistic regression analysis showed that the low weight at birth，the cumulative amount of fat and amino acids，and the duration of PN were the risk factors for the occurrence of PNAC.Conclusions There are many factors influencing the occurrence of cholestasis in low birth weight infants，and we should give them an appropriate feeding，preventing and managing complications in time，and improving them recovery.

Cholestasis；Low birth weight infants；Clinical feature；Parenteral nutrition

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.020

四川省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研項(xiàng)目（編號(hào)：120113）

韓彥青，女，53歲，副主任醫(yī)師。主要從事新生兒和早產(chǎn)兒疾病防治研究。E-mail:hyq6307@163.com